ETS1

الموسوعة الحرة

بروتين C-ets-1 هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين ETS1 . [ 5 ] ينتمي البروتين المُشفَّر بواسطة هذا الجين إلى عائلة عوامل النسخ ETS . [ 6 ]

وظيفة

يوجد 28 جينًا من عائلة ETS في الإنسان و27 في الفئران. ترتبط هذه الجينات بالحمض النووي عبر وحدة ربط الحمض النووي ذات البنية الحلزونية المجنحة، والمعروفة باسم نطاق Ets، والتي تتعرف تحديدًا على تسلسلات الحمض النووي التي تحتوي على عنصر GGAA/T الأساسي. مع ذلك، تختلف بروتينات Ets اختلافًا كبيرًا في تفضيلها للتسلسل المحيط بوحدة GGAA/T الأساسية. على سبيل المثال، التسلسل المتفق عليه لبروتين Ets1 هو PuCC/a-GGAA/T-GCPy. من ناحية أخرى، تختلف العديد من عناصر GGAA/T الطبيعية المستجيبة لبروتين Ets1 عن هذا التسلسل المتفق عليه. يشير هذا الأخير إلى أن العديد من عوامل النسخ الأخرى قد تُسهّل ارتباط بروتين Ets1 بتسلسلات الحمض النووي غير الملائمة. وقد أظهرت دراسات ChIP-Seq أن بروتين Ets1 قادر على الارتباط بكلٍ من وحدتي AGGAAG وCGGAAG. [ 7 ]

يرتبط بروتين Ets1 بالحمض النووي كجزيء أحادي. يؤدي فسفرة بقايا السيرين في النطاق الطرفي الكربوكسيلي (في تسلسل النيوكليوتيدات، تنتمي هذه البقايا إلى الإكسون السابع) - والمعروفة بالتثبيط الذاتي - إلى تعطيل Ets1. هناك عدة طرق لتنشيط Ets1. أولًا، يمكن إزالة الفسفرة من Ets1. ثانيًا، يمكن تنشيط جزيئين من Ets1 إذا شكّلا ثنائيًا متجانسًا. يحدث هذا التماثل الثنائي إذا كانت مواقع ارتباط الحمض النووي موجودة بالاتجاه والتباعد الصحيحين. وبالتالي، فإن الترتيب الدقيق لمواقع الارتباط داخل جزء من المُحسِّن أو المُحفِّز، سواءً لتخفيف التثبيط الذاتي لـ Ets1 أو السماح بحدوثه، قد يؤثر بشكل كبير على ما إذا كان Ets1 يرتبط فعليًا بموقع معين أم لا. ثالثًا، يمكن تنشيط Ets1 بواسطة Erk2 وRas عند Thr38. لا يمكن فسفرة النظير المبتور بواسطة Erk2، وهو موجود في السيتوبلازم ويعمل كنظير سائد سلبي. على النقيض من ذلك، يوجد شكل متغاير آخر يفتقر إلى الإكسون السابع، وهو نشط بشكل دائم. تحتوي العديد من الجينات المستجيبة لـ Ras على أنماط تعرف Ets/AP1 المركبة، والتي من خلالها يقوم Ets1 وAP1 بتنشيط النسخ بشكل تآزري عند تحفيزهما بواسطة Ras. [ 8 ]

يُعبَّر عن جين Ets1 بمستويات عالية لدى البالغين، وخاصةً في الأنسجة المناعية كالغدة الزعترية والطحال والعقد اللمفاوية (الخلايا البائية والتائية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا القاتلة الطبيعية التائية، بالإضافة إلى الخلايا المناعية غير اللمفاوية). ويؤدي التعبير المفرط عن Ets1 إلى منع تمايز الخلايا البائية والتائية. في المقابل، يُسبب تثبيط Ets1 العديد من العيوب في الجهاز المناعي.

الفئران المعدلة وراثيًا

تُظهر الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين Ets1 خللًا في تمايز الخلايا التائية في الغدة الزعترية، وانخفاضًا في أعداد الخلايا التائية المحيطية، وانخفاضًا في إنتاج الإنترلوكين-2، وانحرافًا نحو النمط الظاهري للخلايا الذاكرة/الفعالة، واضطرابات في إنتاج السيتوكينات من النوع Th1 وTh2. على الرغم من أن هذه الفئران تعاني من خلل في نمو خلايا Th1 وTh2 وTreg، إلا أنها تمتلك أعدادًا أكبر من خلايا Th17. في الخلايا التائية المزدوجة الإيجابية لـ CD4/CD8 من هذه الفئران، يتأثر كل من تثبيط برامج التعبير الجيني الخاصة بالسلالات البديلة، وزيادة التعبير عن الجينات الخاصة بالخلايا التائية. [ 7 ] كما توجد عيوب جزئية في نمو الخلايا البائية في نخاع العظم، مع انخفاض في عدد الخلايا، وعدم كفاءة الانتقال من مرحلة الخلايا البائية الأولية إلى مرحلة الخلايا البائية الناضجة.

الأهمية السريرية

أشارت التحليلات التلوية لدراسات ارتباط جينومية متعددة إلى وجود ارتباط بين تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في موضع ETS1 ومرض الصدفية لدى السكان الأوروبيين. وهذا ليس بالأمر المفاجئ، لأن Ets1 هو مُثبِّط لخلايا Th17.

يؤدي الإفراط في التعبير عن Ets1 في الخلايا الظهارية الحرشفية الطبقية إلى تغييرات محفزة للأورام، مثل تعليق التمايز النهائي، والإفراز العالي للميتالوبروتيازات المصفوفية (Mmps)، وروابط عامل نمو البشرة، والوسائط الالتهابية.

التفاعلات

يتفاعل بروتين Ets1 مباشرةً مع عوامل نسخ متعددة، مما يؤدي إلى تكوين معقدات بروتينية متعددة. وعندما يتفاعل Ets1 مع عوامل نسخ أخرى (مثل Runx1 وPax5 وTFE3 وUSF1)، فإن تأثيره النهائي على عملية النسخ يعتمد على ما إذا كان نطاقه الطرفي الكربوكسيلي مُفسفرًا أم لا. ويرتبط كل من إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز CBP وp300 بنطاق التنشيط. كما يرتبط كل من AP1 وSTAT5 وVDR بالنطاق الطرفي الكربوكسيلي.

كما تبين أن ETS1 يتفاعل مع TTRAP ، [ 9 ] و UBE2I [ 10 ] والبروتين المرتبط بالموت 6. [ 11 ]

ومن المهم ذكره أن ETS1 أظهر قدرته على الارتباط بكل من الحمض النووي المرتبط بالنيوكليوسومات والحمض النووي الخالي منها، حيث يؤدي تثبيطه إلى زيادة شغل النيوكليوسومات في المواقع التي يرتبط بها ETS1 عادةً. [ 7 ]

التفاعل مع محفزات إصلاح الحمض النووي والبروتينات

محفزات إصلاح الحمض النووي

تُضبط مستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والبروتين الخاص ببروتين إصلاح الحمض النووي PARP1 ، جزئيًا، بواسطة مستوى التعبير عن عامل النسخ ETS1 الذي يتفاعل مع مواقع ارتباط متعددة لـ ETS1 في منطقة المحفز لـ PARP1. [ 12 ] وتعتمد درجة ارتباط عامل النسخ ETS1 بمواقع ارتباطه على محفز PARP1 على حالة مثيلة جزر CpG في مواقع ارتباط ETS1 في محفز PARP1. [ 13 ] إذا كانت جزر CpG هذه في مواقع ارتباط ETS1 في محفز PARP1 ناقصة المثيلة فوق الجينية ، فإن PARP1 يُعبَّر عنه بمستوى مرتفع. [ 13 ] يُعتقد أن المستويات العالية التكوينية لـ PARP1 لدى المعمرين، والتي توفر إصلاحًا أكثر فعالية للحمض النووي، تُسهم في طول أعمارهم غير المعتاد. وتُعزى هذه المستويات من التعبير عن PARP1 إلى تغير في التحكم فوق الجيني لتنشيط التعبير عن PARP1. [ 14 ]

كما أوضح ويلسون وآخرون [ 15 ]، فإن زيادة التعبير عن جين ETS1 تؤدي إلى زيادة التعبير عن حوالي 50 جينًا مستهدفًا، بما في ذلك جينات إصلاح الحمض النووي MUTYH و BARD1 و ERCC1 و XPA . وتؤدي زيادة التعبير عن ETS1 إلى مقاومة الخلايا للتأثير القاتل للسيسبلاتين ، ويُعتقد أن هذه المقاومة تعود جزئيًا إلى زيادة التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي.

