هيدرولاز الإيبوكسيد

يُعبر عن إنزيم mEH على نطاق واسع في جميع خلايا الثدييات تقريبًا كإنزيم مرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (أي مرتبط بالميكروسومات) حيث يواجه نطاقه التحفيزي الطرفي C السيتوبلازم ؛ ومع ذلك، في بعض الأنسجة، وُجد أن إنزيم mEH مرتبط بالغشاء البلازمي لسطح الخلية ، حيث يواجه نطاقه التحفيزي الفضاء خارج الخلوي . ^{[ 3 ]} تتمثل الوظيفة الأساسية لإنزيم mEH في تحويل المركبات الغريبة السامة المحتملة وغيرها من المركبات التي تحتوي على بقايا إيبوكسيد (والتي غالبًا ما تنتج عن استقلابها الأولي بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 إلى إيبوكسيدات) إلى ديولات. الإيبوكسيدات مركبات إلكتروفيلية شديدة التفاعل تُشكل نواتج إضافة مع الحمض النووي والبروتينات، كما تُسبب انقطاعات في سلاسل الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DHA)؛ ونتيجة لذلك، يمكن أن تُسبب الإيبوكسيدات طفرات جينية وسرطانًا وتعطيل بروتينات حيوية. ^{[ 2 ]} الديولات المتكونة بهذه الطريقة أكثر قابلية للذوبان، وعادةً ما تكون غير سامة أو أقل سمية بكثير من أسلافها من الإيبوكسيدات، وتُستقلب بسهولة، وتُطرح في النهاية في البول. ^{[ 3 ] [ 4 ]} يقوم إنزيم mEH أيضًا باستقلاب بعض إيبوكسيدات الأحماض الدهنية غير المشبعة، مثل أحماض الإيبوكسي إيكوساتريينويك (EETs)، ولكن نشاطه في ذلك أقل بكثير من نشاط إنزيم sEH؛ لذلك، قد يلعب mEH دورًا ثانويًا، مقارنةً بـ sEH، في الحد من النشاط الحيوي لمركبات إشارات الخلية هذه (انظر: هيدرولاز الإيبوكسيد الميكروسومي ). ^{[ 3 ]}

يُعبر عن إنزيم sEH على نطاق واسع في خلايا الثدييات كإنزيم سيتوبلازمي ، حيث يؤدي وظيفة أساسية تتمثل في تحويل أحماض الإيبوكسي إيكوساتريينويك (EETs) وأحماض الإيبوكسي إيكوساتيتراينويك (EQAs) وأحماض الإيبوكسي دوكوسابنتاينويك (DPAs) إلى ثنائياتها المقابلة، مما يحد من تأثيراتها على إشارات الخلية أو يوقفها تمامًا . وبهذه الصفة، يبدو أن sEH يلعب دورًا حاسمًا في الجسم الحي للحد من آثار هذه الإيبوكسيدات في النماذج الحيوانية، وربما في البشر أيضًا. ^{[ 5 ] [ 6 ]} ومع ذلك، يقوم sEH أيضًا باستقلاب إيبوكسيدات حمض اللينوليك ، مثل حمض الفيرنوليك (السم الكريات البيضاء) وحمض الكوروناريك (السم الكريات البيضاء)، إلى ثنائياتها المقابلة، وهي شديدة السمية في النماذج الحيوانية، وربما في البشر أيضًا (انظر: سمية حمض الفيرنوليك ، سمية حمض الكوروناريك ، وإنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد القابل للذوبان ). يمتلك sEH أيضًا نشاط هيدرولاز هيبوكسيلين-إيبوكسيد، حيث يحول الهيبوكسيلينات النشطة بيولوجيًا إلى منتجاتها غير النشطة من التريوكسيلين (انظر القسم أدناه "هيدرولاز هيبوكسيلين-إيبوكسيد").

