كو (بروتين)

Ku هو مُركّب بروتيني ثنائي يرتبط بنهايات انقطاع الحمض النووي المزدوج ، وهو ضروري لمسار إصلاح الحمض النووي عن طريق الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ) . يُعدّ Ku مُحافَظًا عليه تطوريًا من البكتيريا إلى الإنسان. Ku البكتيري السلفي هو مُتَماثِل ثنائي (نسختان من نفس البروتين مرتبطتان ببعضهما). ^{[ 2 ]} Ku حقيقي النواة هو مُتَماثِل ثنائي من عديدَي ببتيد ، Ku70 (XRCC6) و Ku80 (XRCC5)، وقد سُمّيا بذلك لأن الوزن الجزيئي لبروتينات Ku البشرية يبلغ حوالي 70 كيلو دالتون و80 كيلو دالتون. تُشكّل وحدتا Ku الفرعيتان بنيةً على شكل سلة تتشابك مع نهاية الحمض النووي . ^{[ 1 ]} بمجرد الارتباط، يُمكن لـ Ku الانزلاق على طول سلسلة الحمض النووي، مما يسمح لمزيد من جزيئات Ku بالتشابك مع النهاية. في حقيقيات النوى العليا، يشكل بروتين Ku معقدًا مع الوحدة الفرعية التحفيزية لكيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PKcs) لتكوين كيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي الكامل ، DNA-PK. ^{[ 3 ]} يُعتقد أن بروتين Ku يعمل كدعامة جزيئية يمكن أن ترتبط بها بروتينات أخرى مشاركة في إصلاح الحمض النووي غير المتجانس (NHEJ)، مما يوجه كسر الحمض النووي المزدوج للربط.

يتكون بروتينا Ku70 وKu80 من ثلاثة نطاقات بنيوية . النطاق الطرفي N هو نطاق ألفا /بيتا، ويساهم هذا النطاق بشكل طفيف فقط في سطح التفاعل بين الوحدتين الفرعيتين. يتألف هذا النطاق من صفيحة بيتا سداسية الخيوط ذات طية روسمان . ^{[ 4 ]} أما النطاق المركزي في كل من Ku70 وKu80 فهو نطاق بيتا برميلي يرتبط بالحمض النووي DNA . يُكوّن Ku عددًا قليلًا من الروابط مع هيكل السكر والفوسفات، ولا يرتبط بأي من قواعد الحمض النووي ، ولكنه يتلاءم فراغيًا مع محيطي الأخدودين الكبير والصغير، مُشكلًا حلقة تُحيط بالحمض النووي المزدوج، مُحتضنةً دورتين كاملتين من جزيء الحمض النووي. من خلال تكوين جسر بين نهايات الحمض النووي المكسورة، يعمل Ku على دعم نهايات الحمض النووي ومحاذاتها بنيويًا ، وحمايتها من التحلل، ومنع ارتباطها العشوائي بالحمض النووي غير المكسور. يُحاذي Ku الحمض النووي بفعالية، مع السماح في الوقت نفسه بوصول البوليميرازات والنيوكليازات والليغازات إلى نهايات الحمض النووي المكسورة لتعزيز عملية ربط النهايات. ^{[ 5 ]} الذراع الطرفي الكربوكسيلي عبارة عن منطقة حلزونية ألفا تحيط بالنطاق المركزي ذي البرميل بيتا للوحدة الفرعية المقابلة . ^{[ 1 ]} في بعض الحالات، يوجد نطاق رابع في الطرف الكربوكسيلي، يرتبط بالوحدة الفرعية التحفيزية لكيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي . ^{[ 6 ]}

تم تعطيل كلا الوحدتين الفرعيتين لبروتين Ku تجريبياً في الفئران . تُظهر هذه الفئران عدم استقرار كروموسومي ، مما يشير إلى أن آلية إصلاح الحمض النووي غير المتجانس (NHEJ) مهمة للحفاظ على الجينوم. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

في العديد من الكائنات الحية، يؤدي بروتين Ku وظائف إضافية في التيلوميرات بالإضافة إلى دوره في إصلاح الحمض النووي. ^{[ 9 ]}

يبدو أن وفرة بروتين Ku80 مرتبطة بطول عمر الأنواع. ^{[ 10 ]}

تُظهر الفئران الطافرة التي تعاني من خلل في بروتين Ku70، أو Ku80، أو الفئران الطافرة المزدوجة التي تعاني من نقص في كليهما، علامات الشيخوخة المبكرة. ^{[ 11 ]} كان متوسط ​​أعمار سلالات الفئران الطافرة الثلاث متقاربًا، حيث بلغ حوالي 37 أسبوعًا، مقارنةً بـ 108 أسابيع للفئران البرية. تم فحص ست علامات محددة للشيخوخة، ووُجد أن الفئران الطافرة الثلاث تُظهر نفس علامات الشيخوخة التي تُظهرها الفئران البرية، ولكن في سن أصغر بكثير. لم يزد معدل الإصابة بالسرطان لدى الفئران الطافرة. تشير هذه النتائج إلى أن وظيفة بروتين Ku مهمة لضمان طول العمر، وأن مسار NHEJ لإصلاح الحمض النووي (الذي يتوسطه بروتين Ku) له دور رئيسي في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة التي قد تُسبب الشيخوخة المبكرة. ^{[ 12 ]} (انظر أيضًا نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ).

تم توصيف بروتيني Ku70 وKu80 تجريبيًا في النباتات، حيث يبدو أنهما يؤديان دورًا مشابهًا لدورهما في حقيقيات النوى الأخرى. في الأرز، ثبت أن تثبيط أي من البروتينين يعزز إعادة التركيب المتماثل (HR) ^{[ 13 ].} استُغل هذا التأثير لتحسين كفاءة استهداف الجينات (GT) في نبات رشاد أذن الفأر (Arabidopsis thaliana ). في هذه الدراسة، زاد معدل استهداف الجينات القائم على إعادة التركيب المتماثل باستخدام نوكلياز إصبع الزنك (ZFN) حتى ستة عشر ضعفًا في طفرات ku70 ^{[ 14 ].} لهذه النتيجة آثار واعدة على تحرير الجينوم في حقيقيات النوى، نظرًا لأن آليات إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) محفوظة بشكل كبير. يتمثل الاختلاف الجوهري في أن Ku في النباتات يشارك أيضًا في الحفاظ على شكل بديل للتيلومير يتميز بنهايات غير لاصقة أو نتوءات قصيرة (≤ 3 نيوكليوتيدات) في الطرف 3'. ^{[ 15 ]} هذه الوظيفة مستقلة عن دور Ku في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، حيث ثبت أن إزالة قدرة مركب Ku على الانتقال على طول الحمض النووي يحافظ على التيلوميرات ذات النهايات غير المتداخلة مع إعاقة إصلاح الحمض النووي. ^{[ 16 ]}

تحتوي البكتيريا عادةً على جين Ku واحد فقط (إن وُجد أصلاً). وبشكل غير معتاد، تحتوي بكتيريا Mesorhizobium loti على جينين، هما mlr9624 و mlr9623 . ^{[ 17 ]}

تحتوي العتائق عادةً على جين Ku واحد فقط (في حوالي 4% من الأنواع التي تحتوي على جين Ku على الإطلاق). ويُصبح التاريخ التطوري غير واضح بسبب الانتقال الأفقي الواسع للجينات مع البكتيريا. ^{[ 18 ]}

تختلف بروتينات Ku البكتيرية والأثرية عن نظيراتها حقيقية النواة في أنها تحتوي فقط على نطاق بيتا-باريل المركزي.

اسم "كو" مشتق من لقب المريض الياباني الذي تم اكتشافه لديه. ^{[ 19 ]}