تفاعلات بروتينات إصلاح الحمض النووي

تُنظَّم وظائف ETS1 من خلال تفاعلات البروتين-بروتين. [ 16 ] [ 17 ] على وجه الخصوص، يتفاعل بروتين ETS1 مع العديد من بروتينات إصلاح الحمض النووي. يرتبط ETS1 مع كيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PK) [حيث يتكون مُركَّب DNA-PK من DNA-PKcs وبروتين إصلاح الحمض النووي Ku ، وKu نفسه عبارة عن ثنائي غير متجانس من عديدَي ببتيد ، Ku70 (XRCC6) و Ku80 (XRCC5)]. [ 17 ] يؤدي تفاعل ETS1 مع DNA-PK إلى فسفرة ETS1. [ 17 ] تُغيِّر هذه الفسفرة لـ ETS1 مجموعة جيناته المستهدفة. [ 18 ] يتفاعل جزء Ku80 من DNA-PK، عند عمله بمفرده، مع ETS1 لتثبيط واحد على الأقل من أنشطته النسخية. [ 17 ]

كما أوضح ليجراند وآخرون [ 19 ] ، يتفاعل بروتين ETS1 مع بروتين PARP1. يُنشّط ETS1 بروتين PARP1، مما يؤدي إلى إضافة سلاسل متعددة من ADP-ribose إلى PARP1 نفسه وإلى بروتينات أخرى، حتى في غياب الحمض النووي المقطوع. بدوره، يُعدّ PARP1 (بدون إضافة سلاسل متعددة من ADP-ribose إلى نفسه) ضروريًا لتنشيط نشاط ETS1 المُحفّز للنسخ على المُحفّز المُختبَر. يُؤدي PARP1 النشط لاحقًا إلى إضافة سلاسل متعددة من ADP-ribose إلى ETS1، ويبدو أن هذا يُعزّز إضافة اليوبيكويتين إلى ETS1 وتحلله بواسطة البروتيازوم، مما يمنع فرط نشاط ETS1.

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000134954 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000032035 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ ديلاتر أو، زوكمان ج، بلوغاستيل ب، ديزماز س، ​​ميلوت ت، بيتر م، كوفار هـ، جوبير إ، دي يونغ ب، رولو ج (سبتمبر 1992). "اندماج جيني مع نطاق ربط الحمض النووي ETS ناتج عن انتقال الكروموسوم في الأورام البشرية". نيتشر . 359 ( 6391): 162-165 . Bibcode : 1992Natur.359..162D . doi : 10.1038/359162a0 . PMID 1522903. S2CID 4331584 .  
  6. ↑ دوير جيه، لي إتش، شو دي، ليو جيه بي (أكتوبر 2007). "التنظيم النسخي لنشاط التيلوميراز: أدوار عائلة عامل النسخ Ets". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1114 (1): 36-47 . Bibcode : 2007NYASA1114...36D . doi : 10.1196/annals.1396.022 . PMID 17986575. S2CID 44532648 .  
  7. 1 2 3 كوشي، ب.، م.أ.، زاكارياس-كابيزا، ج.، فانيل، ل. (2016-05-05). "التجنيد الديناميكي لبروتين Ets1 إلى مناطق المعززات المشغولة بالنيوكليوسومات وغير المشغولة بها يُحفز تحولًا في البرنامج النسخي خلال التمايز المبكر للخلايا التائية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 44 (8): 3567-3585 . doi : 10.1093/nar/gkv1475 . ISSN 0305-1048 . PMC 4856961. PMID 26673693 .   
  8. ↑ واسيلك ب، هاجمان ج، غوتيريز-هارتمان أ (1998). "عوامل النسخ Ets: المؤثرات النووية لمسار إشارات Ras-MAP-kinase". Trends Biochem. Sci . 23 (6): 213–6 . doi : 10.1016/S0968-0004(98)01211-0 . PMID 9644975 . 
  9. ↑ باي هـ، يوردي جيه إس، لينغ كيو، تشاو كيو، واتسون دي كيه، لي آر (مايو 2003). " يتفاعل EAPII مع ETS1 ويعدل وظيفته النسخية". أونكوجين . 22 (18): 2699-709 . doi : 10.1038/sj.onc.1206374 . PMID 12743594. S2CID 35966215 .  
  10. ↑ هان إس إل، واسيلك بي، كريكي-فيليب بي، كريكي بي (سبتمبر 1997). "تعديل النشاط النسخي لـ ETS-1 بواسطة huUBC9، وهو إنزيم مُقترن باليوبيكويتين". أونكوجين . 15 ( 12): 1489-95 . doi : 10.1038/sj.onc.1201301 . PMID 9333025. S2CID 26170389 .  
  11. ↑ لي ر، باي هـ، واتسون د.ك، باباس ت.س (فبراير 2000). "يتفاعل EAP1/Daxx مع ETS1 ويُثبّط التنشيط النسخي لجينات ETS1 المستهدفة". Oncogene . 19 ( 6): 745–53 . doi : 10.1038/sj.onc.1203385 . PMID 10698492. S2CID 22299529 .  
  12. ↑ سولداتينكوف، ف. أ.، ألبور، أ.، باتيل، ب. ك.، دريزر، ر.، دريتشيلو، أ.، نوتاريو، ف. (1999). "تنظيم مُحفِّز بوليميراز عديد (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) البشري بواسطة عامل النسخ ETS". أونكوجين . 18 ( 27): 3954-3962 . doi : 10.1038/sj.onc.1202778 . PMID 10435618. S2CID 43548938 .  
  13. 1 2 Bi FF, Li D, Yang Q (2013). "نقص مثيلة مواقع ارتباط عامل النسخ ETS وزيادة التعبير عن PARP1 في سرطان بطانة الرحم" . Biomed Res Int . 2013 946268. doi : 10.1155/2013/946268 . PMC 3666359. PMID 23762867 .  
  14. ↑ شيفان م، كاليا س، زامبيري م، سيتشينيلي ب، كالديني ر، مونتي د، بوتشي ل، فرانشيسكي س، كايافا ب (2007). "إصلاح تلف الحمض النووي التأكسدي وتعبير جينات PARP 1 وPARP 2 في خلايا اللمفاوية البائية الخالدة بفيروس إبشتاين-بار من صغار السن وكبار السن والمعمرين" . مجلة أبحاث التجديد . 10 (2): 191-204 . doi : 10.1089/rej.2006.0514 . PMID 17518695 . 
  15. ↑ ويلسون إل إيه، ياماموتو إتش، سينغ جي (2004). "دور عامل النسخ Ets-1 في مقاومة السيسبلاتين" . العلاج الجزيئي للسرطان . 3 (7): 823-32 . doi : 10.1158/1535-7163.823.3.7 . PMID 15252143. S2CID 27514847 .  
  16. ↑ لي ر، باي هـ، واتسون د.ك. (2000). "تنظيم وظيفة Ets من خلال تفاعلات البروتين-البروتين" . أونكوجين . 19 (55): 6514-23 . doi : 10.1038/sj.onc.1204035 . PMID 11175367 . 
  17. 1 2 3 4 شولي إس، دروبيك إتش، أوميرسييه إم (2009). "كيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي هو شريك تفاعل جديد لنظائر Ets-1". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية. 390 ( 3): 839-44 . Bibcode : 2009BBRC..390..839C . doi : 10.1016/j.bbrc.2009.10.059 . PMID 19836356 . 
  18. ^ شينا م، حمادة ك، إينو بونغو تي، شيمامورا م، أوشياما أ، بابا إس، ساتو ك، ياماموتو إم، أوغاتا ك (2015). "آلية تفارغية جديدة حول تفاعلات البروتين والحمض النووي الكامنة وراء التنظيم المعتمد على الفسفرة للتعبيرات الجينية المستهدفة لـ Ets1" . جيه مول. بيول . 427 (8): 1655–69 . دوى : 10.1016/j.jmb.2014.07.020 . بميد 25083921 . 
  19. ↑ ليجراند إيه جيه، شول-لي إس، سبريت سي، إيدزيوريك تي، فيكون دي، دروبيك إتش، دانتزر إف، فيليريه في، أوميرسييه إم (2013). "يتم تنظيم مستوى بروتين Ets-1 بواسطة بوليميراز-1 (PARP-1) متعدد (ADP-ريبوز) في الخلايا السرطانية لمنع تلف الحمض النووي" . PLOS ONE . 8 (2) e55883. Bibcode : 2013PLoSO...855883L . doi : 10.1371/ journal.pone.0055883 . PMC 3566071. PMID 23405229 .  

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .