DDB2

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتين ربط تلف الحمض النووي 2 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين DDB2 . [ 5 ] [ 6 ]

بناء

كما أشار رابيتش-أوترين وآخرون في عام 2003، [ 7 ] يقع جين DDB2 على الكروموسوم البشري 11p11.2، ويمتد على منطقة تتراوح بين 24 و26 كيلوبايت تقريبًا، ويتضمن 10 إكسونات. يحتوي بروتين DDB2 على خمسة تكرارات WD40 محتملة ( تسلسلات من حوالي 40 حمضًا أمينيًا تتفاعل مع بعضها البعض) تقع في اتجاه المصب من الإكسون الثاني. يُعد نمط WD40 الموجود في DDB2 سمة مميزة للبروتينات المشاركة في التعرف على بروتينات الكروماتين. تُعد المنطقة الطرفية C لبروتين DDB2 (بروتين بوزن جزيئي 48 كيلو دالتون) ضرورية للارتباط ببروتين DDB1 (بروتين أكبر حجمًا بوزن 127 كيلو دالتون). يشكل هذان البروتينان معًا مُركب بروتيني رابط للحمض النووي المتضرر بالأشعة فوق البنفسجية (UV-DDB). [ 8 ]

نقص لدى البشر

إذا حدثت طفرة في كل نسخة من جين DDB2 لدى الإنسان ، فإن ذلك يُسبب شكلاً خفيفاً من مرض جفاف الجلد المصطبغ ، يُسمى XPE. [ 7 ] يُعاني مرضى XPE من أعراض جلدية خفيفة، ولا يُصابون بأي أعراض عصبية. تُسبب الطفرة في جين DDB2 نقصاً في إصلاح الحمض النووي عن طريق استئصال النيوكليوتيدات. هذا النقص أيضاً خفيف، حيث تتراوح نسبة قدرة الإصلاح الطبيعية بين 40 و60%، مع حساسية معتدلة للأشعة فوق البنفسجية مقارنةً بحساسية الخلايا التي تعاني من خلل في جينات XP الأخرى: XPA و XPB و XPC و XPD و XPF و XPG . [ 9 ]

وظيفة

الارتباط بالحمض النووي التالف

كما أوضح ويتشيبين وآخرون [ 10 ]، عندما يكون DDB2 مرتبطًا بـ DDB1، مكونًا ثنائي الوحدات غير المتجانس DDB، يرتبط هذا المركب بقوة بالحمض النووي الذي يحتوي على نوع واحد من نواتج التفاعل الضوئي الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية [ناتج التفاعل الضوئي (6-4)]، وبالحمض النووي الذي يحتوي على موقع خالٍ من القاعدة، وبالحمض النووي الذي يحتوي على عدم تطابق دون وجود تلف تساهمي، وبالتلف "المركب" الذي يحتوي على كل من عدم التطابق والتلف. يرتبط ثنائي الوحدات غير المتجانس DDB بقوة متوسطة بالحمض النووي الذي يحتوي على ناتج تفاعل ضوئي آخر ناتج عن الأشعة فوق البنفسجية (ثنائي بيريميدين حلقي البيوتان)، ويرتبط بشكل ضعيف بالحمض النووي غير التالف. يتميز مكون DDB2 من ثنائي الوحدات غير المتجانس بخاصية الارتباط بالحمض النووي التالف، حيث أن مركب ثنائي الوحدات غير المتجانس DDB الذي يحتوي على استبدالات للأحماض الأمينية في الوحدة الفرعية DDB2، كما هو الحال في مرضى XP-E، يكون ضعيفًا جدًا في الارتباط بالحمض النووي التالف. لا يرتبط كل من DDB1 و DDB2، عند عملهما بشكل منفرد، بالحمض النووي.

إعادة تشكيل الكروماتين

يشكل تغليف الحمض النووي للخلايا حقيقية النواة في الكروماتين حاجزًا أمام جميع العمليات القائمة على الحمض النووي والتي تتطلب استقطاب الإنزيمات إلى مواقع عملها. وللسماح بعملية إصلاح الحمض النووي الخلوية الحيوية، يجب إرخاء الكروماتين.

يرتبط بروتين DDB2، في مُركّبه غير المتجانس مع DDB1، والمرتبط أيضًا ببروتين يوبيكويتين ليغاز CUL4A [ 11 ] و PARP1 [ 12 ]، بسرعةٍ بالغةٍ بالتلف الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية داخل الكروماتين، حيث يكتمل نصف الارتباط الأقصى في غضون 40 ثانية. [ 11 ] ثم يقوم بروتين PARP1، المرتبط بكلٍ من DDB1 وDDB2، بتكوين سلسلة بولي-ADP ريبوز على DDB2، مما يجذب بروتين إعادة تشكيل الحمض النووي ALC1 . [ 12 ] يعمل ALC1 على إرخاء الكروماتين في موقع تلف الحمض النووي الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية. يسمح هذا الإرخاء لبروتينات أخرى في مسار إصلاح استئصال النيوكليوتيدات بالدخول إلى الكروماتين وإصلاح الحمض النووي المتضرر بفعل وجود ثنائيات سيكلوبوتان بيريميدين الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية.

وظائف أخرى

في عام 2015، أظهر Zhu et al. [ 13 ] أن DDB2 يقلل من أستلة الليسين 56 في الهيستون H3 (H3K56Ac) بعد تلف الحمض النووي الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية من خلال تفاعل DDB2 مع نازعات أستيل الهيستون 1 و2. ويؤدي انخفاض أستلة الهيستونات إلى انخفاض نسخ الجينات المرتبطة بها في الحمض النووي الملتف حول الهيستونات.

في عام 2016، أظهر Zou et al. [ 14 ] أن DDB2 يشارك في توقف دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي المتماثل بعد تعرض الخلايا للإشعاع المؤين.

في عام 2016، أظهر كريستمان وآخرون [ 15 ] أن تعريض الخلايا لمستقلب البنزو(أ)بيرين المسرطن BPDE تسبب في زيادة سريعة ومستمرة في تنظيم DDB2. وقد ساهم ذلك في تعزيز إزالة نواتج إضافة BPDE من الحمض النووي.

في عام 2017، أظهر فانتيني وآخرون [ 16 ] أن البروتين DDB2، بالاشتراك مع XRCC5 و XRCC6 (المعروفين أيضًا باسم Ku80 و Ku70 ، واللذين يشكلان ثنائي Ku غير المتجانس )، يمتلك نشاطًا نسخياً . وتختلف تأثيرات DDB2/Ku على النسخ عن تأثيرات ثنائي Ku غير المتجانس في إصلاح الحمض النووي عن طريق الربط غير المتجانس للأطراف .

