HDAC7

إنزيم هيستون دي أسيتيلاز 7 هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين HDAC7 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

تم العثور على العديد من المتغيرات النسخية المتغايرة التي تشفر العديد من الأشكال المتغايرة لهذا الجين. ^{[ 7 ]}

يتمتع DAC7 بتشابه هيكلي ووظيفي مع HDACs 4 و 5 و 9، حيث تشكل هذه HDACs الأربعة الفئة IIa من HDACs في حقيقيات النوى العليا.

تؤدي الهيستونات دورًا حاسمًا في تنظيم النسخ، وتقدم دورة الخلية، والعمليات التطورية. يُغير أستلة/إزالة أستلة الهيستونات بنية الكروموسومات ويؤثر على وصول عوامل النسخ إلى الحمض النووي. يُظهر البروتين المُشفّر بواسطة هذا الجين تشابهًا تسلسليًا مع أفراد عائلة إنزيمات إزالة أستلة الهيستون. هذا الجين مُماثل لجين HDAC7 في الفئران، والذي يُعزز بروتينه كبت النسخ عبر المُثبط النسخي SMRT.

تُفسفر إنزيمات HDAC من الفئة IIa بواسطة كيناز الكالسيوم/الكالمودولين ( CaMK ) وكيناز البروتين D (PKD) استجابةً للإشارات المعتمدة على الكيناز. يمتلك HDAC7 نشاطًا نازعًا للأسيتيل ذاتيًا ضئيلًا، ولذلك يتطلب ارتباطه بإنزيم HDAC3 من الفئة I لكبح التعبير الجيني. وقد أظهرت البنى البلورية لإنزيم HDAC7 البشري أن نطاقه التحفيزي يحتوي على وحدة ربط إضافية خاصة بإنزيمات HDAC من الفئة IIa، وهي وحدة ربط الزنك المجاورة للموقع النشط. ^{[ 8 ]} يُرجح أن يسمح هذا بتعرف الركيزة والتفاعلات بين البروتينات الضرورية لإنزيمات HDAC من الفئة IIa.

على الرغم من أن HDAC7 أظهر نشاطًا ضئيلاً في إزالة الأسيتيل، فقد أظهرت الدراسات أن HDAC7 قد يكون له وظائف بديلة مختلفة تتعلق بالتطور والتكاثر والالتهاب.

أظهرت إحدى الدراسات أن HDAC7 يثبط تكاثر الخلايا الغضروفية ونشاط β-catenin فيها. وقد تم إثبات ذلك من خلال تعطيل جين HDAC7 في الفئران، مما أدى إلى زيادة مستويات منظم دورة الخلية، سيكلين D3 ؛ وانخفاض مستويات مثبط الورم، p21 ؛ وزيادة مستويات β-catenin النشط. وبما أن كلًا من هذه العوامل يساهم في تنظيم تكاثر الخلايا، فإن حذف HDAC7 يزيد من تكاثر الخلايا الغضروفية . كما أظهرت هذه الدراسة أن الإشارات عبر مستقبل الأنسولين / عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 تؤدي إلى زيادة مستويات HDAC7 في السيتوبلازم مقارنةً بالنواة، وزيادة مستويات β-catenin النشط، مما يشير إلى أن HDAC7 يرتبط بـ β-catenin. أثناء تكوين الغضروف ، ينتقل HDAC7 إلى السيتوبلازم ليتم تحلله، مما يشير إلى أن HDAC7 يثبط نشاط β-catenin في الخلايا الغضروفية بشكل عام. ^{[ 9 ]}

أيدت دراسة أخرى استنتاج ارتباط HDAC7 وβ-catenin معًا، إذ أظهرت أن HDAC7 يتحكم في نمو الخلايا البطانية من خلال تعديل β-catenin. وقد تم إثبات ذلك بطريقة معاكسة للدراسة السابقة، حيث تم زيادة التعبير عن HDAC7 بدلًا من إزالته. ووجد الباحثون أن زيادة التعبير عن HDAC7 منعت انتقال β-catenin إلى النواة، وهو ما تزامن مع انخفاض مستوى منظم دورة الخلية، سيكلين D1 . وبشكل عام، أظهرت هذه الدراسة أن HDAC7 يتفاعل مرة أخرى مع β-catenin للحفاظ على الخلايا البطانية في مرحلة تكاثر منخفضة. ^{[ 10 ]}

لا يقتصر دور HDAC7 على تحفيز نمو الخلايا الغضروفية والخلايا البطانية فحسب، بل أثبتت دراسةٌ أيضًا دوره المحوري في تكاثر الخلايا السرطانية، وذلك من خلال تقديم فهمٍ آليٍّ لمساهمة HDAC7 في تطور الأورام. أظهرت هذه الدراسة أن تثبيط HDAC7 أدى إلى توقفٍ ملحوظٍ في دورة الخلية بين طوري G1 وS. لاحقًا، أدى تثبيط HDAC7 إلى كبح التعبير عن جين c- Myc ، مما أدى بدوره إلى توقف تقدم دورة الخلية. أظهرت فحوصات الترسيب المناعي للكروماتين أن HDAC7 يرتبط مباشرةً بجين c-Myc، وبالتالي فإن إسكات HDAC7 يُقلل من مستويات mRNA الخاص بـ c-Myc. ^{[ 11 ]}

إلى جانب تكاثر الخلايا، أظهرت دراسة إضافية أن HDAC7 يعزز الاستجابات الالتهابية في البلاعم . وقد تجلى ذلك من خلال فرط التعبير عن HDAC7 في البلاعم الالتهابية لدى الفئران. عزز هذا التعبير المفرط التعبير عن الجينات المعتمدة على HDAC والمحفزة بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) عبر آلية تعتمد على HIF-1alpha . أظهر هذا أن HDAC7 قد يكون هدفًا واعدًا لتطوير أدوية جديدة مضادة للالتهاب. ^{[ 12 ]}

في هذا السياق، يُعدّ كلٌّ من TMP195 ^{[ 13 ]} وJM63 ^{[ 14 ]} من أقوى مثبطات HDAC7. مع ذلك، لا يتمتع أيٌّ من المركبين بانتقائية عالية بين مثبطات HDAC من الفئة IIa، مما يُشير إلى ضرورة تطوير مثبطات انتقائية لـ HDAC7 لتعزيز مكانة HDAC7 كهدف مضاد للالتهابات.

ثبت أن HDAC7A يتفاعل مع:

• هيستون ديأسيتيلاز

• HDAC7A+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .