البروتين المرتبط بالموت 6
البروتين المرتبط بالموت 6 والمعروف أيضًا باسم Daxx هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين DAXX . [ 5 ] [ 6 ]
وظيفة
تم اكتشاف بروتين Daxx، وهو بروتين مرتبط بنطاق الموت ، لأول مرة من خلال تفاعله السيتوبلازمي مع مستقبل الموت الكلاسيكي Fas . وقد ارتبط هذا البروتين بالكروماتين المغاير وأجسام PML-NBs النووية (أجسام سرطان الدم النخاعي الحاد)، كما ثبت تورطه في العديد من العمليات النووية بما في ذلك النسخ وتنظيم دورة الخلية .
يشفر هذا الجين بروتينًا متعدد الوظائف يتواجد في مواقع متعددة في النواة والسيتوبلازم . يعمل بروتين Daxx كبروتين مرافق للهيستون H3.3، ويتفاعل مع ثنائي H3.3/H4. [ 7 ] ويتفاعل مع مجموعة واسعة من البروتينات، مثل مستضد موت الخلايا المبرمج Fas، وبروتين السنترومير C ، وعامل النسخ ETS1 . في النواة، يعمل البروتين المشفر كمثبط قوي للنسخ، حيث يرتبط بعوامل النسخ المُعدَّلة بالسومويلات. ويمكن إزالة هذا التثبيط عن طريق عزله في الأجسام النووية أو النويات في خلايا سرطان الدم النخاعي الحاد . كما يرتبط هذا البروتين بالسنتروميرات في طور G2 . في السيتوبلازم، قد يعمل البروتين المشفر على تنظيم موت الخلايا المبرمج. يتم تعديل التموضع الخلوي الفرعي ووظيفة هذا البروتين عن طريق التعديلات اللاحقة للترجمة، بما في ذلك السوملة والفسفرة واليوبيكويتين المتعدد. [ 8 ]
البنية والتوطين
يُعبر عن بروتين Daxx بشكل متجانس في جميع أنحاء الجسم، باستثناء الخصيتين والغدة الزعترية ، حيث يُعبر عنه بمستويات عالية بشكل خاص. على مستوى الخلية، يوجد Daxx في السيتوبلازم ، ويتفاعل مع مستقبل Fas أو جزيئات سيتوبلازمية أخرى، وكذلك في النواة ، حيث يتفاعل مع بعض التراكيب دون النووية. هناك العديد من البروتينات المتفاعلة الأخرى المعروفة، ولكن ليس دائمًا ما يكون هناك فهم لوظيفتها المحددة وأهميتها.
كول
عند غياب أو تعطل بروتين PML-NB، ينزاح بروتين Daxx عن موضعه ولا يحدث موت الخلايا المبرمج. وقد تم إثبات هذا التفاعل عند معالجة الخلايا التي تعاني من تعطل بروتين PML-NB، حيث عاد بروتين Daxx إلى موضعه مع بروتين PML-NB. يتشارك بروتين ATRX ، وهو أحد مكونات الكروماتين المغاير المركزي، في التوضع مع بروتين Daxx. ويُلاحظ هذا التلاقي بشكل رئيسي في طور S من دورة الخلية. يؤدي غياب بروتين Daxx إلى خلل في طور S، وتتكون خلايا ثنائية النواة. يرتبط مكون مركزي آخر، هو CENP-C، ببروتين Daxx خلال الطور البيني . في حين كان يُعتقد في البداية أن بروتين Daxx هو "بروتين موت"، يُشير البحث إلى أن ارتباطه بمكونات مركزية يُكسبه وظيفة أخرى.
السيتوبلازم والغشاء
يحفز تنشيط مستقبل Fas انتقال بروتين Daxx من النواة إلى السيتوبلازم. ينتج عن تحلل الجلوكوز أنواع الأكسجين التفاعلية ( ROS )، التي تحفز بدورها انتقال Daxx خارج الخلية إلى السيتوبلازم بعد ارتباطه بـ ASK1 (كيناز تنظيم إشارات موت الخلايا المبرمج 1). تتضمن آلية أخرى لاستيراد Daxx الخارجي CRM1 ، وتعتمد هذه الآلية على الفسفرة. مع ذلك، لا يُعرف ما إذا كان تنشيط مستقبل Fas أو فرط التعبير عن ASK1 ناتجًا عن ROS أو عن التصدير بوساطة CRM1.
