ثنائي AMP الحلقي

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ ثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي (c-di-AMP) ( ويُسمى أيضًا c-di-AMP أو c-di-أدينوزين أحادي الفوسفات ) رسولًا ثانيًا يُستخدم في نقل الإشارات في البكتيريا والعتائق . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] وهو موجود في العديد من البكتيريا موجبة الجرام ، وبعض أنواع البكتيريا سالبة الجرام ، والعتائق التابعة لشعبة Euryarchaeota . [ 2 ] [ 3 ]

البنية البلورية لثنائي AMP الحلقي

يُعدّ هذا النيوكليوتيد أحد الرسل الثانوية النيوكليوتيدية المنتشرة في كل مكان، بما في ذلك أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، وأحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGMP)، وخماسي فوسفات الغوانوزين ((p)ppGpp)، وثنائي فوسفات الغوانوزين الحلقي (c-di-GMP). يُستخدم c-di-AMP كنيوكليوتيد إشاري في مسارات الإشارات التي تُحفّز استجاباتٍ من خلال استخدام بروتينات مستقبلة أو مستهدفة لاستشعار تركيزات c-di-AMP في الخلية.

في البكتيريا، يُعتقد أن ثنائي AMP الحلقي يلعب دورًا في تنظيم النمو، والحفاظ على توازن جدار الخلية، وتكوين الأغشية الحيوية البكتيرية، والتعبير عن جينات الضراوة، وتنظيم الاستجابة للإجهاد الحراري والتناضحي، وتكوين الأبواغ، ونقل البوتاسيوم، والتحلل، ومقاومة المضادات الحيوية. [ 2 ] [ 4 ]

في البشر، يُعتقد أن ثنائي AMP الحلقي يلعب دورًا في تنظيم الاستجابة المناعية الفطرية والاستجابة المضادة للفيروسات ضد مسببات الأمراض. كما تُنتج العديد من مسببات الأمراض البشرية هذا النيوكليوتيد الثنائي، مما دفع إلى استكشاف مسارات تنظيم ثنائي AMP الحلقي المتعددة في كل من البشر والبكتيريا.

توليف

يُصنّع ثنائي AMP الحلقي بواسطة إنزيم ثنائي أدينيلات سيكلاز (يُسمى أيضًا ثنائي أدينيليل سيكلاز، CdA، وDAC) المرتبط بالغشاء، ويُسمى CdaA (DacA). يقوم DacA بتكثيف جزيئين من ATP لإنتاج ثنائي AMP الحلقي، مُطلقًا جزيئين من البيروفوسفات في هذه العملية. [ 5 ] [ 6 ] يتطلب DacA عاملًا مساعدًا من أيون المنغنيز أو الكوبالت. [ 7 ] تمتلك معظم البكتيريا إنزيم DAC واحدًا فقط، ولكن بعض البكتيريا، مثل Bacillus subtilis، تمتلك إنزيمين إضافيين من DAC (DisA وCdaS). [ 2 ]

يُثبَّط تخليق ثنائي AMP الحلقي (c-di-AMP) بفعل طفرة GImM I154F في بكتيريا لاكتوكوكوس لاكتيس . إنزيم GImM هو إنزيم فوسفوجلوكوزامين ميوتيز الذي يحوّل جلوكوزامين-6-فوسفات إلى جلوكوزامين-1-فوسفات لتكوين ببتيدوغليكان جدار الخلية وبوليمرات أخرى. [ 4 ] تُثبِّط طفرة I154F نشاط CdA من خلال ارتباطها به بقوة أكبر من ارتباط GImM الطبيعي. [ 4 ] وبالتالي، يُنظِّم GImM مستويات c-di-AMP.

يتم تنظيم عملية التخليق بعدة طرق، بما في ذلك التثبيط بالتغذية الراجعة السلبية والتنظيم التصاعدي من خلال انخفاض في إنزيم فوسفودايستراز. [ 2 ]

تفاعل تخليق وتحلل ثنائي AMP الحلقي

التدهور

تقوم إنزيمات فوسفودايستراز (PDE) بتحليل ثنائي AMP الحلقي إلى جزيء 5'-pApA الخطي (فوسفادينيل أدينوزين). يشارك 5'-pApA أيضًا في حلقة تثبيط ارتدادي تحد من تحلل ثنائي AMP الحلقي المعتمد على جين GdpP، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات ثنائي AMP الحلقي. [ 8 ]

أنظمة

بما أن ثنائي AMP الحلقي (c-di-AMP) نيوكليوتيد إشاري، فمن المفترض أنه يخضع لنفس مسارات التنظيم، حيث تستشعر إنزيمات التخليق أو التحلل التغيرات البيئية، والتي بدورها تعدل تركيز الإنزيم. يُعد تنظيم c-di-AMP بالغ الأهمية لأن ارتفاع مستوياته يؤدي إلى خلل في وظائف الجسم، وعيوب في النمو، وانخفاض في ضراوة العدوى. [ 9 ] في بعض أنواع البكتيريا، يؤدي فقدان إنزيمات الفوسفودايستراز التي تحلل c-di-AMP إلى موت الخلية. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

من المحتمل أنه بالإضافة إلى التنظيم الإنزيمي، يمكن تنظيم مستويات c-di-AMP داخل الخلايا عن طريق النقل النشط عبر نواقل مقاومة الأدوية المتعددة التي تفرز c-di-AMP من السيتوبلازم. وقد أظهرت بكتيريا الليستيريا المستوحدة هذا التأثير. [ 9 ]

عند التركيزات العالية، يرتبط ثنائي AMP الحلقي بالمستقبلات والبروتينات المستهدفة للتحكم في مسارات محددة. كما رُبطت المستويات المرتفعة من ثنائي AMP الحلقي بزيادة مقاومة المضادات الحيوية التي تُتلف جدار الخلية (مثل بيتا لاكتام ) وانخفاض ضغط الامتلاء الخلوي . [ 12 ] [ 13 ]

تخليق الأحماض الدهنية

ارتبط ثنائي AMP الحلقي بتنظيم تخليق الأحماض الدهنية في بكتيريا المتفطرة السمغماتية ، ونمو المكورات العنقودية الذهبية في ظروف نقص البوتاسيوم، واستشعار سلامة الحمض النووي في بكتيريا العصوية الرقيقة ، واستتباب جدار الخلية في أنواع متعددة. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

يمكن أن يؤثر نشاط التخليق الحيوي لسلف جدار الخلية، وبالتالي لسلف الببتيدوغليكان، على مستويات ثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي (c-di-AMP) في الخلية. [ 4 ] وبالمثل، تؤثر مستويات ثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي (c-di-AMP) على تخليق سلف الببتيدوغليكان، مما يشير إلى وجود صلة قوية بين مسارات تخليق ثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي (c-di-AMP) والببتيدوغليكان. [ 17 ]

تحلل الخلايا وتخليق الحمض النووي الريبي

يُعتقد أن ثنائي AMP الحلقي يشارك في تنظيم تحلل الخلايا. وقد أظهرت الدراسات أن سلالات البكتيريا الطافرة ذات المستويات المنخفضة من ثنائي AMP الحلقي تتحلل بشكل أسرع بكثير من سلالاتها الأصلية. [ 4 ] [ 18 ]

كما تم ربط ثنائي AMP الحلقي بتثبيط تخليق الحمض النووي الريبي البكتيري. يحفز ثنائي AMP الحلقي إنتاج (p)ppGpp، وهو جزيء إنذار يشارك في الاستجابة الصارمة للبكتيريا . [ 19 ]

مسار STING

في الخلايا حقيقية النواة، يُستشعر ثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي (c-di-AMP) ويُحفز استجابة الإنترفيرون من النوع الأول (IFN)، مما يؤدي إلى تنشيط آليات الدفاع ضد العدوى الفيروسية. يتضمن مسار الكشف والتنشيط هذا بروتينات STING وTBK1 وIRF3. [ 20 ] [ 21 ] قد يُحفز ثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي (c-di-AMP) أيضًا الخلايا المتغصنة، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا التائية. [ 22 ]

ينشط ثنائي AMP الحلقي (c-di-AMP) مسار المناعة الفطرية STING ( محفز جينات الإنترفيرون ) للكشف عن الحمض النووي التالف. يرتبط هذا النيوكليوتيد إما بالإنزيم الحلزوني DDX41، الذي بدوره ينشط مسار STING، أو يرتبط مباشرةً ببروتين STING. [ 23 ] وقد تم تحديد ثنائي AMP الحلقي (إلى جانب 2'3'-cGAMP) كربيطة تحفز إغلاق ثنائي STING، مما يؤدي إلى بلمرة STING وتنشيط المسار. [ 24 ] عندما لا يتم تحفيز استجابة الإنترفيرون من النوع الأول استجابةً لـ c-di-AMP، يعجز STING عن الانتقال من الشبكة الإندوبلازمية إلى السيتوبلازم لتنشيط المسار، مما يشير إلى أن c-di-AMP هو الربيطة السائدة في بلمرة STING، وبالتالي تنشيطه، عبر الانتقال داخل الخلايا. [ 24 ] [ 25 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ دي بي، دي آر جيه، تشيونغ إل إس، بوكالي إس، غو إتش، لي جيه إتش، بيشاي دبليو آر (أبريل 2015). " يقوم ثنائي النوكليوتيد الحلقي البكتيري بتنشيط مسار المراقبة السيتوبلازمية ويتوسط المقاومة الفطرية لمرض السل" . مجلة نيتشر ميديسين . 21 (4): 401-406 . doi : 10.1038/nm.3813 . PMC 4390473. PMID 25730264 .  
  2. 1 2 3 4 5 كوريجان آر إم، غروندلينغ إيه (أغسطس 2013). "ثنائي AMP الحلقي: رسول ثانٍ آخر يدخل المعركة". مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 11 (8): 513-24 . doi : 10.1038/nrmicro3069 . hdl : 10044/1/19649 . PMID 23812326. S2CID 29830881 .  
  3. براون ، ف.، ثومالا، ل.، فان دير دوز، س.، كواكس، ت. إ.، أليرز، ت.، كايفر، ف.، ألبرز، س. ف. (سبتمبر 2019). "النيوكليوتيدات الحلقية في العتائق: ثنائي AMP الحلقي في العتائق هالوفراكس فولكاني ودوره المفترض" . مجلة علم الأحياء الدقيقة المفتوحة . 8 (9): e00829. doi : 10.1002/mbo3.829 . PMC 6741144. PMID 30884174 .  
  4. 1 2 3 4 5 Zhu Y, Pham TH, Nhiep TH, Vu NM, Marcellin E, Chakrabortti A, et al. (مارس 2016). "يتم تنظيم تخليق ثنائي AMP الحلقي بواسطة إنزيم ثنائي أدينيلات سيكلاز CdaA بواسطة إنزيم تخليق الببتيدوغليكان GlmM في بكتيريا لاكتوكوكوس لاكتيس". علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 99 (6): 1015-27 . doi : 10.1111/mmi.13281 . hdl : 10453/41116 . PMID 26585449. S2CID 24427957 .   
  5. ↑ فام تي إتش، ليانغ زد إكس، مارسيلين إي، تيرنر إم إس (نوفمبر 2016). "تجديد مخزون ثنائي AMP الحلقي: تنظيم نشاط إنزيم ثنائي أدينيلات سيكلاز في البكتيريا". علم الوراثة الحالي . 62 (4): 731-738 . doi : 10.1007/s00294-016-0600-8 . PMID 27074767. S2CID 1563228 .  
  6. ↑ كوميشاو إف إم، هايدمان جيه إل، فيكنر آر، ستولكه جيه (يناير 2019). مارغولين دبليو (محرر). "صنع وتفكيك سم أساسي: السيكلازات والفوسفودايسترازات التي تنتج وتحلل الرسول الثانوي الأساسي ثنائي AMP الحلقي في البكتيريا" . مجلة علم البكتيريا . 201 (1): e00462–18، /jb/201/1/JB.00462–18.atom. doi : 10.1128/JB.00462-18 . PMC 6287462. PMID 30224435 .  
  7. ↑ روزنبرغ ج، ديكمانز أ، نيومان ب، غونكا ك، أرينز ج، كايفر ف، وآخرون (مارس 2015). "التحليل البنيوي والكيميائي الحيوي لإنزيم ثنائي أدينيلات سيكلاز الأساسي CdaA من الليستيريا المستوحدة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (10): 6596-606 . doi : 10.1074/jbc.M114.630418 . PMC 4358292. PMID 25605729 .   
