بريلامين-أ/ج

الموسوعة الحرة

بروتين بريلامين-أ/ج ، أو لامين أ/ج، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين LMNA . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] ينتمي لامين أ/ج إلى عائلة بروتينات اللامين .

وظيفة

تكوين اللامين أ في الخلايا الطبيعية وعدم القدرة على إنتاج اللامين أ الناضج في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة .

[ 8 ]

في حالة نقص إنزيم ZMPSTE24 ، لا تحدث الخطوة الأخيرة من معالجة اللامين، مما يؤدي إلى تراكم فارنيسيل-بريلامين أ. في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة ، يؤدي حذف 50 حمضًا أمينيًا في بريلامين أ (الأحماض الأمينية 607-656) إلى إزالة موقع الانقسام البروتيني الداخلي الثاني. ونتيجة لذلك، لا يتكون لامين أ ناضج، ويتراكم بريلامين أ طافر مفارنيسيل (بروجيرين) في الخلايا. [ 9 ] تتكون الصفيحة النووية من مصفوفة ثنائية الأبعاد من البروتينات تقع بجوار الغشاء النووي الداخلي . تشكل عائلة بروتينات اللامين هذه المصفوفة، وهي محفوظة بشكل كبير عبر التطور. أثناء الانقسام المتساوي ، تتفكك مصفوفة الصفيحة النووية بشكل عكسي مع فسفرة بروتينات اللامين . يُعتقد أن بروتينات اللامين تساهم في استقرار النواة، وبنية الكروماتين ، والتعبير الجيني. تتكون اللامينات الفقارية من نوعين، A و B. ومن خلال التضفير البديل ، يشفر هذا الجين ثلاثة أشكال متماثلة من اللامين من النوع A. [ 10 ]

في المراحل المبكرة من الانقسام المتساوي، يقوم عامل تحفيز النضج (MPF، ويُسمى أيضًا عامل تحفيز الانقسام المتساوي أو عامل تحفيز الطور M) بفسفرة بقايا سيرين محددة في جميع أنواع اللامينات النووية الثلاثة، مما يؤدي إلى تفكك خيوط اللامين المتوسطة. تبقى ثنائيات اللامين B المفسفرة مرتبطة بالغشاء النووي عبر مرساة الأيزوبرينيل . يتم توجيه اللامين A إلى الغشاء النووي بواسطة مجموعة أيزوبرينيل، ولكنه يُفصل بعد وصوله إلى الغشاء بفترة وجيزة. يبقى مرتبطًا بالغشاء من خلال تفاعلات البروتين-بروتين بينه وبين بروتينات أخرى مرتبطة بالغشاء، مثل TOR1AIP1 (LAP1). يؤدي تفكك اللامينات النووية إلى تحلل الغلاف النووي. تُظهر تجارب النقل الجيني أن فسفرة اللامين A البشري ضرورية لتفكك اللامين، وبالتالي لتفكك الغلاف النووي، الذي يحدث عادةً في المراحل المبكرة من الانقسام المتساوي.

الأهمية السريرية

الشكل الطبيعي (يسار) والشكل المتحور (يمين) لطيّة الغلوبولين المناعي (Ig-fold) من لامين أ (LMNA، PDB: 1IFR). في الحالة الطبيعية، يشكل الأرجينين 527 (الأزرق) جسرًا ملحيًا مع الغلوتامات 537 (الأرجواني)، ولكن استبدال R527L يؤدي إلى كسر هذا التفاعل (الليوسين قصير جدًا بحيث لا يصل إلى الغلوتامات). تُعرض النماذج في شكل سطحي (أعلى) ورسم تخطيطي (أسفل). [ 11 ]

ترتبط الطفرات في جين LMNA بالعديد من الأمراض، بما في ذلك ضمور إيمري-دريفوس العضلي ، وضمور الشحوم الجزئي العائلي ، وضمور عضلات حزام الأطراف ، واعتلال عضلة القلب التوسعي ، ومرض شاركو-ماري-توث ، واعتلال الجلد التقييدي . ويُسبب شكلٌ مُختزل من اللامين A، المعروف باسم البروجيرين ، متلازمة هاتشينسون-جيلفورد-بروجيريا . [ 12 ] [ 13 ] وحتى الآن، تم التعرف على أكثر من 1400 طفرة نيوكليوتيدية مفردة (SNPs) . [ 14 ] يمكن أن تظهر في تغييرات على مستوى mRNA أو التضفير أو البروتين (على سبيل المثال Arg471Cys، [ 15 ] Arg482Gln، [ 16 ] Arg527Leu، [ 11 ] Arg527Cys، [ 17 ] Ala529Val [ 18 ] ).

