هجرة الخلايا

هجرة الخلايا هي حركة الخلايا، سواء بشكل فردي أو جماعي. وهي عملية أساسية في نمو الكائنات متعددة الخلايا والحفاظ عليها : فتكوين الأنسجة خلال التطور الجنيني ، والتئام الجروح ، والاستجابات المناعية، كلها تتطلب حركة منسقة للخلايا في اتجاهات محددة إلى مواقع معينة. غالبًا ما تهاجر الخلايا استجابةً لإشارات خارجية محددة، بما في ذلك الإشارات الكيميائية والميكانيكية . ^{[ 1 ]} وتترتب على الأخطاء التي تحدث خلال هذه العملية عواقب وخيمة، منها الإعاقة الذهنية ، وأمراض الأوعية الدموية ، وتكوّن الأورام وانتشارها . ^{[ 2 ] [ 3 ]} وقد يؤدي فهم آلية هجرة الخلايا إلى تطوير استراتيجيات علاجية جديدة للسيطرة، على سبيل المثال، على الخلايا السرطانية الغازية.

نظراً لبيئة الخلايا شديدة اللزوجة (انخفاض عدد رينولدز )، فإنها تحتاج إلى توليد قوى باستمرار لتتحرك. وتحقق الخلايا حركتها النشطة بآليات مختلفة تماماً. تستخدم العديد من الكائنات بدائية النواة الأقل تعقيداً (والحيوانات المنوية) الأسواط أو الأهداب لدفع نفسها. أما هجرة الخلايا حقيقية النواة فهي عادةً أكثر تعقيداً، وقد تتكون من مزيج من آليات هجرة مختلفة. وهي تنطوي عموماً على تغييرات جذرية في شكل الخلية، مدفوعة بالهيكل الخلوي . ومن سيناريوهات الهجرة المتميزة جداً: الحركة الزاحفة (الأكثر شيوعاً في الدراسات) والحركة التبرعمية . ^{[ 4 ] [ 5 ]} ومن الأمثلة النموذجية على الحركة الزاحفة حالة خلايا الكيراتين البشرية في الأسماك، والتي استُخدمت على نطاق واسع في البحث والتدريس. ^{[ 6 ]}

تُدرس هجرة الخلايا المزروعة والملتصقة بسطح ما أو في بيئة ثلاثية الأبعاد عادةً باستخدام المجهر . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 5 ]} ولأن حركة الخلايا بطيئة للغاية، تُسجل مقاطع فيديو مجهرية متتابعة بسرعة بضعة ميكرومترات في الدقيقة للخلايا المهاجرة لتسريع حركتها. تُظهر هذه المقاطع (الشكل 1) أن مقدمة الخلية نشطة للغاية، وتتميز بسلوك انقباضات وتمددات متتالية. ومن المتعارف عليه أن مقدمة الخلية هي المحرك الرئيسي الذي يدفعها للأمام.

السمات المشتركة

يُعتقد أن العمليات الكامنة وراء هجرة خلايا الثدييات تتوافق مع عمليات الحركة (غير المنوية ) . ^{[ 9 ]} وتشمل الملاحظات المشتركة ما يلي:

• إزاحة السيتوبلازم عند الحافة الأمامية (الأمامية)
• إزالة الحطام المتراكم على السطح الظهري بشكل صفائحي باتجاه الحافة الخلفية (الخلفية)

تُلاحظ هذه السمة الأخيرة بسهولة أكبر عندما يتم ربط تجمعات جزيء سطحي بجسم مضاد فلوري أو عندما ترتبط حبيبات صغيرة بشكل مصطنع بالجزء الأمامي من الخلية. ^{[ 10 ]}

لوحظ أن خلايا حقيقية النواة أخرى تهاجر بطريقة مماثلة. تُعدّ الأميبا Dictyostelium discoideum مفيدة للباحثين لأنها تُظهر باستمرار انجذابًا كيميائيًا استجابةً لـ cAMP ؛ وتتحرك بسرعة أكبر من خلايا الثدييات المستزرعة؛ ولديها جينوم أحادي الصيغة الصبغية يُسهّل عملية ربط ناتج جيني معين بتأثيره على السلوك الخلوي. ^{[ 11 ]}

توجد نظريتان رئيسيتان لتفسير كيفية تقدم الخلية بحافتها الأمامية: نموذج الهيكل الخلوي ونموذج تدفق الغشاء. ومن المحتمل أن تساهم كلتا العمليتين الأساسيتين في امتداد الخلية.

نموذج تدفق الغشاء (ب)

تُعدّ الحافة الأمامية للخلية المهاجرة الموقع الذي تُعاد فيه الأغشية من مخازن الأغشية الداخلية إلى سطح الخلية في نهاية دورة الإدخال الخلوي . ^{[ 18 ] [ 19 ]} يشير هذا إلى أن امتداد الحافة الأمامية يحدث بشكل أساسي عن طريق إضافة غشاء في مقدمة الخلية. إذا كان الأمر كذلك، فإن خيوط الأكتين التي تتشكل هناك قد تُثبّت الغشاء المُضاف بحيث يتشكل امتداد مُهيكل، أو صفيحة، بدلاً من بنية تشبه الفقاعة (أو نتوء) في مقدمتها. ^{[ 20 ]} لكي تتحرك الخلية، من الضروري جلب إمداد جديد من "الأقدام" (بروتينات تُسمى الإنتغرينات ، والتي تربط الخلية بالسطح الذي تزحف عليه) إلى مقدمتها. من المُرجّح أن هذه الأقدام تُبتلع ^{[ 21 ]} باتجاه الجزء الخلفي من الخلية وتُجلب إلى مقدمة الخلية عن طريق الإخراج الخلوي، ليتم إعادة استخدامها لتكوين روابط جديدة بالركيزة.

في حالة أميبات ديكتيوستيليوم ، تُعيق ثلاث طفرات حساسة للحرارة ، تؤثر على إعادة تدوير الغشاء، هجرة الخلايا عند درجة الحرارة المُقيِّدة (الأعلى)؛ ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} وهذا يُعزز أهمية دورة الإدخال الخلوي في هجرة الخلايا. علاوة على ذلك، تتحرك هذه الأميبات بسرعة كبيرة - حوالي طول خلية واحدة في غضون 5 دقائق تقريبًا. إذا اعتُبرت أسطوانية الشكل (وهو ما ينطبق تقريبًا أثناء الانجذاب الكيميائي)، فإن هذا يتطلب منها إعادة تدوير ما يُعادل مساحة سطح خلية واحدة كل 5 دقائق، وهو ما تم قياسه تقريبًا. ^{[ 25 ]}

الأساس الآلي لهجرة الأميبات

لا يُعدّ الزحف الالتصاقي النمط الوحيد لهجرة الخلايا حقيقية النواة. ومن الجدير بالذكر أن العديد من أنواع الخلايا - مثل الأميبا من جنس ديكتيوستيليوم ، والعدلات ، وخلايا السرطان النقيلية، والبلعميات - قادرة على الهجرة غير المعتمدة على الالتصاق. تاريخيًا، افترض الفيزيائي إي. إم. بورسيل (عام 1977) أنه في ظل ظروف ديناميكيات الموائع ذات أرقام رينولدز المنخفضة ، والتي تنطبق على المستوى الخلوي، يمكن أن يوفر التدفق السطحي الخلفي آليةً للأجسام المجهرية للسباحة إلى الأمام. ^{[ 27 ]} بعد بضعة عقود، تم تقديم دعم تجريبي لهذا النموذج لحركة الخلايا عندما اكتُشف (عام 2010) أن الخلايا الأميبية والعدلات قادرة على الانجذاب الكيميائي نحو مصدر عامل جاذب كيميائي أثناء تعليقها في وسط متساوي الكثافة. ^{[ 28 ]} وقد تبين لاحقًا، باستخدام علم البصريات الوراثية ، أن الخلايا المهاجرة بطريقة أميبية دون التصاقات تُظهر تدفقًا في غشاء البلازما باتجاه مؤخرة الخلية، مما قد يدفع الخلايا عن طريق ممارسة قوى مماسية على السائل المحيط. ^{[ 26 ] [ 29 ]} ويساعد النقل القطبي للحويصلات الحاوية على غشاء من مؤخرة الخلية إلى مقدمتها في الحفاظ على حجمها. ^{[ 26 ]} كما لوحظ تدفق الغشاء باتجاه الخلف في خلايا دكتيوستيليوم ديسكويديوم . ^{[ 30 ]} توفر هذه الملاحظات دعمًا قويًا لنماذج حركة الخلايا التي تعتمد على تدفق غشاء سطح الخلية باتجاه الخلف (النموذج ب، أعلاه). كما وُجد أن هجرة التجمعات فوق الخلوية مدعومة بآلية مماثلة لتدفق السطح باتجاه الخلف. ^{[ 31 ]}

تتمتع الخلايا المهاجرة بقطبية - مقدمة ومؤخرة. وبدونها، ستتحرك في جميع الاتجاهات دفعة واحدة، أي ستنتشر. لا يزال غير معروف كيف تتشكل هذه القطبية على المستوى الجزيئي داخل الخلية. في الخلية التي تتحرك بشكل عشوائي، يمكن أن تصبح المقدمة خاملة بسهولة مع تشكل جبهة جديدة في منطقة أو مناطق أخرى من الخلية. في الخلايا المنجذبة كيميائيًا، يبدو أن استقرار المقدمة يزداد مع تقدم الخلية نحو تركيز أعلى للمادة الكيميائية المحفزة. من منظور فيزيائي حيوي، تم تفسير القطبية من خلال تدرج في شحنة سطح الغشاء الداخلي بين المناطق الأمامية والحواف الخلفية للخلية. ^{[ 33 ]} تنعكس هذه القطبية على المستوى الجزيئي من خلال تقييد جزيئات معينة في مناطق محددة من السطح الداخلي للخلية . وهكذا، يوجد الفوسفوليبيد PIP3 وبروتينات Ras وRac و CDC42 المنشطة في مقدمة الخلية، بينما يوجد بروتين Rho GTPase و PTEN في الجزء الخلفي. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

يُعتقد أن خيوط الأكتين والأنيبيبات الدقيقة مهمة في تحديد قطبية الخلية والحفاظ عليها. ^{[ 38 ]} للأدوية التي تُدمر خيوط الأكتين تأثيرات متعددة ومعقدة، مما يعكس الدور الواسع الذي تؤديه هذه الخيوط في العديد من العمليات الخلوية. قد يكون من الممكن، كجزء من عملية الحركة، نقل الحويصلات الغشائية على طول هذه الخيوط إلى مقدمة الخلية. في الخلايا المنجذبة كيميائيًا، قد ينتج استمرار الهجرة نحو الهدف عن زيادة استقرار ترتيب التراكيب الخيطية داخل الخلية، مما يُحدد قطبيتها. بدورها، قد تُرتّب هذه التراكيب الخيطية داخل الخلية وفقًا لكيفية ترتيب جزيئات مثل PIP3 وPTEN على الغشاء الخلوي الداخلي. ويبدو أن موقع هذه الجزيئات يتحدد بدوره بواسطة إشارات الجذب الكيميائي عند ارتباطها بمستقبلات محددة على السطح الخارجي للخلية.

على الرغم من أن الأنيبيبات الدقيقة معروفة بتأثيرها على هجرة الخلايا منذ سنوات عديدة، إلا أن الآلية التي تعمل بها لا تزال موضع جدل. فعلى سطح مستوٍ، لا تُعد الأنيبيبات الدقيقة ضرورية للحركة، ولكنها مطلوبة لتوجيه حركة الخلية وبروز الحافة الأمامية بكفاءة. ^{[ 17 ] [ 39 ]} وعند وجودها، تُبطئ الأنيبيبات الدقيقة حركة الخلية عندما تُثبط ديناميكيتها بالعلاج الدوائي أو بطفرات التوبولين. ^{[ 17 ]}

تُظهر أنماط الهجرة المختلفة في الخلايا البشرية (الميزانشيمية والأميبية) اتجاهًا معاكسًا لمركز تنظيم الأنيبيبات الدقيقة (MTOC ) والنواة . تستخدم الهجرة الميزانشيمية طرقًا متنوعة لتحليل المادة الخلوية المحيطة وإنشاء مسار، حيث تضع النواة في الخلف، خلف مركز تنظيم الأنيبيبات الدقيقة. في المقابل، تُعد الهجرة الأميبية غير مُدمرة، وتضع النواة في الأمام، مستخدمةً إياها كمقياس ميكانيكي للعثور على مسار أقل مقاومة، نظرًا لأن النواة عادةً ما تكون أكبر بنية في الخلية. ^{[ 40 ]}

يُسهم موضع العضيات وشكلها أيضًا في تحديد قطبية الخلايا الأمامية والخلفية وحركتها الاتجاهية. تُحرك الخلايا المتحركة العضيات بنشاط وتُثبتها (مثل الميتوكوندريا، والجسيمات الحالة، وجهاز جولجي) باستخدام قوى الهيكل الخلوي لدعم عمليات الأيض والإفراز والإشارات الخلوية المحلية. يمكن للشبكة الإندوبلازمية، وهي شبكة متصلة بالغلاف النووي والهيكل الخلوي، أن تخضع لإعادة تنظيم واسعة النطاق استجابةً لهندسة الأنسجة، مما يؤثر على أنماط هجرة الخلايا الظهارية؛ كما رُبطت بنية الشبكة الإندوبلازمية المستقطبة بالهجرة الاتجاهية. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

تم تأسيس مجال بحثي يُعرف باسم " المسائل العكسية في حركة الخلايا". ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 32 ]} يعتمد هذا النهج على فكرة أن التغيرات السلوكية أو الشكلية للخلية تحمل معلومات حول الآليات الكامنة وراء هذه التغيرات. وتُعد قراءة حركة الخلية، أي فهم العمليات الفيزيائية الحيوية والميكانيكية الكيميائية الكامنة، ذات أهمية قصوى. ^{[ 46 ]} تحدد النماذج الرياضية المطورة في هذه الدراسات بعض السمات الفيزيائية وخصائص المواد للخلايا محليًا من خلال تحليل تسلسلات صور الخلايا الحية، وتستخدم هذه المعلومات لاستخلاص استنتاجات إضافية حول البنى الجزيئية والديناميكيات والعمليات داخل الخلايا، مثل شبكة الأكتين، والمجالات الميكروية، والانجذاب الكيميائي، والالتصاق، والتدفق الرجعي.

قد تتأثر هجرة الخلايا في بعض الحالات المرضية. على سبيل المثال، في حالات ارتفاع بيروكسدة الدهون، تبين أن الأكتين يخضع لتعديل ما بعد الترجمة بواسطة ناتج بيروكسدة الدهون 4-هيدروكسي نونينال (4-HNE). ^{[ 47 ]} يمنع هذا التعديل إعادة تشكيل الهيكل الخلوي للأكتين، وهو أمر ضروري لحركة الخلية. بالإضافة إلى ذلك، يخضع بروتين وظيفي آخر، هو كورونين-1A، الذي يُثبّت خيوط الأكتين F، لتعديل تساهمي بواسطة 4-HNE. قد تُعيق هذه التعديلات هجرة الخلايا المناعية عبر البطانة الوعائية أو قدرتها على البلعمة. ^{[ 47 ]} وُصفت آلية أخرى متعلقة بالحركة: فشل مستقبل MCP-1 (CCR2، CD192)، ومستقبل TNF 1 (TNFR1، CD120a)، ومستقبل TNF 2 (TNFR2، CD120b) على الخلايا الوحيدة بعد التعرض لتركيزات مرضية (10 ميكرومتر) من 4-HNE أو بعد بلعمة صبغة الهيموزوين الملاريا. ^{[ 48 ]} قد تؤدي هذه الاختلالات الخلوية المناعية إلى انخفاض الاستجابة المناعية في الأمراض التي تتميز بارتفاع الإجهاد التأكسدي ، مثل الملاريا، والسرطان، ومتلازمة التمثيل الغذائي، وتصلب الشرايين، ومرض الزهايمر، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والأمراض التنكسية العصبية، وتسمم الحمل. ^{[ 49 ]}

• تشكيل الغطاء
• الانجذاب الكيميائي
• الهجرة الخلوية الجماعية
• دوروتاكسيس
• دورة الإدخال الخلوي
• نماذج الفئران المصابة بسرطان الثدي النقيلي
• محب للعصب
• ديناميكيات البروتين

• بوابة هجرة الخلايا: بوابة هجرة الخلايا هي مصدر شامل ويتم تحديثه بانتظام حول هجرة الخلايا
• الهيكل الخلوي وهجرة الخلايا: جولة بالصور والفيديوهات من مختبر JV Small في سالزبورغ وفيينا