  8. ↑ بومان إل، زيدن إم إس، شوستر سي إف، كايفر في، غروندلينغ إيه (ديسمبر 2016). "رؤى جديدة حول مسار تحلل ثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي (c-di-AMP) وضرورة وجود ثنائي النوكليوتيد الحلقي لمقاومة الإجهاد الحمضي في المكورات العنقودية الذهبية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 291 (53): 26970-26986 . doi : 10.1074/jbc.M116.747709 . PMC 5207132. PMID 27834680 .  
  9. 1 2 3 Huynh TN, Woodward JJ (أبريل 2016). "الإفراط في الشيء الجيد: استنزاف منظم لـ c-di-AMP في سيتوبلازم البكتيريا" . Current Opinion in Microbiology . Cell Regulation. 30 : 22–29 . doi : 10.1016/j.mib.2015.12.007 . PMC 4821758. PMID 26773214 .  
  10. ↑ غوندلاخ ج، ميهني إف إم، هيرزبيرغ سي، كامبف ج، فاليريوس أو، كايفر في، ستولكه ج (أكتوبر 2015). أوتول جي إيه (محرر). " سم أساسي: تخليق وتحلل ثنائي AMP الحلقي في بكتيريا العصوية الرقيقة" . مجلة علم البكتيريا . 197 (20): 3265-74 . doi : 10.1128/JB.00564-15 . PMC 4573722. PMID 26240071 .  
  11. ↑ بلوتز سي، تريفون ك، كايفر ف ، شويدي ف، هامر إي، ستولكه ج (13 يوليو 2017). "الميكوبلازما الرئوية" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 8 : 1328. doi : 10.3389/fmicb.2017.01328 . PMC 5508000. PMID 28751888 .  
  12. ↑ وانغ إكس، دافلييفا إم، رييس جيه، بانيسو دي، أرياس سي إيه، شامو واي (مارس 2017). "إنزيم فوسفودايستراز جديد من عائلة GdpP يُعدِّل مستويات ثنائي AMP الحلقي استجابةً لإجهاد غشاء الخلية في المكورات المعوية المقاومة للدابتوميسين" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 61 (3): e01422–16، /aac/61/3/e01422–16.atom. doi : 10.1128 / AAC.01422-16 . PMC 5328519. PMID 28069645 .  
  13. ↑ كوميشاو إف إم، جيبهاردت جيه، هالبيدل إس، غوندلاخ جيه، ستولكه جيه (مارس 2018). "علاقة دقيقة: يؤثر ثنائي AMP الحلقي على سلامة الخلية من خلال التحكم في نقل المواد المذابة". اتجاهات في علم الأحياء الدقيقة . 26 (3): 175-185 . doi : 10.1016/j.tim.2017.09.003 . PMID 28965724 . 
  14. ↑ تشانغ ل، لي و، هي زغ (فبراير 2013). "DarR، عامل نسخ شبيه بـ TetR، هو مثبط يستجيب لثنائي AMP الحلقي في المتفطرة السمغماتية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (5): 3085-96 . doi : 10.1074/jbc.M112.428110 . PMC 3561532. PMID 23250743 .  
  15. ↑ كوريجان آر إم، كامبيوتو آي، جيغاناثان تي، رولوفس كي جي، لي في تي، غروندلينغ إيه (مايو 2013). " التحديد المنهجي لبروتينات مستقبلات c-di-AMP البكتيرية المحفوظة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (22): 9084-9089 . Bibcode : 2013PNAS..110.9084C . doi : 10.1073/pnas.1300595110 . PMC 3670340. PMID 23671116 .  
  16. ↑ ميهني إف إم، غونكا ك، إيلرز هـ، هيرزبيرغ سي، كايفر في، ستولكه ج (يناير 2013). " توازن ثنائي AMP الحلقي في بكتيريا العصوية الرقيقة: كل من نقص النيوكليوتيد وتراكمه بكميات كبيرة ضار بنمو الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (3): 2004-217 . doi : 10.1074/jbc.M112.395491 . PMC 3548507. PMID 23192352 .  
  17. 1 2 لو ي، هيلمان جيه دي (فبراير 2012). "تحليل دور سيجما (M) في بكتيريا العصوية الرقيقة في مقاومة بيتا لاكتام يكشف عن دور أساسي لـ c-di-AMP في استتباب الببتيدوغليكان" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 83 (3): 623-39 . doi : 10.1111/j.1365-2958.2011.07953.x . PMC 3306796. PMID 22211522 .  
  18. ↑ ويت، سي إي، وايتلي، إيه تي، بيرك، تي بي، ساوير، جيه دي، بورتنوي، دي إيه، وودوارد، جيه جيه (مايو 2013). ميكالانوس، جيه (محرر). "يُعدّ ثنائي AMP الحلقي ضروريًا لنمو الليستيريا المستوحدة، واستتباب جدار الخلية، وتأسيس العدوى" . mBio . 4 ( 3): e00282-13. doi : 10.1128/mBio.00282-13 . PMC 3663569. PMID 23716572 .  
  19. ↑ كوريجان آر إم، باومان إل، ويليس إيه آر، كايفر في، غروندلينغ إيه (فبراير 2015). "التداخل بين مسارين لإشارات النيوكليوتيدات في المكورات العنقودية الذهبية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (9): 5826-39 . doi : 10.1074/jbc.M114.598300 . PMC 4342491. PMID 25575594 .  
  20. ↑ جين إل، هيل كيه كيه، فيلاك إتش، موغان جيه، نولز إتش، تشانغ بي، وآخرون . (سبتمبر 2011). "يُعدّ MPYS ضروريًا لتفعيل عامل الاستجابة للإنترفيرون 3 وإنتاج الإنترفيرون من النوع الأول في استجابة الخلايا البلعمية المستزرعة للرسل الثانويين البكتيريين ثنائي AMP الحلقي وثنائي GMP الحلقي" . مجلة علم المناعة . 187 (5): 2595-2601 . doi : 10.4049/jimmunol.1100088 . PMC 3159690. PMID 21813776 .   
  21. ↑ بوردت دي إل، مونرو كيه إم، سوتيلو-تروها كيه، إيويج جيه ​​إس، إيكرت بي، هيودو إم، وآخرون . (سبتمبر 2011). "STING هو مستشعر مناعي فطري مباشر لثنائي فوسفات الغوانوزين الحلقي" . نيتشر . 478 (7370): 515-518 . Bibcode : 2011Natur.478..515B . doi : 10.1038/nature10429 . PMC 3203314. PMID 21947006 .   
  22. ↑ Škrnjug I, Rueckert C, Libanova R, Lienenklaus S, Weiss S, Guzmán CA (2014-04-22). "يُمارس المُساعد المخاطي ثنائي AMP الحلقي تأثيرات مُحفزة للمناعة على الخلايا المتغصنة والبلعميات" . PLOS ONE . 9 (4) e95728. Bibcode : 2014PLoSO...995728S . doi : 10.1371/journal.pone.0095728 . PMC 3996008. PMID 24755640 .  
  23. ↑ بارفاتيار ك، تشانغ ز، تيليس ر.م، أويانغ س، جيانغ ي، آير س.س، وآخرون (ديسمبر 2012). "يتعرف إنزيم الهيليكاز DDX41 على الرسل الثانويين البكتيريين، ثنائي فوسفات الغوانوزين الحلقي وثنائي فوسفات الأدينوزين الحلقي، لتنشيط استجابة مناعية من النوع الأول للإنترفيرون" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 13 (12): 1155-1161 . doi : 10.1038/ni.2460 . PMC 3501571. PMID 23142775 .   
  24. 1 2 إرغون إس إل، فرنانديز دي، فايس تي إم، لي إل (يوليو 2019). "بنية بوليمر STING تكشف آليات التنشيط، وفرط التنشيط، والتثبيط" . الخلية . 178 (2): 290-301.e10. doi : 10.1016/j.cell.2019.05.036 . PMID 31230712 . 
  25. ↑ باركر جيه آر، كوستلر بي جيه، كاربنتر في كيه، بوردت دي إل، ووترز سي إم، فانس آر إي، فالديفيا آر إتش (أبريل 2013). تايلور آر (محرر). "التعرف المعتمد على STING على ثنائي AMP الحلقي يتوسط استجابات الإنترفيرون من النوع الأول أثناء عدوى الكلاميديا ​​التراخومية" . mBio . 4 (3): e00018-13. doi : 10.1128/mBio.00018-13 . PMC 3663186. PMID 23631912 .