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000134574 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000002109 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ كيني إس، تشانغ جي جي، لين إس (أكتوبر 1993). "توصيف بروتين ربط تلف الحمض النووي البشري المتورط في جفاف الجلد المصطبغ E" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 268 (28): 21293-300 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)36923-6 . PMID 8407967 . 
  6. ↑ دوالان ر، برودي ت، كيني س، نيكولز أ ف، أدمون أ، لين س (سبتمبر 1995). "التحديد الكروموسومي واستنساخ الحمض النووي المكمل (cDNA) للجينات (DDB1 وDDB2) للوحدتين الفرعيتين p127 وp48 لبروتين ربط الحمض النووي البشري الخاص بالتلف". علم الجينوم . 29 (1): 62-9 . doi : 10.1006/geno.1995.1215 . PMID 8530102 . 
  7. 1 2 رابيتش-أوترين ف، نافازا ف، ناردو ت، بوتا إ، ماكلينيجان م، بيسي دي سي، ليفين إيه إس، ستيفانيني م (يوليو 2003). "يعاني مرضى المجموعة E من مرض جفاف الجلد المصطبغ الحقيقي من خلل في مركب بروتين ربط الحمض النووي المتضرر بالأشعة فوق البنفسجية، وطفرات في جين DDB2 تكشف عن المجالات الوظيفية لمنتجه p48" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 12 (13): 1507-22 . doi : 10.1093/hmg/ddg174 . PMID 12812979 . 
  8. ↑ رابيتش-أوترين، ف.، ماكلينيجان، م.ب.، بيسي، د.س.، غونزاليس، م.، ليفين، أ.س. (يونيو 2002). "الارتباط المتسلسل لعامل ربط تلف الحمض النووي الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية وتحلل الوحدة الفرعية p48 كأحداث مبكرة بعد التعرض للأشعة فوق البنفسجية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 30 (11): 2588-2598 . doi : 10.1093/nar/30.11.2588 . PMC 117178. PMID 12034848 .  
  9. ↑ رابيتش أوترين ف، كوراكا إ، ناردو ت، ماكلينيجان م، إيكر أ ب، ستيفانيني م، ليفين أ س، وود ر د (يونيو 1998). "علاقة خلل إصلاح الحمض النووي في مجموعة جفاف الجلد المصطبغ E بالكروماتين وبروتينات ربط الحمض النووي UV-DDB وبروتين التضاعف A" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (6): 3182-90 . doi : 10.1128/mcb.18.6.3182 . PMC 108900. PMID 9584159 .  
  10. ↑ ويتشيبين، ب. أ.، إيواي، س.، وود، ر. د. (ديسمبر 2005). "يتعرف مركب البروتين DDB1-DDB2 (مجموعة جفاف الجلد المصطبغ E) على ثنائي بيريميدين حلقي، وعدم تطابق، ومواقع خالية من البيورين/البيريميدين، وآفات مركبة في الحمض النووي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (48): 39982-3999 . doi : 10.1074/jbc.M507854200 . PMID 16223728 . 
  11. 1 2 Luijsterburg MS، Goedhart J، Moser J، Kool H، Geverts B، Houtsmuller AB، Mulenders LH، Vermeulen W، van Driel R (أغسطس 2007). "التفاعل الديناميكي في الجسم الحي لـ DDB2 E3 ubiquitin ligase مع الحمض النووي المتضرر بالأشعة فوق البنفسجية مستقل عن بروتين التعرف على الضرر XPC" . مجلة علوم الخلية . 120 (الجزء 15): 2706–16 . دوى : 10.1242/jcs.008367 . بميد 17635991 . 
  12. 1 2 Pines A، Vrouwe MG، Marteijn JA، Typas D، Luijsterburg MS، Cansoy M، Hensbergen P، Deelder A، de Groot A، Matsumoto S، Sugasawa K، Thoma N، Vermeulen W، Vrieling H، Mulenders L (أكتوبر 2012). "يعزز PARP1 إصلاح استئصال النوكليوتيدات من خلال تثبيت DDB2 وتوظيف ALC1" . مجلة بيولوجيا الخلية . 199 (2): 235-49 . دوى : 10.1083/jcb.201112132 . بمك 3471223 . بميد 23045548 .  
  13. ↑ تشو كيو، باتو إيه، راي إيه، واني جي، تشيان جي، هي جي، وانغ كيو إي، واني إيه إيه (يونيو 2015). "بروتين ربط الحمض النووي التالف يُقلل من تنظيم العلامة فوق الجينية H3K56Ac من خلال إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز 1 و2" . مجلة أبحاث الطفرات . 776 : 16-23 . Bibcode : 2015MRFMM.776...16Z . doi : 10.1016 / j.mrfmmm.2015.01.005 . PMC 5053336. PMID 26255936 .  
  14. ↑ زو ن، شي ج، تسوي ت، سريفاستافا أ.ك، كو م، يانغ ل، وي س، تشنغ ي، وانغ كيو إي (أكتوبر 2016). "يزيد DDB2 من مقاومة خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا للإشعاع عن طريق تعزيز استجابات تلف الحمض النووي" . بيولوجيا الأورام . 37 (10): 14183-14191 . doi : 10.1007/s13277-016-5203-y . PMC 6528175. PMID 27553023 .  
  15. ↑ كريستمان م، بويسو س، كيتزينجر ر، بيراك س، ألمان س، سومر ت، آسلاند د، كاينا ب، توميتشيتش م ت (ديسمبر 2016). "التنظيم التكيفي لجينات إصلاح الحمض النووي بعد استخدام بنزو(أ)بيرين ديول إيبوكسيد يحمي من موت الخلايا على حساب الطفرات" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 44 (22): 10727-10743 . doi : 10.1093/nar/gkw873 . PMC 5159553. PMID 27694624 .  
  16. ^ فانتيني د، هوانغ إس، أسارا جي إم، باجشي إس، رايشودوري بي (يناير 2017). "يعتمد ارتباط الكروماتين لـ XRCC5/6 في غياب تلف الحمض النووي على منتج الجين XPE DDB2" . البيولوجيا الجزيئية للخلية . 28 (1): 192-200 . دوى : 10.1091/mbc.E16-08-0573 . بمك 5221623 . بميد 28035050 .  

للمزيد من القراءة