فوسفودايستراز

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
cGMP
مخيم

إنزيم الفوسفودايستراز ( PDE ) هو إنزيم يكسر الرابطة الفوسفودايسترية . عادةً ما يُشير مصطلح الفوسفودايستراز إلى فوسفودايسترازات النيوكليوتيدات الحلقية ، والتي لها أهمية سريرية كبيرة وسيتم وصفها لاحقًا. مع ذلك، توجد العديد من عائلات الفوسفودايستراز الأخرى، بما في ذلك فوسفوليباز C و D ، وأوتوتاكسين ، وفوسفودايستراز السفينغوميلين ، والديوكسي ريبونيوكليازات (DNases )، والريبونيوكليازات (RNases )، وإنزيمات القطع المحددة (التي تكسر جميعها العمود الفقري الفوسفودايستري للحمض النووي DNA أو RNA )، بالإضافة إلى العديد من فوسفودايسترازات الجزيئات الصغيرة الأقل دراسة.

تُشكل فوسفودايسترازات النيوكليوتيدات الحلقية مجموعة من الإنزيمات التي تُحلل الرابطة الفوسفودايسترية في جزيئات الرسائل الثانوية cAMP و cGMP . وتُنظم هذه الإنزيمات موضع ومدة وقوة إشارات النيوكليوتيدات الحلقية داخل النطاقات الخلوية. لذا، تُعد فوسفودايسترازات النيوكليوتيدات الحلقية من المنظمات المهمة لنقل الإشارات التي تتوسطها هذه الجزيئات.

تاريخ

عُزلت هذه الأشكال المتعددة (النظائر أو الأنواع الفرعية) من إنزيم فوسفودايستراز من دماغ الفئران باستخدام الرحلان الكهربائي الهلامي متعدد الأكريلاميد في أوائل سبعينيات القرن الماضي على يد وايس وزملاؤه، [ 1 ] [ 2 ] وسرعان ما تبين بعد ذلك أنها تُثبط بشكل انتقائي بواسطة مجموعة متنوعة من الأدوية في الدماغ والأنسجة الأخرى، وذلك أيضًا على يد وايس وزملاؤه. [ 3 ] [ 4 ]

افترض وايس وزملاؤه في سبعينيات القرن الماضي إمكانية استخدام مثبطات الفوسفودايستراز الانتقائية كعوامل علاجية. [ 5 ] وقد تحققت هذه التوقعات الآن في مجالات متنوعة (مثل السيلدينافيل كمثبط لـ PDE5 والروليبرام كمثبط لـ PDE4 ) .

التسمية والتصنيف

يشير مصطلح PDE إلى عائلة PDE برقم عربي، ثم حرف كبير للدلالة على الجين في تلك العائلة ، ثم رقم عربي ثانٍ وأخير للدلالة على المتغير الناتج عن التضفير من جين واحد (على سبيل المثال، PDE1C3: العائلة 1، الجين C، المتغير الناتج عن التضفير 3). [ 6 ]

The superfamily of PDE enzymes is classified into 11 families, namely PDE1-PDE11,[7] in mammals. The classification is based on:

PDE substrate specificities by enzyme family. Both means it hydrolyzes both cAMP and cGMP.
  • amino acid sequences
  • substrate specificities
  • regulatory properties
  • pharmacological properties
  • tissue distribution

Different PDEs of the same family are functionally related despite the fact that their amino acid sequences can show considerable divergence.[8] PDEs have different substrate specificities. Some are cAMP-selective hydrolases (PDE4, 7 and 8); others are cGMP-selective (PDE5, 6, and 9). Others can hydrolyse both cAMP and cGMP (PDE1, 2, 3, 10, and 11). PDE3 is sometimes referred to as cGMP-inhibited phosphodiesterase. Although PDE2 can hydrolyze both cyclic nucleotides, binding of cGMP to the regulatory GAF-B domain will increase cAMP affinity and hydrolysis to the detriment of cGMP. This mechanism, as well as others, allows for cross-regulation of the cAMP and cGMP pathways. PDE12 cleaves 2',5'-phosphodiester bond linking adenosines of the 5'-triphosphorylated oligoadenylates.[9][10] PDE12 is not a member of the cyclic nucleotide phosphodiesterase superfamily that contains PDE1 through PDE11.

