الأنسولين

الأنسولين ( / ˈɪن .سجʊ .لɪن /^{الأنسولين (INS) ؛} [⁵^]^[⁶^] (منالكلمة اللاتينية insula التي ^تعني "جزيرة") هوهرمون ببتيديتُنتجهخلايا بيتافيجزر لانغرهانس البنكرياسية،ويُشفّرجينالأنسولين (INS). وهوالهرمون البنائيفي الجسم.^[⁷^] يُنظّم الأنسوليناستقلاب الكربوهيدرات والدهون والبروتينات عنطريقتعزيزامتصاصالجلوكوزمنالدم إلى خلاياالكبد والأنسجةالدهنيةوالعضلاتالهيكلية.[⁸^]^في هذه الأنسجة ،يتحول الجلوكوز الممتص إما إلىجليكوجين، عبرعملية تكوين الجليكوجين، أوإلى دهون(ثلاثي الغليسريد)، عبرعملية تكوين الدهون؛ وفي الكبد، يتحول الجلوكوز إلى كليهما.^[⁸^] يُثبّط ارتفاع تركيز الأنسولين في الدم إنتاجالجلوكوز وإفرازهمن الكبد بشدة.^[⁹^] كما يؤثر الأنسولين المنتشر في الدم على تخليق البروتينات في مجموعة واسعة من الأنسجة. لذا فهو هرمون بنائي، يعزز تحويل الجزيئات الصغيرة في الدم إلى جزيئات كبيرة في الخلايا. أما انخفاض مستوى الأنسولين في الدم فيؤدي إلى تأثير معاكس، إذ يعززالهدم، وخاصة هدمالدهون المخزنة في الجسم.

خلايا بيتا حساسة لمستويات السكر في الدم ، فتفرز الأنسولين استجابةً لارتفاع مستوى الجلوكوز، وتثبط إفرازه عند انخفاضه. ^{[ 10 ]} كما يُنظَّم إنتاج الأنسولين بواسطة الجلوكوز: فارتفاعه يحفز إنتاجه، بينما انخفاضه يؤدي إلى انخفاضه. ^{[ 11 ]} يُحسِّن الأنسولين امتصاص الجلوكوز واستقلابه في الخلايا، مما يُخفِّض مستوى السكر في الدم. أما خلايا ألفا المجاورة ، فتستقي إشاراتها من خلايا بيتا، ^{[ 10 ]} فتفرز الجلوكاجون في الدم بطريقة معاكسة: يزداد إفرازه عند انخفاض مستوى الجلوكوز، ويقل عند ارتفاعه. يزيد الجلوكاجون مستوى الجلوكوز في الدم عن طريق تحفيز تحلل الجليكوجين وتكوين الجلوكوز في الكبد. ^{[ 8 ]}^{[ 10 ]} يُعد إفراز الأنسولين والجلوكاجون في الدم استجابةً لتركيز الجلوكوز الآلية الأساسية للحفاظ على توازن الجلوكوز . ^{[ 10 ]}

يؤدي انخفاض نشاط الأنسولين أو غيابه إلى الإصابة بداء السكري ، وهو حالة تتميز بارتفاع مستوى السكر في الدم ( فرط سكر الدم ). يوجد نوعان من هذا المرض. في النوع الأول ، تُدمَّر خلايا بيتا في البنكرياس بفعل تفاعل مناعي ذاتي، مما يمنع تصنيع الأنسولين أو إفرازه في الدم. ^{[ 12 ]} أما في النوع الثاني ، فيكون تدمير خلايا بيتا أقل وضوحًا منه في النوع الأول، ولا يعود إلى عملية مناعية ذاتية. بدلًا من ذلك، يحدث تراكم للأميلويد في جزر لانغرهانس البنكرياسية، مما يُرجَّح أنه يُخلّ ببنيتها ووظائفها. ^{[ 10 ]} لا تزال آلية حدوث النوع الثاني من داء السكري غير مفهومة تمامًا، ولكن من المعروف أن انخفاض عدد خلايا بيتا في جزر لانغرهانس، وانخفاض وظيفة الإفراز للخلايا المتبقية، ومقاومة الأنسولين في الأنسجة الطرفية ، كلها عوامل مُساهمة. ^{[ 7 ]} يتميز النوع الثاني من داء السكري بزيادة إفراز الجلوكاجون، الذي لا يتأثر بتركيز الجلوكوز في الدم ولا يستجيب له. ومع ذلك، لا يزال الأنسولين يُفرز في الدم استجابةً لمستوى الجلوكوز فيه. ^{[ 10 ]} ونتيجةً لذلك، يتراكم الجلوكوز في الدم.