دور في موت الخلايا المبرمج
محفز بواسطة فاس
بعد تحفيز Fas، يتم تنشيط Daxx ويؤدي دوره كبروتين محفز للموت الخلوي المبرمج عن طريق تنشيط مسار كيناز c-JUN الطرفي N ( JNK ). ينظم هذا المسار عادةً موت الخلايا الناتج عن الإجهاد، وهو ضروري أيضًا لتطور الجهاز العصبي من خلال الموت الخلوي المبرمج. تبدأ عملية الموت الخلوي المبرمج الفعلية بعد تنشيط هذا المسار. لا يُنشط Daxx كيناز JNK نفسه، بل يُنشط كيناز ASK1 ، وهو كيناز JNK الموجود في أعلى المسار . كما تم اكتشاف نوع من نظام التغذية الراجعة الإيجابية؛ حيث يُنشط JNK كيناز HIPK2 ، مما يؤدي إلى انتقال Daxx من النواة إلى السيتوبلازم. بدوره، يُنشط Daxx كيناز ASK1.
يتم تنظيم TGF-β
ينظم عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية التطورية، بما في ذلك النمو والتمايز والتكاثر وموت الخلايا. يتفاعل بروتين Daxx مع مستقبل TGF-β من النوع الثاني عبر الارتباط بالنطاق الطرفي الكربوكسيلي للبروتين. عند معالجة الخلية بـ TGF-β، يقوم إنزيم HIPK2 ، وهو كيناز نووي، بفسفرة Daxx، والذي بدوره ينشط مسار JNK (انظر الشكل "مسار Daxx").
آليات متنوعة
يُنتج تحلل الجلوكوز أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يؤدي إلى إنتاج بروتين Daxx وإعادة توطينه، وبالتالي تنشيط مسار JNK. ومن العوامل الأخرى المحفزة لإنتاج Daxx التعرض للأشعة فوق البنفسجية. ينتقل بروتين ASK1 إلى النواة عند استخدام الأشعة فوق البنفسجية لمعالجة الخلية. ولا يزال من غير المعروف ما إذا كان ASK1 يرتبط بـ Daxx نتيجة التعرض للأشعة فوق البنفسجية. ومن الخصائص المهمة الأخرى لـ Daxx في موت الخلايا ارتباطه ببروتين PML-NB. وقد أظهرت الدراسات أن Daxx يرتبط بـ PML فقط عند التعرض لإجهاد تأكسدي عالٍ أو للأشعة فوق البنفسجية. كما أظهرت دراسة أخرى فقدان وظيفة Daxx المحفزة للموت الخلوي المبرمج في حالة الطفرة التي تفتقر إلى PML.
وظيفة مضادة للاستماتة
من الخصائص المفاجئة لبروتين Daxx وظيفته المضادة للاستماتة. فعندما لم يُعبَّر عن Daxx أو تم تعطيله خلال التطور الجنيني، أدى ذلك إلى موت مبكر. وأظهرت دراسات أخرى أن نقص جين Daxx تسبب في ارتفاع معدل الاستماتة في الخلايا الجذعية الجنينية . ولم ترتفع معدلات الاستماتة إلا عندما ارتبط Daxx ببروتين Pml، مما يشير إلى أن Daxx المرتبط بالسيتوبلازم يلعب دور جزيء مضاد للاستماتة.
وظائف أخرى
يشير وجود بروتين Daxx بكثرة في نواة الخلية إلى أنه قد يعمل أيضًا كعامل نسخ . ورغم أنه لا يحتوي على نطاقات معروفة لربط الحمض النووي ، إلا أن Daxx قادر على التفاعل مع العديد من عوامل النسخ وتثبيطها، مثل p53 و p73 و NF-κB . كما يقوم Daxx بحجب أو تثبيط بروتينات أخرى غير عوامل النسخ، مثل منظم مسار TGF-β ، Smad4 ، مما يمنح Daxx دورًا رئيسيًا في إشارات TGF-β.
مراجع
- 1 2 3 ENSG00000206206، ENSG00000227046، ENSG00000206279، ENSG00000204209، ENSG00000229396 GRCh38: إصدار Ensembl 89: ENSG00000231617، ENSG00000206206، ENSG00000227046، ENSG00000206279، ENSG00000204209، ENSG00000229396 – Ensembl ، مايو 2017
- 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000002307 – Ensembl ، مايو 2017
- ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ كيرياكيدو م، دريسكول د.أ، لوبيز-جويسا ج.م، شتراوس ج.ف (1997). "استنساخ وتعبير الحمض النووي التكميلي (cDNA) لجين Daxx في الرئيسيات وتحديد موقع الجين البشري على الكروموسوم 6p21.3 في منطقة معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)". بيولوجيا الخلية والحمض النووي . 16 (11): 1289-1298 . doi : 10.1089/dna.1997.16.1289 . PMID 9407001 .
- ↑ يانغ إكس، خسروي فار آر، تشانغ إتش واي ، بالتيمور دي (1997). "داكس، بروتين جديد يرتبط بفاس وينشط JNK والاستماتة الخلوية" . الخلية . 89 ( 7): 1067-1076 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . PMC 2989411. PMID 9215629 .