Clinical significance

Phosphodiesterase enzymes have been shown to be different in different types of cells, including normal and leukemic lymphocytes[11] and are often targets for pharmacological inhibition due to their unique tissue distribution, structural properties, and functional properties.[12]

PDE inhibitors can prolong or enhance the effects of physiological processes mediated by cAMP or cGMP by inhibition of their degradation by PDE.[13]

يُعد السيلدينافيل (الفياجرا) مثبطًا لإنزيم فوسفودايستراز النوع 5 الخاص بـ cGMP ، مما يعزز تأثيرات cGMP الموسعة للأوعية الدموية في الجسم الكهفي ، ويُستخدم لعلاج ضعف الانتصاب . كما يُجرى حاليًا دراسة السيلدينافيل لتأثيراته الوقائية على العضلات والقلب، مع التركيز بشكل خاص على قيمته العلاجية في علاج ضمور دوشين العضلي [ 14 ] وتضخم البروستاتا الحميد [ 15 ] .

الباراكسانثين ، وهو المستقلب الرئيسي للكافيين ، مثبط آخر لإنزيم فوسفودايستراز خاص بـ cGMP، حيث يثبط PDE9، وهو إنزيم فوسفودايستراز يفضل cGMP. [ 16 ] ويُعبر عن PDE9 بمستويات عالية مماثلة لـ PDE5 في الجسم الكهفي. [ 17 ]

التأثير الدوائي لمثبطات إنزيم فوسفودايستراز

تم تحديد مثبطات PDE كعلاجات محتملة جديدة في مجالات مثل ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي [ 18 ] ، وأمراض القلب التاجية [ 19 ] ، والخرف [ 20 ] ، والاكتئاب [ 21 ] ، والربو [ 22 ] ، ومرض الانسداد الرئوي المزمن [ 23 ] ، والعدوى الأولية (بما في ذلك الملاريا ) [ 24 ] ، والفصام [ 25 ] .

تلعب إنزيمات الفوسفودايستراز (PDE) دورًا هامًا في حدوث النوبات. فعلى سبيل المثال، تُضعف هذه الإنزيمات فعالية الأدينوزين كمضاد للصرع. بالإضافة إلى ذلك، أظهر استخدام مثبط PDE (بنتوكسيفيلين) في علاج النوبات المُستحثة بالبنتيلينتيترازول تأثيرًا مضادًا للصرع من خلال زيادة الفترة الزمنية اللازمة لحدوث النوبة وتقليل مدتها في الجسم الحي . [ 26 ]

يُثبّط دواء سيلوستازول (بليتال) إنزيم PDE3 . يسمح هذا التثبيط لخلايا الدم الحمراء بالانحناء بشكل أكبر. وهذا مفيد في حالات مثل العرج المتقطع ، حيث تستطيع الخلايا التحرك بسهولة أكبر عبر الأوردة والشرايين المتضيقة. [ 27 ]

يثبط دواء ديبيريدامول إنزيمي PDE-3 و PDE-5. ويؤدي ذلك إلى تراكم cAMP و/أو cGMP داخل الصفائح الدموية، مما يثبط تجمع الصفائح الدموية. [ 28 ]

يثبط الزابرينست نمو طفيليات الملاريا في مرحلة الدم اللاجنسية ( بلازموديوم فالسيباروم ) في المختبر بقيمة ED50 تبلغ 35 ميكرومتر، ويثبط PfPDE1، وهو فوسفودايستراز خاص بـ cGMP في بلازموديوم فالسيباروم ، بقيمة IC50 تبلغ 3.8 ميكرومتر. [ 29 ]