يُعدّ بروتين EH3 البشري بروتينًا تمّ توصيفه مؤخرًا، ويمتلك نشاطًا إنزيميًا مُحلِّلًا للإيبوكسي، حيث يقوم باستقلاب أحماض الإيبوكسي إيكوساتريينويك (EETs) وأحماض الفيرنوليك (السموم البيضاء) إلى ثنائياتها المقابلة؛ ومن خلال هذه الوظائف، قد يُحدّ من نشاط إشارات الخلية لأحماض EETs ويُساهم في سمية السموم البيضاء. ^{[ 2 ] [ 7 ]} يُعبَّر عن mRNA الخاص بـ EH3 بقوة في أنسجة الرئة والجلد والجزء العلوي من الجهاز الهضمي للفئران. ^{[ 7 ]} لم تُحدَّد وظيفة EH3 في البشر أو الفئران أو الثدييات الأخرى بعد، على الرغم من ثبوت فرط مثيلة جين EH3 في مواقع CpG في منطقة المحفز الخاصة به في أنسجة سرطان البروستاتا البشري، وخاصةً في أنسجة السرطانات الأكثر تقدمًا أو الأكثر عدوانية بناءً على الشكل (أي درجة غليسون )؛ وهذا يُشير إلى أن إسكات جين EH3 نتيجةً لفرط المثيلة هذا قد يُساهم في بدء و/أو تطور سرطان البروستاتا. ^{[ ٨ ]} تم التحقق من صحة فرط مثيلة مواقع CpG المماثلة في محفز جين EH3 في أنواع أخرى من السرطان. ^{[ ٩ ]} وقد وُجد نمط مثيلة المحفز هذا، على الرغم من عدم التحقق منه بعد، في سرطان الجلد الميلانيني البشري أيضًا . ^{[ ١٠ ]}

يُعتقد أن جين EH4، المسمى EPHX4 ، يُشفّر إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد، وهو إنزيم وثيق الصلة في تسلسل الأحماض الأمينية وبنيته بإنزيمات mEH وsEH وEH3. ^{[ 7 ]} لم يتم تحديد نشاط ووظيفة EH4 بعد. ^{[ 2 ]}

يعمل إنزيم هيدرولاز الليكوترين A4 (LTA4H) بشكل أساسي، إن لم يكن حصريًا، على تحلل الليكوترين A4 (LTA4، أي حمض 5S،6S-أوكسيدو-7 E ،9E ، 11Z ، 14Z- إيكوساتيتراينويك ؛ الاسم وفقًا لتسمية IUPAC هو 4-يُحوّل حمض {( 2S ,3S ) -3-[(1E , 3E , 5Z , 8Z ) -1,3,5,8-تتراديكاتيتراين-1-يل]-2-أوكسيرانيل}بيوتانويك إلى مستقلبه ثنائي الهيدروكسيل، ليوكوترايين B4 (LTB4، أي حمض 5S , 12R- ثنائي هيدروكسي-6 Z ,8E , 10E , 14Z- إيكوساتيتراينويك ؛ الاسم النظامي IUPAC هو حمض 5S , 6Z , 8E , 10E , 12R , 14Z ) -5,12-ثنائي هيدروكسي-6,8,10,14-إيكوساتيتراينويك). يُعدّ LTB4 عاملًا مهمًا في استقطاب وتنشيط الكريات البيضاء التي تُشارك في التوسط في الاستجابات الالتهابية والأمراض. يمتلك الإنزيم أيضًا نشاطًا أمينوببتيدازيًا ، حيث يقوم بتحليل، على سبيل المثال، ثلاثي الببتيد العامل الكيميائي الجاذب للخلايا البيضاء ، برولين-جليسين-برولين (PGP)؛ وظيفة النشاط الأمينوببتيدازي لـ LTA4AH غير معروفة، ولكن يُعتقد أنها تساهم في الحد من الاستجابات الالتهابية الناجمة عن هذا الببتيد أو غيره من الببتيدات الحساسة للأمينوببتيداز. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

يوجد إنزيم هيدرولاز إيبوكسيد الكوليسترول (ChEH) في الشبكة الإندوبلازمية، وبدرجة أقل في الغشاء البلازمي لأنواع مختلفة من الخلايا، ولكنه يُعبر عنه بكثرة في الكبد. يحفز هذا الإنزيم تحويل بعض مركبات 3-هيدروكسيل-5،6-إيبوكسيد الكوليسترول إلى منتجاتها 3،5،6-ثلاثي الهيدروكسيل (انظر هيدرولاز أكسيد الكوليسترول-5،6 ). ^{[ 14 ]} وظيفة إنزيم ChEH غير معروفة. ^{[ 2 ]}