- ↑ لويس، ب. و.، إلساسر، س. ج.، نوه، ك. م.، ستادلر، س. س.، أليس، س. د. (2010). "Daxx هو بروتين مرافق للهيستون H3.3، ويتعاون مع ATRX في تجميع الكروماتين غير المعتمد على التضاعف في التيلوميرات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (32): 140765-14080 . Bibcode : 2010PNAS..10714075L . doi : 10.1073/pnas.1008850107 . PMC 2922592. PMID 20651253 .
- ↑ "Entrez Gene: DAXX" .
للمزيد من القراءة
- سالوموني ب، خليفي أ.ف. (2006). "داكس: بروتين الموت أم البقاء؟". اتجاهات بيولوجيا الخلية . 16 (2): 97-104 . doi : 10.1016/j.tcb.2005.12.002 . PMID 16406523 .
- يانغ إكس، خسروي فار آر، تشانغ إتش واي، بالتيمور دي (1997). "داكس، بروتين جديد يرتبط بـ Fas وينشط JNK والاستماتة الخلوية" . الخلية . 89 ( 7): 1067-1076 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . PMC 2989411. PMID 9215629 .
- سوزوكي واي، يوشيتومو-ناكاجاوا كيه، ماروياما كيه، سوياما إيه، سوجانو إس (1997). "بناء وتوصيف مكتبة cDNA كاملة الطول وأخرى مُخصبة عند الطرف 5'". جين . 200 ( 1-2 ): 149-156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- إيشوف إيه إم، سوتنيكوف إيه جي، نيغوريف دي، فلاديميروفا أو في، نيف إن، كاميتاني تي، ييه إي تي، شتراوس جيه إف، ماول جي جي (1999). "يُعدّ بروتين PML ضروريًا لتكوين ND10، ويستقطب بروتين daxx المتفاعل مع PML إلى هذا التركيب النووي عند تعديله بواسطة SUMO-1" . مجلة بيولوجيا الخلية . 147 (2): 221-234 . doi : 10.1083/jcb.147.2.221 . PMC 2174231. PMID 10525530 .
- لي هـ، ليو س، تشو ج، وو إكس، أونيل ج، بارك إي ج، تشين ج د (2000). "عزل وتثبيط كبت النسخ بوساطة داكس بواسطة بي إم إل" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 20 (5): 1784-1796 . doi : 10.1128/MCB.20.5.1784-1796.2000 . PMC 85360. PMID 10669754 .
- تشونغ إس، سالوموني بي، رونشيتي إس، قوه إيه، روجيرو دي، باندولفي بي بي (2000). "يشارك بروتين سرطان الدم النقوي (PML) و Daxx في مسار نووي جديد لموت الخلايا المبرمج" . جي إكسب. ميد . 191 (4): 631– 40. دوى : 10.1084/jem.191.4.631 . بمك 2195846 . بميد 10684855 .
- لي ر، باي هـ، واتسون د.ك، باباس ت.س (2000). "يتفاعل EAP1/Daxx مع ETS1 ويُثبّط التنشيط النسخي لجينات ETS1 المستهدفة". Oncogene . 19 ( 6): 745–53 . doi : 10.1038/sj.onc.1203385 . PMID 10698492. S2CID 22299529 .
- شاريت إس جيه، لافوا جيه إن، لامبرت إتش، لاندري جيه (2000). "تثبيط موت الخلايا المبرمج بوساطة داكس بواسطة بروتين الصدمة الحرارية 27" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 20 (20): 7602-12 . doi : 10.1128/MCB.20.20.7602-7612.2000 . PMC 86317. PMID 11003656 .
- بيرلمان ر، شييمان دبليو بي، بروكس إم دبليو، لوديش إتش إف، واينبرغ آر إيه (2001). "الاستماتة الخلوية المحفزة بواسطة TGF-beta تتوسطها بروتينات Daxx المحولة التي تسهل تنشيط JNK". نات . سيل بيول . 3 (8): 708-14 . doi : 10.1038/35087019 . PMID 11483955. S2CID 20435808 .
- موروزوف، ف.م.، غافريلوفا، إ.ف.، أوغريزكو، ف.ف.، إيشوف، أ.م. (2012). "الوظيفة المزدوجة لبروتين داكس في الكروماتين المغاير المركزي والمحيط بالمركزي في الظروف الطبيعية وظروف الإجهاد" . نواة . 3 ( 3): 276-285 . doi : 10.4161/nucl.20180 . PMC 3414404. PMID 22572957 .
روابط خارجية
- DAXX+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
- يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتاحة في بنك بيانات البروتين (PDB) للبروتين المرتبط بمجال الموت البشري 6
تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري 6