تلف الحمض النووي

يمكن إصلاح تلف الحمض النووي المزدوج إما عن طريق إعادة التركيب المتماثل (HR) أو ربط النهايات غير المتماثلة (NHEJ). يعزز بروتين LMNA الاستقرار الجيني من خلال الحفاظ على مستويات البروتينات التي تؤدي أدوارًا رئيسية في كلتا العمليتين. [ 19 ] [ 20 ] تُظهر خلايا الفئران التي تعاني من نقص في نضج بروتين بريلامين A زيادة في تلف الحمض النووي وانحرافات الكروموسومات، كما تُظهر حساسية متزايدة لعوامل تلف الحمض النووي. [ 21 ] في حالة الشيخوخة المبكرة ، قد يؤدي قصور إصلاح الحمض النووي، الناتج عن خلل في بروتين LMNA، إلى ظهور سمات الشيخوخة المبكرة (انظر نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ).

التفاعلات

ثبت أن LMNA يتفاعل مع:

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000160789 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000028063 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ لين ف، وورمان هـ ج (أغسطس 1993). "التنظيم البنيوي للجين البشري المشفر لللامين النووي أ واللامين النووي ج" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 268 (22): 16321-16326 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)85424-8 . PMID 8344919 . 
  6. ↑ كامات إيه كيه، روكي إم، سميث دي آي، ميلر أو جيه (مارس 1993). "جين لامين A/C وتسلسل ذو صلة على الكروموسومات البشرية 1q12.1-q23 و10". علم الوراثة الخلوية والجزيئية الجسدية . 19 (2): 203-208 . doi : 10.1007/BF01233534 . PMID 8511676. S2CID 32913788 .  
  7. ↑ وايدنر كيه إل، ماكنيل جيه إيه، لين إف، وورمان إتش جيه، لورانس جيه بي (مارس 1996). "تحديد الموقع الكروموسومي لجينات بروتين الغلاف النووي البشري LMNA وLMNB1 وLBR بواسطة التهجين الموضعي الفلوري" . علم الجينوم . 32 (3): 474-478 . doi : 10.1006/geno.1996.0146 . PMID 8838815 . 
  8. ↑ بوكسبويم أ، سويفت ج، إيريانتو ج، سبينلر ك ر، دينغال ب س، أثيراسالا أ، وآخرون . (أغسطس 2014). " تنظم مرونة المصفوفة فسفرة وتجديد اللامين-أ، ج مع تغذية راجعة للأكتوميوسين" . علم الأحياء الحالي . 24 (16): 1909-1917 . Bibcode : 2014CBio...24.1909B . doi : 10.1016/j.cub.2014.07.001 . PMC 4373646. PMID 25127216 .   
  9. ^ كوتينيو إتش دي، فالكاو-سيلفا ضد، غونسالفيس جي إف، دا نوبريجا آر بي (أبريل 2009). "الشيخوخة الجزيئية في متلازمات البروجيرويد: متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا كنموذج" . المناعة والشيخوخة . 6 : 4. دوى : 10.1186/1742-4933-6-4 . بمك 2674425 . بميد 19379495 .  
  10. ^ "جين إنتريز: LMNA lamin A/C" .
  11. 1 2 الحجار م، ماديج بيلارتشيك أ، كوزلوفسكي إل، بوجنيكي جي إم، يحيى إس، عبد الهادي د، وآخرون . (نوفمبر 2012). "طفرة متجانسة جديدة p.Arg527Leu LMNA في عائلتين مصريتين غير مرتبطتين تسبب خلل التنسج الفكي السفلي العجزي ومتلازمة بروجيريا" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 20 (11): 1134–1140 . دوى : 10.1038/ejhg.2012.77 . بمك 3476705 . بميد 22549407 .   
  12. ↑ كابيل، بي سي، وكولينز ، إف إس (ديسمبر 2006). "اعتلالات اللامين البشرية: نوى مختلة وراثيًا". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 7 (12): 940-952 . doi : 10.1038/nrg1906 . PMID 17139325. S2CID 13438737 .  
  13. ↑ رانكين ج، إيلارد س (أكتوبر 2006). " اعتلالات اللامين: مراجعة سريرية". علم الوراثة السريرية . 70 (4): 261-274 . doi : 10.1111/j.1399-0004.2006.00677.x . PMID 16965317. S2CID 7234475 .  
  14. ↑ "متغيرات جين LMNA" .
  15. ↑ زيرن ب، كريس و، غريم ت، بيرتهولد ل د، نويباور ب، كوشلمايستر ك، وآخرون . (أبريل 2008). "ارتباط طفرة LMNA المتماثلة R471C بنمط ظاهري جديد: خلل التنسج الفكي الطرفي، والشيخوخة المبكرة، وضمور العضلات في العمود الفقري المتصلب". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 146أ (8): 1049-1054 . doi : 10.1002/ajmg.a.32259 . PMID 18348272. S2CID 205309256 .   
  16. ↑ كاو هـ، هيجيل ر.أ. (يناير 2000). "طفرة اللامين النووي A/C R482Q في عائلات كندية مصابة بضمور جزئي دهني عائلي من نوع دونيجان" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 9 (1): 109-112 . doi : 10.1093/hmg/9.1.109 . PMID 10587585 . 
  17. ↑ أغاروال إيه كيه، كازاشكوفا آي، تين إس، غارغ إيه (ديسمبر 2008). "ضمور دهني مصحوب بخلل تنسج فكي طرفي حاد وشيخوخة مبكرة لدى فتاة صغيرة مصابة بطفرة متماثلة الزيجوت جديدة Arg527Cys في جين LMNA" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 93 (12): 4617-4623 . doi : 10.1210/jc.2008-0123 . PMC 2626450. PMID 18796515 .  
  18. ↑ غارغ أ، كوغولو أ، أوزكيناي ف، أوناي هـ، أغاروال أ.ك. (سبتمبر 2005). "طفرة متماثلة الزيجوت جديدة من نوع Ala529Val في جين LMNA لدى مرضى أتراك مصابين بخلل التنسج الفكي الطرفي" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 90 (9): 5259-5264 . doi : 10.1210/jc.2004-2560 . PMID 15998779 . 
  19. ↑ ريدوود إيه بي، بيركنز إس إم، فاندر وال آر بي، فينغ زد، بيهل كيه جيه، غونزاليس سواريز آي، وآخرون . (أغسطس 2011). "دور مزدوج لللامينات من النوع A في إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج" . دورة الخلية . 10 (15): 2549-2560 . doi : 10.4161/cc.10.15.16531 . PMC 3180193. PMID 21701264 .   
  20. ↑ غونزالو إس، كريينكامب آر (يونيو 2015). "عيوب إصلاح الحمض النووي وعدم استقرار الجينوم في متلازمة هاتشينسون-غيلفورد للشيخوخة المبكرة" . الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 34 : 75-83 . doi : 10.1016/j.ceb.2015.05.007 . PMC 4522337. PMID 26079711 .  
  21. ↑ ليو ب، وانغ ج، تشان ك م، تيا و م، دينغ و، غوان إكس، وآخرون . (يوليو 2005). "عدم استقرار الجينوم في الشيخوخة المبكرة المرتبطة باعتلالات اللامين". مجلة نيتشر الطبية . 11 (7): 780-785 . doi : 10.1038/nm1266 . PMID 15980864. S2CID 11798376 .   
  22. ↑ تانغ ك، فينلي آر إل، ني دي، هون كيه في (مارس 2000). "تحديد تفاعل 12-ليب أوكسيجيناز مع البروتينات الخلوية عن طريق فحص التفاعل الثنائي في الخميرة". الكيمياء الحيوية . 39 (12): 3185-3191 . doi : 10.1021/bi992664v . PMID 10727209 . 