تُعدّ الزانثينات، مثل الكافيين والثيوبرومين ، مثبطات لإنزيم فوسفودايستراز cAMP . مع ذلك، لا يظهر التأثير المثبط للزانثينات على إنزيمات الفوسفودايستراز إلا عند تناول جرعات أعلى من تلك التي يستهلكها الناس عادةً. [ 30 ]

السيلدينافيل والتادالافيل والفاردينافيل هي مثبطات PDE-5 وتستخدم على نطاق واسع في علاج ضعف الانتصاب . [ 31 ]

تطبيقات أخرى

اعتبارًا من عام 2020تم اكتشاف أن إنزيم الفوسفودايستراز (PDE) قادر على تحليل وإزالة الأوساخ المتراكمة على الملابس. وبفضل هذا الإنزيم المكتشف حديثًا، يمكن إزالة البقع الصفراء والروائح الكريهة التي عادةً ما تبقى على الملابس مع المنظفات التقليدية بسهولة. [ 32 ]

مراجع

  1. ↑ أوزونوف ب، فايس ب (سبتمبر 1972). "فصل الأشكال الجزيئية المتعددة لإنزيم فوسفودايستراز أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي 3'،5' في مخيخ الفئران باستخدام الرحلان الكهربائي على هلام متعدد الأكريلاميد". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا . 284 (1): 220-226 . doi : 10.1016/0005-2744(72)90060-5 . PMID 4342220 . 
  2. ↑ سترادا إس جيه، أوزونوف بي، فايس بي (ديسمبر 1974). "التطور الجنيني لمنشط فوسفودايستراز والأشكال المتعددة لفوسفودايستراز أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي في دماغ الفئران". مجلة الكيمياء العصبية . 23 (6): 1097-1103 . doi : 10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x . PMID 4375704. S2CID 46018589 .  
  3. ↑ فايس ب (1975). "التنشيط والتثبيط التفاضلي للأشكال المتعددة من فوسفودايستراز النيوكليوتيد الحلقي". التقدم في أبحاث النيوكليوتيد الحلقي . 5 : 195-211 . PMID 165666 . 
  4. ↑ فيرتل ر، فايس ب (يوليو 1976). "خصائص واستجابة فوسفودايسترازات النيوكليوتيدات الحلقية في رئة الفئران للأدوية" . علم الأدوية الجزيئي . 12 (4): 678-87 . doi : 10.1016/S0026-895X(25)10809-2 . PMID 183099 . 
  5. ↑ فايس ب، هايت دبليو إن (1977). "مثبطات فوسفودايستراز النيوكليوتيدات الحلقية الانتقائية كعوامل علاجية محتملة". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 17 : 441-77 . doi : 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 . 
  6. ↑ كونتي م (سبتمبر 2000). "فوسفودايسترازات وإشارات النيوكليوتيدات الحلقية في خلايا الغدد الصماء" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 14 (9): 1317-27 . doi : 10.1210/mend.14.9.0534 . PMID 10976911 . 
  7. ↑ كونتي، م.؛ بيفو، ج. (2007). "الكيمياء الحيوية والفيزيولوجيا لإنزيمات فوسفودايستراز النيوكليوتيدات الحلقية: مكونات أساسية في إشارات النيوكليوتيدات الحلقية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 76 (1): 481-511 . Bibcode : 2007ARBio..76..481C . doi : 10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444 . PMID 17376027 . 