لا تزال ركائز ووظيفة بروتين Peg1/MEST الفيزيولوجية غير معروفة؛ ومع ذلك، قد يلعب هذا البروتين دورًا في نمو الثدييات، وقد رُبطت اضطرابات التعبير الجيني عنه (PEG1/MEST)، على سبيل المثال، بفقدان البصمة الجينية ، أو فرط التعبير، أو تبديل المحفز، بأنواع معينة من السرطان والأورام لدى البشر، مثل سرطان عنق الرحم الغازي، والأورام الليفية الرحمية، وسرطانات الثدي والرئة والقولون (انظر جين MEST ). ^{[ 2 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

يُعرَّف إنزيم هيبوكسيلين-إيبوكسيد هيدرولاز أو هيبوكسيلين هيدرولاز حاليًا بأنه نشاط إنزيمي يحول المستقلبات أحادية الهيدروكسي إيبوكسيد النشطة بيولوجيًا لحمض الأراكيدونيك هيبوكسيلين A3 وهيبوكسيلين B3 إلى منتجات ثلاثية الهيدروكسي غير نشطة بشكل أساسي، وهي التريوكسيلينات. أي أن الهيبوكسيلين A3 (حمض 8-هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،9 E ،14 Z- إيكوساتريينويك) يتم استقلابه إلى تريوكسيلين A3 (حمض 8،11،12-تريهيدروكسي-5 Z ،9 E ،14 Z- إيكوساتريينويك) والهيبوكسيلين B3 (حمض 10-هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،8 Z ،14 Z- إيكوساتريينويك) يتم استقلابه إلى تريوكسيلين B3 (حمض 10،11،12-تريهيدروكسي-5 Z ،8 Z ،14 Z- إيكوساتريينويك). ^{[ 18 ]} مع ذلك، لم يتم تحديد خصائص هذا النشاط على مستوى البروتين النقي أو الجين ^{[ 2 ]،} وتشير الدراسات الحديثة إلى أن إنزيم sEH يستقلب بسهولة الهيبوكسيلين A3 إلى تريوكسيلين A3، وأن نشاط هيدرولاز إيبوكسيد الهيبوكسيلين يعود إلى sEH، على الأقل كما تم رصده في كبد الفئران. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

تُنتج بكتيريا المتفطرة السلية ، المُسببة لمرض السل، ستة أشكال مختلفة على الأقل من إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد (الأشكال AF). يكشف تركيب إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد B أنه إنزيم أحادي الوحدة ويحتوي على طية ألفا/بيتا هيدرولاز. بالإضافة إلى توفير رؤى ثاقبة حول آلية عمل الإنزيم، يُستخدم هذا الهيدرولاز حاليًا كمنصة لتصميم أدوية فعّالة مثبطة. على وجه الخصوص، تم تطوير مثبطات قائمة على اليوريا، تستهدف هذه المثبطات التجويف التحفيزي مباشرةً. يُفترض أن تركيب إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد B قد يسمح بتصميم أدوية لتثبيط جميع أنواع الهيدرولاز الأخرى في المتفطرة السلية طالما أنها تحتوي على طيات ألفا/بيتا مماثلة. يحتوي تركيب الهيدرولاز B على نطاق غطاء، يُفترض أنه يُنظم الموقع النشط للهيدرولاز. ^{[ 1 ]} علاوة على ذلك، تُشكّل الأحماض الأمينية Asp104 وHis333 وAsp302 الثالوث التحفيزي للبروتين، وهي ضرورية لوظيفته. في الوقت الراهن، لم تُحدّد بعدُ البنى الأخرى لهيدرولاز المتفطرة السلية . وتستمر الدراسات النموذجية حول الحساسية الدوائية لهذه الهيدرولازات الإيبوكسيدية. ^{[ 20 ]}