  23. ↑ ويلكنسون، ف. ل.، هولاسكا، ج. م.، تشانغ، ز.، شارما، أ.، مانيلال، س.، هولت، إ.، وآخرون . (يونيو 2003). "يتفاعل الإيميرين في المختبر مع عامل التضفير المرتبط، YT521-B" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 270 (11): 2459-2466 . doi : 10.1046/ j.1432-1033.2003.03617.x . PMID 12755701. S2CID 5963743 .   
  24. ↑ لاتانزي جي، سيني في، مارميرولي إس، كاباني سي، ماتيولي إي، ميرليني إل، وآخرون . (أبريل 2003). "تنظيم ارتباط الإيميرين بالأكتين النووي والسيتوبلازمي في الخلايا العضلية الأولية المتمايزة". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 303 (3): 764-770 . doi : 10.1016/S0006-291X(03)00415-7 . PMID 12670476 .  
  25. ^ ساكاكي م، كويكي إتش، تاكاهاشي إن، ساساجاوا إن، توميوكا إس، أراتا ك، إيشيورا إس (فبراير 2001). "التفاعل بين emerin و lamins النووية" . مجلة الكيمياء الحيوية . 129 (2): 321-327 . دوى : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a002860 . بميد 11173535 . 
  26. ↑ كليمنتس إل، مانيلال إس، لوف دي آر، موريس جي إي (يناير 2000). "التفاعل المباشر بين الإيميرين واللامين أ". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 267 (3): 709-714 . doi : 10.1006/bbrc.1999.2023 . PMID 10673356 . 
  27. ↑ بارتون آر إم، وورمان إتش جيه (أكتوبر 1999). "يتفاعل بروتين بريلامين أ المُبرنَل مع نارف، وهو بروتين نووي جديد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (42): 30008-30018 . doi : 10.1074/jbc.274.42.30008 . PMID 10514485 . 
  28. ↑ لويد دي جيه، تريمباث آر سي، شاكلتون إس (أبريل 2002). "تفاعل جديد بين اللامين أ وSREBP1: دلالات على ضمور الشحم الجزئي واعتلالات اللامين الأخرى" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 11 (7): 769-777 . doi : 10.1093/hmg/11.7.769 . PMID 11929849 . 
  29. ^ Markiewicz E، Dechat T، Foisner R، Quinlan RA، Hutchison CJ (ديسمبر 2002). "بروتين ربط Lamin A/C LAP2alpha مطلوب من أجل التثبيت النووي لبروتين ورم الأرومة الشبكية" . البيولوجيا الجزيئية للخلية . 13 (12): 4401-4413 . دوى : 10.1091/mbc.E02-07-0450 . بمك 138642 . بميد 12475961 .  
  30. ^ ديتشات تي، كوربي بي، فوغان أوا، فلسيك إس، هوتشيسون سي جيه، فويسنر آر (أكتوبر 2000). “يرتبط البولي ببتيد 2alpha المرتبط باللامينا بالصفائح من النوع A داخل النواة”. مجلة علوم الخلية . 113 (19): 3473–3484 . دوى : 10.1242/jcs.113.19.3473 . بميد 10984438 . 
  31. ↑ درويليه سي، تيليت جيه، كريس إم، إرنولت-لانج إم (نوفمبر 2002). "التفاعل الحيوي والمخبري بين عامل النسخ البشري MOK2 واللامين النووي A/C" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 30 (21): 4634-4642 . doi : 10.1093/nar/gkf587 . PMC 135794. PMID 12409453 .  
  32. ↑ ليو ب، غوش س، يانغ إكس، تشنغ هـ، ليو إكس، وانغ ز، وآخرون . (ديسمبر 2012). "الريسفيراترول يُنقذ الخلايا الجذعية البالغة من التدهور المعتمد على SIRT1 ويُخفف من أعراض الشيخوخة المبكرة في مرض الشيخوخة المبكرة المرتبط باعتلالات اللامين" . مجلة Cell Metabolism . 16 (6): 738-750 . doi : 10.1016/j.cmet.2012.11.007 . PMID 23217256 .  

للمزيد من القراءة