DACH1

يحتوي هذا الجين المُشفِّر للبروتين على بروتين مكون من 760 حمضًا أمينيًا ، ويبلغ وزنه الجزيئي المُلاحَظ 52 ​​كيلو دالتون. يُشفِّر عامل النسخ Dachshund Family transcription factor 1 بواسطة جين DACH، الذي يمتد على وزن 400 كيلو دالتون، ويُشفَّر بواسطة 12 إكسونًا . يقع هذا الجين، في الإنسان، على الكروموسوم 13 (13q22). يُشفِّر هذا الجين بروتينًا مرتبطًا بالكروماتين ، يرتبط بعوامل نسخ أخرى ترتبط بالحمض النووي لتنظيم التعبير الجيني، ^{[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]} وترجمة mRNA، ^{[ 15 ]} وارتباط المُنشِّط المُساعد، ^{[ 16 ]} وتحديد مصير الخلية أثناء النمو. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

تم العثور على العديد من المتغيرات النسخية التي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين. كما وُصفت أربعة نسخ مُعالجة بديلة تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين . تم الكشف عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص بـ DACH1 في أنسجة بشرية متعددة، بما في ذلك الكلى والقلب . يتواجد Dach1 في كل من النواة والسيتوبلازم، ويُعتبر عاملًا مُحددًا لمصير الخلية. ^{[ 17 ] [ 18 ]} يتميز نطاق Dachshund 1 (DD1، المعروف أيضًا باسم Box-N) ببنية حلزونية-انعطافية-حلزونية متوقعة . يُوضح التركيب البلوري بالأشعة السينية لـ Box-N الخاص بـ DACH1 البشري أن بروتين DACH1 يحتوي على نطاق محفوظ مع الجينات الأولية المسرطنة ski/sno ، والتي تُشكل بنية α/β مشابهة لتلك الموجودة في المجموعة الفرعية من بروتينات ربط الحمض النووي ذات البنية الحلزونية المجنحة/رأس الشوكة . ^{[ 14 ]} يُعبر عن هذا البروتين على نطاق واسع، بما في ذلك نخاع العظم ، والدماغ، والقولون، والعين، والقلب، والكلى ، وكريات الدم البيضاء، والكبد، والرئة، والبنكرياس، والغدة الصنوبرية ، والمشيمة، والبروستاتا، والشبكية، والعضلات الهيكلية، والأمعاء الدقيقة، والخلايا السدوية/الخلايا قبل العظمية، والطحال. ^{[ 10 ] [ 19 ] [ 20 ]}

يخضع بروتين DACH1 للتعديل عن طريق الفسفرة، ^{[ 15 ]} والأسيتلة، ^{[ 21 ]} والسومويليشن. ^{[ 22 ]} تحدد أسيتلة Dach1 ارتباطه ببروتين p53 الكابت للورم، وبالتالي تتحكم في مجموعة فرعية من وظائف p53 المشاركة في كبح الخلايا الجذعية وتثبيط تكاثر الخلايا. ^{[ 21 ]} تتحكم سومويليشن DACH في ارتباطه بإنزيم HDAC. ^{[ 23 ]} تساهم فسفرة Dach1 في ارتباطه بـ YB-1، وتوزيعه داخل الخلية، وتحفيز عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) عبر ترجمة الجينات المنظمة لهذه العملية. ^{[ 15 ]}

يشبه جين Dach1 جين dac في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster )، الذي يُشفّر عاملًا نوويًا أساسيًا لتحديد مصائر الخلايا في العين والساق والجهاز العصبي للذبابة. ^{[ 6 ]} ينتمي Dach إلى عائلة جينات Ski، ويشارك في نمو العين والكائن الحي. ^{[ 18 ] [ 25 ]} تُظهر الفئران التي حُذف منها جين Dach1 موتًا مبكرًا بعد الولادة، على الرغم من عدم رصد أي عيوب نمائية في أي جهاز من أجهزة الجسم التي تم فحصها، بما في ذلك الكلى. يلعب DACH1 دورًا هامًا في هذه المرحلة التمهيدية لتكاثر الخلايا في شبكية العين والغدة النخامية . ^{[ 7 ] [ 17 ] [ 26 ]}

يستطيع بروتين DACH1 منع تكاثر الخلايا السرطانية (الرئة، الثدي، البروستاتا ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]} )، ويعمل كمثبط لنشاط مستقبلات الإستروجين في خلايا سرطان الثدي. ^{[ 11 ] [ 13 ]}

يؤدي بروتين DACH1 وظيفة النسخ من خلال التفاعل مع عوامل النسخ، بما في ذلك c-Jun، ^{[ 11 ]} ومستقبل الإستروجين ألفا، ^{[ 13 ]} ومستقبل الأندروجين، ^{[ 10 ]} وجهاز النسخ الأساسي عبر الارتباط ببروتين التكامل المساعد CA150. ومن المثير للاهتمام أن DACH1 يرتبط بشكل انتقائي بنطاق دلتا من c-Jun، المعروف بتفاعله مع مثبط خلوي داخلي. يرتبط DACH1 مباشرةً بتسلسل DNA شبيه بـ Forkhead لكبح الإشارات السرطانية من مجموعة فرعية من بروتينات FKHR. ^{[ 14 ]} يتحكم DACH1 في ترجمة mRNA لبصمة EMT ^{[ 15 ]} ويتحكم في نسخ Snail1. ^{[ 15 ]}

يثبط DACH1 هجرة الخلايا البطانية الوعائية، ^{[ 23 ] [ 27 ]} والخلايا الليفية ^{[ 28 ]} وخلايا الظهارة البروستاتية ^{[ 27 ]} حيث يحافظ DACH1 على استمرار اتجاه الهجرة عبر الإشارات غير المتجانسة.

يُعتقد أن بروتين DACH1 يلعب دورًا في كبح نمو الأورام، وقد اقتُرح كمثبط محتمل للأورام، على الرغم من عدم وجود أدلة سريرية مؤكدة منشورة حتى الآن. تشمل الأدلة الداعمة انخفاض مستوى تعبير بروتين Dach1 في الأورام الخبيثة لدى الإنسان، بما في ذلك سرطان الثدي ^{[ 26 ] [ 15 ]} ، وسرطان الرئة ^{[ 12 ]} ، وسرطان البروستاتا ^{[ 10 ]} ، وأورام الدماغ ^{[ 29 ]} . يثبط DACH1 تعبير بروتين Cyclin D1 ، وبالتالي يقلل من نمو خلايا سرطان الثدي ^{[ 28 ]} . تحتوي الخلايا الطبيعية وبعض خلايا سرطان الثدي على مستقبلات ترتبط بهرموني الإستروجين والبروجسترون . غالبًا ما يحفز هذان الهرمونان نمو خلايا سرطان الثدي. حوالي 70% من سرطانات الثدي إيجابية لمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα+) ، وينخفض ​​تعبير DACH1 عندما يكون السرطان أكثر غزوًا ويرتفع مستوى الإستروجين ^{[ 13 ] .}

يتميز نقص تنسج الكلى (RHD) بصغر حجم الكلى و/أو عدم انتظامها نتيجة لتكوين غير طبيعي للأعضاء. وقد لوحظت طفرات متماثلة مزدوجة في جيني DACH1 وBMP4 لدى مريض مصاب بخلل التنسج الكيسي الثنائي. ^{[ 30 ]} أظهر التحليل الوظيفي لطفرة DACH1 (p.R684C) تثبيطًا متزايدًا لمسار TGF-β. يُعبر عن جين Dach1 بكثافة في الخلايا القدمية للكلى البالغة ، حيث تُظهر النسخ زيادة تقارب عشرة أضعاف مقارنةً بقشرة الكلى الكلية . كما يُعبر عنه على نطاق أوسع في الكلى النامية في مراحل مبكرة، بما في ذلك التعبير الواضح في الخلايا القدمية.

تزداد وفرة بروتين DACH1 في خلايا الكبد لدى المرضى المصابين بالسمنة. يعزز بروتين DACH1 مقاومة الأنسولين الكبدية عن طريق استبعاد HDAC4 من النواة. ^{[ 23 ]}