  8. ↑ إيفلاند أ، كولز د، لو س، لوان ج، تشانغ ي، كوث م، كاو كيو، كاماث أ ف، دينغ ي ه، إلينبرغر ت (يونيو 2005). "المحددات البنيوية لخصوصية وانتقائية المثبط في PDE2A باستخدام نظام الترجمة المختبرية لجنين القمح". الكيمياء الحيوية . 44 (23): 8312-25 . doi : 10.1021/bi047313h . PMID 15938621 . 
  9. ↑ وود إي آر، بليدسو آر، تشاي جيه، داكا بي، دينغ إتش، دينغ واي، هاريس-غورلي إس، كرين إل إتش، نارتي إي، نيكولز جيه، نولتي آر تي، برابهو إن، رايز سي، شيهان تي، شوتويل جيه بي، سميث دي، تاي في، تايلور جيه دي، تومبرلين جي، وانغ إل، وايزلي بي، يو إس، شيا بي، ديكسون إتش (أغسطس 2015). "دور فوسفودايستراز 12 (PDE12) كمنظم سلبي للاستجابة المناعية الفطرية واكتشاف مثبطات مضادة للفيروسات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (32): 19681-96 . doi : 10.1074/jbc.M115.653113 . PMC 4528132 . PMID 26055709 .  
  10. ↑phosphosite.org
  11. ↑ فايس، ب. ووينتشيرش، ر. أ.: تحليلات فوسفودايسترازات النيوكليوتيدات الحلقية في الخلايا الليمفاوية من فئران طبيعية وفئران مصابة بسرطان الدم. أبحاث السرطان 38: 1274-1280، 1978. http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  12. ↑ جيون واي إتش، هيو واي إس، كيم سي إم، هيون واي إل، لي تي جي، رو إس، تشو جي إم (يونيو 2005). " فوسفودايستراز: نظرة عامة على بنى البروتين، والتطبيقات العلاجية المحتملة، والتقدم الأخير في تطوير الأدوية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 62 (11): 1198-220 . doi : 10.1007/s00018-005-4533-5 . PMC 11139162. PMID 15798894. S2CID 9806864 .   
  13. ↑ رانج، إتش بي؛ ريتر، جيه إم؛ فلاور، آر جيه؛ هندرسون، جي (2016). علم الأدوية لرانج وديل (الطبعة الثامنة ). تشرشل ليفينغستون. ص 349. ISBN   978-0-7020-5362-7.
  14. ↑ خير الله م، خير الله ر.ج، يونغ م.إ، ألين ب.ج، جيليس م.أ، دانيالو ج، ديشيبر س.ف، بيتروف ب.ج، دي روزيير س (مايو 2008). "يمنع السيلدينافيل وإشارات cGMP الخاصة بخلايا عضلة القلب التغيرات المرضية في عضلة القلب المرتبطة بنقص الديستروفين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (19): 7028-33 . Bibcode : 2008PNAS..105.7028K . doi : 10.1073/pnas.0710595105 . PMC 2383977. PMID 18474859 .  
  15. ↑ وانغ سي (يناير 2010). " مثبطات فوسفودايستراز-5 وتضخم البروستاتا الحميد". الرأي الحالي في طب المسالك البولية . 20 (1): 49-54 . doi : 10.1097/MOU.0b013e328333ac68 . PMID 19887943. S2CID 205840859 .  
  16. ^ ماركو أورو. جيتار، كزافييه. كارتش كوبيتشا، مارزينا؛ سوليناس، مارسيلو؛ جوستينوفا، زوزانا؛ باروديا، سانديب كومار؛ زانوفيلي، جانينا؛ كورتيس، أنتوني. لويس، كارمي. كاسادو، فيسنت؛ مولر، ف. جيرارد (أبريل 2013). "الملف الدوائي للمنشط النفسي للباراكسانثين، المستقلب الرئيسي للكافيين لدى البشر" . علم الأدوية العصبية . 67C : 476–484 . دوى : 10.1016/j.neuropharm.2012.11.029 . ISSN 0028-3908 . بمك 3562388 . بميد 23261866 .   
  17. ↑ دا سيلفا، إف إتش؛ بيريرا، إم إن؛ فرانكو-بينتيادو، سي إف؛ دي نوتشي، جي؛ أنتونس، إي؛ كلودينو، إم إيه (مارس 2013). "تثبيط إنزيم فوسفودايستراز-9 (PDE9) باستخدام BAY 73-6691 يزيد من استرخاء الجسم الكهفي بوساطة مسار أكسيد النيتريك-GMP الحلقي في الفئران" . المجلة الدولية لأبحاث العجز الجنسي . 25 (2): 69-73 . doi : 10.1038/ijir.2012.35 . ISSN 0955-9930 . PMID 23034509 .  
  18. ↑ بارنز، هايلي؛ براون، زوي؛ بيرنز، أندرو؛ ويليامز، تريفور (31 يناير 2019). مجموعة كوكرين لأمراض الجهاز التنفسي (محررون). "مثبطات فوسفودايستراز 5 لعلاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2019 (3) CD012621. doi : 10.1002/14651858.CD012621.pub2 . PMC 6354064. PMID 30701543 .  
  19. ↑ هاتشينغز، ديفيد تشارلز؛ أندرسون، سيمون جورج؛ كالدويل، جيسيكا ل؛ ترافورد، أندرو و (2018-03-08). " مثبطات فوسفودايستراز-5 والقلب: حماية قلبية مركبة؟" . القلب . 104 (15): 1244-1250 . doi : 10.1136/heartjnl-2017-312865 . ISSN 1355-6037 . PMC 6204975. PMID 29519873 .   
  20. ↑ شينغ، جيان وين؛ تشانغ، شان جين؛ وو، لول؛ كومار، غاجيندرا؛ لياو، يوان هانغ؛ جي كي، براتاب؛ فان، هوي تشن (2022-10-04). "تثبيط فوسفودايستراز: هدف علاجي جديد لعلاج ضعف الإدراك الخفيف ومرض الزهايمر" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الشيخوخي . 14 1019187. doi : 10.3389/fnagi.2022.1019187 . ISSN 1663-4365 . PMC 9577554. PMID 36268188 .   
  21. ^ دوارتي سيلفا، إدواردو؛ فيلهو، أدريانو خوسيه مايا تشافيز؛ باريشيلو، تاتيانا؛ كيفيدو، جواو؛ ماسيدو، دانييل؛ بيكسوتو ، كريستينا (2020-03-01). "مثبطات الفوسفوديستراز-5: تسليط ضوء جديد على ظلمة الاكتئاب؟" . مجلة الاضطرابات العاطفية . 264 : 138– 149. دوى : 10.1016/j.jad.2019.11.114 . ISSN 0165-0327 . بميد 32056743 .  
  22. ^ ماتيرا، ماريا غابرييلا. أورا، جوسويل؛ كافالي، فرانشيسكو؛ روجلياني، باولا؛ كازولا، ماريو (2021). "طرق جديدة لمثبطات إنزيم الفوسفوديستراز في الربو" . مجلة الصيدلة التجريبية . 13 : 291– 302. دوى : 10.2147/JEP.S242961 . ردمك 1179-1454 . بمك 7979323 . بميد 33758554 .   
  23. ↑ تشونغ، جيمي؛ ليونغ، بوني؛ بول، فيليبا (19 سبتمبر 2017). "مثبطات فوسفودايستراز 4 لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 9 (9) CD002309. doi : 10.1002/14651858.CD002309.pub5 . ISSN 1469-493X . PMC 6483682. PMID 28922692 .   
  24. ↑ غوميز-غونزاليس، باولا-جوزفينا؛ غوبتا، أنتيما؛ دروت، لورا ج.؛ باتيل، أفنيش؛ أوكومبو، جون؛ فان دير وات، مارييت؛ ووكر-غراي، رايان؛ شيندلر، كيرا أ.؛ بوركهارد، آنا ي.؛ يو، توماس؛ ناروال، سونيل ك.؛ بلوكسهام، تاليا س.؛ فلوك، كريستيان؛ ووكر، إيلويز م.؛ ري، جوشوا أ. (2024-12-06). "مثبطات فوسفودايستراز النيوكليوتيدات الحلقية في طفيل الملاريا تمنع التطور اللاجنسي في مرحلة الدم وانتقال العدوى عن طريق البعوض" . مجلة ساينس أدفانسز . 10 (49) eadq1383. Bibcode : 2024SciA...10.1383G . doi : 10.1126/ sciadv.adq1383 . PMC 11623267. PMID 39642214 .  
  25. ↑ بارباغالو، فيديريكا؛ أسينزا، ماريا ريتا؛ ميسينا، أنتونينو (28 فبراير 2025). "في دماغ الفوسفودايستراز: أهداف علاجية محتملة للفصام" . علم الأدوية النفسية السريرية وعلم الأعصاب . 23 (1): 15-31 . doi : 10.9758/cpn.24.1229 . ISSN 1738-1088 . PMC 11747726. PMID 39820109 .   
  26. ↑ حسيني زارع، م.س.، صالحي، ف.، سيدي، س.ي.، عزمي، ك.، غديري، ت.، موباسري، م.، غوليزاده، س.، باير، س.، شريف زاده، م. (نوفمبر 2011). "تأثيرات البنتوكسيفيلين وH-89 على النشاط المسبب للصرع للبوكلاديسين في الفئران المعالجة بالبنتيلينتيترازول". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 670 ( 2-3 ): 464-470 . doi : 10.1016/j.ejphar.2011.09.026 . PMID 21946102 . 
  27. ^ دي هافنون، آدم. شيث، كيفن ن.؛ مادسن، تريسي E.؛ جونستون، كارين C .؛ توران، تانيا ن.؛ تويودا، كازونوري؛ علم، الأردن J.؛ واردلو، جوانا م.؛ جونستون، س. كليبورن؛ ويليامز، أولاجيد أ؛ شومانيش، أشكان؛ لانسبرغ، مارتن ج. (2021). "سيلوستازول للوقاية من السكتات الدماغية الثانوية" . سكتة دماغية . 52 (10): e635 – e645. دوى : 10.1161/ستروكيها.121.035002 . ISSN 0039-2499 . بمك 8478840 . بميد 34517768 .   
  28. ↑ غريسيل، ب.، مومي ، س.، فالشينيلي، إ. (أكتوبر 2011). "العلاج المضاد للصفيحات: مثبطات فوسفودايستراز" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 72 (4): 634-646 . doi : 10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x . PMC 3195739. PMID 21649691 .  
  29. ↑ يواسا ك، مي-إيتشي ف، كوباياشي ت، يامانوتشي م، كوتيرا ج، كيتا ك، أوموري ك (نوفمبر 2005). "PfPDE1، فوسفودايستراز جديد خاص بـ cGMP من طفيل الملاريا البشري بلازموديوم فالسيباروم" . مجلة الكيمياء الحيوية . 392 (الجزء 1): 221-229 . doi : 10.1042/BJ20050425 . PMC 1317681. PMID 16038615 .  
  30. ↑ أوكينا، د.؛ شودت، س.؛ سيبرخت، ج. و. (24 فبراير 1993). "الزانثينات التي تحجب مستقبلات الأدينوزين كمثبطات لإنزيمات فوسفودايستراز". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 45 (4): 847-851 . doi : 10.1016/0006-2952(93)90168-v . ISSN 0006-2952 . PMID 7680859 .  
  31. ↑ "مثبطات فوسفودايستراز 5 | DrugBank" . go.drugbank.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27-06-2026 .
  32. ↑ "بكتيريا الأعشاب البحرية تساعد في جعل الغسيل صديقًا للبيئة" . سبرينج وايز . 17 سبتمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 أغسطس 2024 .