مثبط فارنيسيل ترانسفيراز

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
الصيغة الهيكلية لـ tipifarnib (R115777)، وهو مثبط فارنيسيل ترانسفيراز وصل إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية

مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز ( FTIs ) هي فئة من أدوية السرطان التجريبية التي تستهدف بروتين فارنيسيل ترانسفيراز مع التأثير اللاحق المتمثل في منع الأداء السليم لبروتين Ras ، والذي عادة ما يكون نشطًا بشكل غير طبيعي في السرطان.

خلفية

وقد أشارت الدراسات إلى أن التدخل في بعض عمليات التعديل ما بعد الترجمة يبدو أنه يتمتع بانتقائية عالية لاستهداف الخلايا التي تظهر الأنماط الظاهرية للأورام ، على الرغم من أن سبب ذلك هو موضع جدل.

بعد الترجمة، يمر بروتين Ras بأربع مراحل من التعديل: الإيزوبرينيل ، والتحلل البروتيني ، والمثيلة ، والبالميتلة . تتضمن عملية الإيزوبرينيل قيام إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTase) بنقل مجموعة فارنيسيل من فارنيسيل بيروفوسفات (FPP) إلى بروتين ما قبل Ras. كما يمتلك إنزيم جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز I (GGTase I) القدرة على نقل مجموعة جيرانيل جيرانيل إلى K وN-Ras (سيتم مناقشة دلالات ذلك لاحقًا). يُعد الفارنيسيل ضروريًا لربط Ras بالغشاء الخلوي. فبدون الارتباط بالغشاء الخلوي، لا يستطيع Ras نقل الإشارات من مستقبلات الغشاء. [ 1 ]

تطوير

بعد برنامج فحص عالي الإنتاجية لفئة من الأدوية التي تستهدف الخطوة الأولى، تم تطوير مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs). [ 1 ] كان حمض الكلافاريك ، وهو مستخلص من الفطر، أحد مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز التي تم اكتشافها في الفحص . وقد تبين أن عددًا من الجزيئات تمتلك نشاطًا كمثبطات لهذا الإنزيم. وُجد أن بعض المركبات السابقة لها آثار جانبية خطيرة، فتوقف تطويرها. أما المركبات الأخرى فقد دخلت التجارب السريرية لعلاج أنواع مختلفة من السرطان. وكان SCH66336 (لونافارنيب) أولها، يليه R115777 (زارنسترا، تيبفارنيب). [ 2 ]

لسوء الحظ، لم يتحقق التوقع المبكر لفعالية مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs). [ 3 ] وقد نُسبت الخصائص المضادة للأورام لهذه المثبطات إلى تأثيرها على معالجة بروتين راس (Ras)، إلا أن هذا الافتراض أصبح موضع تساؤل. من بين أفراد عائلة راس الثلاثة (H وN وK)، يُعد K-Ras الشكل الأكثر عرضةً للطفرات في السرطان. وكما ذُكر سابقًا، بالإضافة إلى تعديله بواسطة إنزيم FFTase، يُعد تعديله بواسطة إنزيم GGTase مسارًا بديلًا لإنتاج بروتين راس النشط بيولوجيًا. عند تثبيط إنزيم FFTase بواسطة مثبطاته، يبدأ هذا المسار بالعمل، حيث يُمكن تنشيط كل من K-Ras وN-Ras من خلال هذه الآلية. وبناءً على ذلك، جُرِّب إعطاء مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز ومثبطات GGTase معًا، إلا أن ذلك أدى إلى سمية عالية. ويُعتقد في الواقع أن عدم سمية مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز قد يكون ناتجًا عن عدم قدرتها على تثبيط بروتين راس بشكل كامل: إذ تستهدف هذه المثبطات الخلايا الطبيعية، لكن المسار البديل يسمح لهذه الخلايا بالبقاء (داونورد، 2003).

شرح النجاح

تشير بعض الدراسات إلى أن النجاحات ما قبل السريرية التي أظهرت حساسية العديد من سلالات الخلايا المتحولة بواسطة N-Ras أو K-Ras (وحتى سلالات الخلايا السرطانية التي لا تحمل طفرات Ras) لمثبطات FTase تعود إلى تثبيط عملية فرنسلة عدد من البروتينات الأخرى. [ 1 ] لذلك، يُؤمل أن تمتلك مثبطات FTase، على الرغم من أنها ليست خاصة بـ Ras، إمكانات واعدة في علاج السرطان.

مقارنة بين خلايا غير معالجة من أطفال مصابين بمرض الشيخوخة المبكرة (يسار) وخلايا مماثلة عولجت بمثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs). في المختبر، تعمل مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز على عكس الضرر النووي الناجم عن المرض.

البحث عن استخدامات بديلة

مرض الزهايمر

يُثبّط المركب LNK-754 نشاط بروتين يُسمى فارنيسيل ترانسفيراز (FT). تُعرف هذه الفئة من الجزيئات باسم مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs). وكما هو الحال مع مثبطات mTOR، طوّرتها العديد من الشركات لعلاج السرطانات، لكنها لم تُحقق النجاح المرجو. تعمل مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز عن طريق تثبيط هذا الإنزيم، الذي يُضيف جزيء حمض دهني إلى البروتينات (مثل الجين الورمي ras). يمكن أن تتواجد العديد من البروتينات في مواقع مختلفة داخل الخلية، وتؤدي إضافة مجموعة فارنيسيل إلى توجيه البروتينات إلى غشاء البلازما. عندما يصل ras إلى غشاء البلازما، يتم تنشيطه، مما يؤدي إلى تكوّن الورم إذا لم يتم إيقاف هذه العملية. كان يُعتقد أن تثبيط فارنيسيل ترانسفيراز سيمنع تنشيط ras، وبالتالي يمنع نمو السرطان. لكن المشكلة تكمن في أن ras يمكن تعديله أيضًا بآليات أخرى، ولذلك لم تكن مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز كافية لتثبيط النمو الخبيث الناجم عن إشارات ras.

تُسبب معظم مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs) آثارًا جانبية (نظرًا لتأثيرها غير المباشر على مسار mTOR)، ومن المرجح ألا يُكلل تطويرها لعلاج مرض هنتنغتون بالنجاح. مع ذلك، يُعدّ الاكتشاف اللافت للنظر هو أن شركة Link Medicine قد طورت مثبطًا لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز لا يؤثر على مسار إشارات mTOR. هذا جزيء جديد ومهم، وقد يكون له احتمالية أكبر للاستخدام في علاج الأمراض المزمنة طويلة الأمد مثل مرض هنتنغتون.

مع ذلك، وكما هو الحال مع أي نهج جديد، من السابق لأوانه معرفة ما إذا كان آمنًا في التجارب طويلة الأمد، وفعالًا على البشر. لكن ثمة مجال واسع للأمل، إذ يُمثل هذا آلية جديدة تمامًا لتقييمها على البشر. إذا كانت آليات الالتهام الذاتي في البشر مشابهة لتلك الموجودة في الفئران، فسيكون هناك سبب وجيه للتفاؤل. فلنأمل في استمرار نجاح شركة Link Medicine، حتى يكون العلاج آمنًا، ويتقدم الجزيء الرائد إلى مرحلة الاختبار على مرضى هنتنغتون. [ 4 ]

الطفيليات الأولية

يمكن استخدام مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs) أيضًا لتثبيط عملية الفارنيسيل في الطفيليات [ 5 ] مثل التريبانوسوما البروسية ( مرض النوم الأفريقي ) والمتصورة المنجلية ( الملاريا ). ويبدو أن هذه الطفيليات أكثر عرضة لتثبيط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز من البشر، على الرغم من أن الأدوية المختبرة تستهدف بشكل انتقائي إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز البشري. في بعض الحالات، قد يعود السبب في ذلك إلى افتقار الطفيليات إلى إنزيم جيرانيل جيرانيل ترانسفيراز 1. قد يمهد هذا الضعف الطريق لتطوير أدوية مضادة للطفيليات انتقائية ومنخفضة السمية تعتمد على مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز، وذلك بالاستفادة من تطوير هذه المثبطات لأبحاث السرطان.

يُستخدم في علاج الشيخوخة المبكرة

صور مجهرية بؤرية للشريان الأورطي النازل لفأرين مصابين بمتلازمة الشيخوخة المبكرة، يبلغ عمرهما 15 شهرًا، أحدهما غير معالج (الصورة اليسرى) والآخر معالج بدواء تيبفارنيب، وهو مثبط لإنزيم فارنزيل ترانسفيراز (الصورة اليمنى). تُظهر الصور المجهرية منع فقدان خلايا العضلات الملساء الوعائية، والذي يكون شائعًا في هذه المرحلة العمرية. تم استخدام صبغات مختلفة: ألفا-أكتين العضلات الملساء (أخضر)، واللامينات A/C (أحمر)، وDAPI (أزرق). (التكبير الأصلي: 40x)

نُشرت دراسات تشير إلى أن مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز، مثل لونا فارنيب، وهو مشتق ثلاثي الحلقات اصطناعي من الكربوكساميد ذو خصائص مضادة للأورام، قادرة على عكس عدم استقرار بنية النواة الناتج عن الطفرة الجينية في جين LMNA . وقد استُخدم هذا الدواء لعلاج الأطفال المصابين بمتلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة . [ 6 ] وأظهرت نتائج أول تجربة سريرية على الإطلاق لهذا الدواء للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة فعالية مثبط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTI). [ 7 ]

قائمة مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز

اسمشفرةوصفرقم CAS
حمض الكيتوميلليك أsc-221420حمض الكيتوميلليك أ هو مثبط قوي لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز في فحوصات الإنزيم المعزول (IC50 = 55 نانومتر) ولكنه غير نشط في الخلايا الكاملة.148796-51-4
حمض الكلافاريك
مثبط FPT الأولsc-221625مثبط FPT الأول هو مثبط انتقائي وفعال للغاية لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز. ويُظهر مثبط FPT الأول تثبيطًا لإنزيمي GGTase الأول والثاني بتركيزات أعلى بكثير.
مثبط FPT IIsc-221626مثبط FPT II هو مثبط قوي وانتقائي لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز و فارنيسيل راس في الخلايا الكاملة.
مثبط FPT IIIsc-221627مثبط FPT III هو مثبط ناقل الفارنيسيل القابل للنفاذ الخلوي ويمنع معالجة Ras في الخلايا.
مثبط إنزيم FTase الأولsc-221632مثبط FTase I هو مثبط قوي، قابل للنفاذ الخلوي، انتقائي، ومحاكٍ للببتيد لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTase).149759-96-6
مثبط إنزيم FTase IIsc-221633مثبط FTase II هو مثبط قوي لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز وقد ثبت أنه يمنع نشاط Ras.156707-43-6
ملح ثلاثي فلورو أسيتات FTI-276sc-215057مُحاكي ببتيدي قوي للغاية لبروتين RasCAAX، يُثبط إشارات H وK-Ras السرطانية. يُثبط هذا المركب إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (Ftase) في المختبر بتركيز مثبط نصف فعّال (IC50) قدره 500 بيكومولار. يُستخدم كعامل مضاد للسرطان.170006-72-1 (غير ملحي)
ملح ثلاثي فلورو أسيتات FTI-277sc-215058ملح ثلاثي فلورو أسيتات FTI-277 هو مثبط لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز الذي يُظهر نشاطًا مضادًا تجاه كل من إشارات H- و K-Ras السرطانية.170006-73-2 (قاعدة حرة)
GGTI-297sc-221672GGTI-297 هو مثبط ببتيدوميميتيك قوي، قابل للنفاذ الخلوي، وانتقائي لـ GGTase I مقارنة بـ farnesyltransferase (FTase).
L-744,832 ثنائي هيدروكلوريدsc-221800يُعدّ مركب L-744,832 ثنائي الهيدروكلوريد مثبطًا لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز Ras وإنزيم p70 S6 kinase. وقد ثبت أن مركب L-744,832 ثنائي الهيدروكلوريد يحفز انحسار الورم وموت الخلايا المبرمج.1177806-11-9 (حمض حر)
لونا فارنيبSCH66336193275-84-2
مانوميسين أsc-200857مانوميسين أ هو مضاد حيوي ينتجه ستربتوميسيس بارفولوس ويعمل كمثبط انتقائي وقوي لـ Ras farnesyltransferase و IKKβ.52665-74-4
تيبفارنيبsc-364637ثبت أن تيبفارنيب يثبط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز، وبالتالي يثبط ببتيد كابا بي-راس. كما ثبت أيضاً أن تيبفارنيب يزيد من موت الخلايا المبرمج في بعض سلالات الخلايا السرطانية.192185-72-1
الزنجبيلثبت أن الجينجيرول ينشط SERCA (إنزيم SR Ca 2+ -ATPase في القلب والهيكل العظمي) وله خصائص محفزة للاستماتة ومضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة.23513-14-6
غليوتوكسينsc-201299يُعدّ غليوتوكسين مستقلباً ساماً من الإيبوليثيوديوكسوبيبرازين، وقد ثبت أنه سم فطري مثبط للمناعة. ويُظهر قدرة على تحفيز موت الخلايا المبرمج وتثبيط تنشيط عامل النسخ النووي كابا بي (NF-κB).67-99-2
حمض ألفا هيدروكسي فارنيسيل الفوسفونيكsc-205200حمض ألفا هيدروكسي فارنيسيل الفوسفونيك هو مثبط تنافسي لإنزيم فارنيسيل ترانسفيراز ويمنع معالجة بروتين راس.148796-53-6

المنتجات قيد التطوير

مراجع

  1. 1 2 3 رويتر سي دبليو، مورغان إم إيه، بيرغمان إل (سبتمبر 2000). "استهداف مسار إشارات راس: علاج منطقي قائم على الآلية للأورام الدموية الخبيثة؟" . مجلة الدم . 96 (5): 1655-1669 . doi : 10.1182/blood.V96.5.1655 . PMID 10961860 . {{cite journal}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  2. ↑ كابونيغرو ف، كاسالي م، برايس ج. (2003). "مثبطات ناقلة الفارنيسيل قيد التطوير السريري". مجلة آراء الخبراء في الأدوية التجريبية . 12: 943-54
  3. ↑ داونورد، ج. (2003). "استهداف مسار إشارات راس في علاج السرطان". نات ريف كانسر ، 3: 11-22
  4. ↑ لينك ميديسين: استكشاف آلية جديدة للتنكس العصبي
  5. ↑ إيستمان آر تي، باكنر إف إس، يوكوياما كيه، جيلب إم إتش، فان فورهيس دبليو سي (فبراير 2006). "سلسلة مراجعات موضوعية: تعديلات ما بعد الترجمة للدهون. مكافحة الأمراض الطفيلية عن طريق منع فرنسلة البروتين" . مجلة أبحاث الدهون . 47 (2): 233-240 . doi : 10.1194/jlr.R500016-JLR200 . PMID 16339110 . 
  6. ↑ ميهتا آي إس، بريدجر جيه إم، كيل آي آر (فبراير 2010). "الشيخوخة المبكرة، النوية، ومثبطات فارنيسيل ترانسفيراز" . معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية. 38 ( الجزء 1): 287-291 . doi : 10.1042/BST0380287 . PMID 20074076 . 
  7. ↑ ScienceDaily.com - دواء طُوِّر في الأصل لعلاج السرطان يثبت فعاليته للأطفال المصابين بمتلازمة الشيخوخة المبكرة