يتكون بروتين الأنسولين البشري من 51 حمضًا أمينيًا ، وتبلغ كتلته الجزيئية 5808 دالتون . وهو عبارة عن ثنائي غير متجانس من سلسلتين، A وB، مرتبطتين معًا بروابط ثنائية الكبريتيد . يختلف تركيب الأنسولين اختلافًا طفيفًا بين أنواع الحيوانات. ويختلف الأنسولين المستخلص من مصادر حيوانية غير بشرية نوعًا ما في فعاليته (في تأثيراته على استقلاب الكربوهيدرات ) عن الأنسولين البشري بسبب هذه الاختلافات. يُعد الأنسولين الخنزيري قريبًا جدًا من نظيره البشري ، وقد استُخدم على نطاق واسع لعلاج مرضى السكري من النوع الأول قبل أن يصبح إنتاج الأنسولين البشري بكميات كبيرة ممكنًا بتقنيات الحمض النووي المؤتلف . ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

كان الأنسولين أول هرمون ببتيدي يُكتشف. ^{[ 17 ]} وكان فريدريك بانتينغ وتشارلز بيست ، اللذان عملا في مختبر جون ماكلويد بجامعة تورنتو ، أول من عزل الأنسولين من بنكرياس الكلاب عام 1921. وفي عام 1951، حدد فريدريك سانغر تسلسل الأحماض الأمينية للأنسولين، مما جعله أول بروتين يُحدد تسلسله بالكامل. ^{[ 18 ]} وفي عام 1969 ، حددت دوروثي هودجكين التركيب البلوري للأنسولين في الحالة الصلبة . كما يُعد الأنسولين أول بروتين يُصنّع كيميائيًا ويُنتج بتقنية الحمض النووي المؤتلف . ^[¹⁹^] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية ، وهي أهم الأدوية اللازمة في أي نظام صحي أساسي . ^[²⁰^]

التطور وتوزيع الأنواع

يُعتقد أن الأنسولين نشأ منذ أكثر من مليار عام. ^{[ 21 ]} تعود الأصول الجزيئية للأنسولين على الأقل إلى أقدم الكائنات حقيقية النواة وحيدة الخلية . ^{[ 22 ]} بالإضافة إلى الحيوانات، من المعروف أيضًا وجود بروتينات شبيهة بالأنسولين في الفطريات والطلائعيات . ^[²¹^]

يُنتَج الأنسولين بواسطة خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البنكرياسية لدى معظم الفقاريات، وبواسطة جسم بروكمان لدى بعض الأسماك العظمية . ^{[ 23 ]} تستخدم قواقع المخروط : Conus geographus و Conus tulipa ، وهما قواقع بحرية سامة تصطاد الأسماك الصغيرة، أشكالًا معدلة من الأنسولين في مزيج سمها. يعمل سم الأنسولين، الأقرب في تركيبه إلى أنسولين الأسماك منه إلى أنسولين القواقع الطبيعي، على إبطاء حركة الأسماك المفترسة عن طريق خفض مستويات الجلوكوز في دمها. ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}

إنتاج

يُنتَج الأنسولين حصريًا في خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البنكرياسية لدى الثدييات، وفي جسم بروكمان لدى بعض الأسماك. يُنتَج الأنسولين البشري من جين INS الموجود على الكروموسوم 11. ^[²⁶^] تمتلك القوارض جينين وظيفيين للأنسولين؛ أحدهما مُماثل لمعظم جينات الثدييات ( Ins2 )، والآخر نسخة مُرتدة تتضمن تسلسل المُحفِّز ولكنها تفتقر إلى إنترون ( Ins1 ). ^[²⁷^] يزداد نسخ جين الأنسولين استجابةً لارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم. ^[²⁸^] ويتم التحكم في ذلك بشكل أساسي بواسطة عوامل النسخ التي ترتبط بتسلسلات مُحسِّنة في نطاق 400 زوج قاعدي تقريبًا قبل موقع بدء نسخ الجين . ^[²⁶^]^[²⁸^]

العوامل النسخية الرئيسية التي تؤثر على إفراز الأنسولين هي PDX1 و NeuroD1 و MafA . ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}

في حالة انخفاض مستوى الجلوكوز، يتمركز بروتين PDX1 (بروتين صندوق التماثل البنكرياسي والاثني عشري 1) في محيط النواة نتيجة تفاعله مع HDAC1 و HDAC2 ، ^{[ 33 ]} مما يؤدي إلى تثبيط إفراز الأنسولين. ^{[ 34 ]} يؤدي ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم إلى فسفرة PDX1 ، مما يدفعه إلى الانتقال إلى النواة والارتباط بعنصر A3 ضمن مُحفِّز الأنسولين. ^[³⁵^] بعد انتقاله ، يتفاعل مع المُنشِّطات المُساعدة HAT p300 و SETD7 . يؤثر PDX1 على تعديلات الهيستون من خلال الأسيتلة وإزالة الأسيتلة، بالإضافة إلى المثيلة . ويُقال أيضًا إنه يُثبِّط الجلوكاجون . ^[³⁶^]

يُنظّم بروتين NeuroD1 ، المعروف أيضًا باسم β2، إفراز الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية عن طريق تحفيز التعبير المباشر عن الجينات المشاركة في هذه العملية. ^{[ 37 ]} يتمركز هذا البروتين في السيتوبلازم ، ولكن استجابةً لارتفاع مستوى الجلوكوز ، يخضع لعملية الغلكزة بواسطة إنزيم OGT و/أو الفسفرة بواسطة إنزيم ERK ، مما يؤدي إلى انتقاله إلى النواة. في النواة، يتحد β2 مع E47 ، ويرتبط بعنصر E1 في مُحفّز الأنسولين، ويستقطب المُنشّط المُساعد p300 الذي يُضيف مجموعة الأسيتيل إلى β2. كما أنه قادر على التفاعل مع عوامل نسخ أخرى لتنشيط جين الأنسولين. ^{[ 37 ]}

يتحلل بروتين MafA بواسطة البروتيازومات عند انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم . يؤدي ارتفاع مستويات الجلوكوز إلى تحلل بروتين غير معروف . يعمل هذا البروتين كعامل نسخ لبروتين MafA بطريقة غير معروفة، ثم يُنقل بروتين MafA خارج الخلية. بعد ذلك، يُعاد بروتين MafA إلى النواة حيث يرتبط بعنصر C1 في مُحفز الإنسولين. ^{[ 38 ]}^{[ 39 ]}

تعمل عوامل النسخ هذه بتآزر وترتيب معقد. قد يؤدي ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم مع مرور الوقت إلى تدمير قدرة هذه البروتينات على الارتباط، وبالتالي تقليل كمية الأنسولين المُفرزة، مما يُسبب داء السكري . يُمكن أن يكون انخفاض نشاط الارتباط ناتجًا عن الإجهاد التأكسدي الناجم عن الجلوكوز ، ويُقال إن مضادات الأكسدة تمنع انخفاض إفراز الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية المُتضررة من الجلوكوز . تعمل جزيئات إشارات الإجهاد وأنواع الأكسجين التفاعلية على تثبيط جين الأنسولين عن طريق التدخل في ارتباط العوامل المساعدة بعوامل النسخ، وكذلك في عوامل النسخ نفسها. ^[⁴⁰^]

ترتبط عدة تسلسلات تنظيمية في منطقة المحفز لجين الأنسولين البشري بعوامل النسخ . وبشكل عام، ترتبط صناديق A بعوامل Pdx1 ، وصناديق E بعامل NeuroD ، وصناديق C بعامل MafA ، وعناصر استجابة cAMP بعامل CREB . كما توجد عوامل كابحة تمنع عملية النسخ.

توليف

يُصنّع الأنسولين على هيئة جزيء طليعي غير نشط ، وهو بروتين يتكون من 110 حمض أميني يُسمى ما قبل البروأنسولين. يُترجم ما قبل البروأنسولين مباشرةً إلى الشبكة الإندوبلازمية الخشنة ، حيث يُزال ببتيد الإشارة الخاص به بواسطة ببتيداز الإشارة لتكوين البروأنسولين . ^{[ 26 ]} أثناء طي البروأنسولين ، تندمج نهايتا البروتين المتقابلتان، واللتان تُسميان "السلسلة أ" و"السلسلة ب"، معًا بثلاث روابط ثنائية الكبريتيد . ^{[ 26 ]} ثم ينتقل البروأنسولين المطوي عبر جهاز جولجي ويُعبأ في حويصلات إفرازية متخصصة ، أو حبيبات. ^{[ 26 ]} في الحبيبة، يُشطر البروأنسولين بواسطة إنزيم البروبروتين كونفيرتاز 1/3 وإنزيم البروبروتين كونفيرتاز 2 ، مما يؤدي إلى إزالة الجزء الأوسط من البروتين، والذي يُسمى " الببتيد ج ". ^{[ 26 ]} وأخيرًا، يقوم إنزيم كاربوكسي ببتيداز E بإزالة زوجين من الأحماض الأمينية من نهايتي البروتين، مما ينتج عنه الأنسولين النشط - سلسلتا الأنسولين A وB، المرتبطتان الآن برابطتين ثنائيتي الكبريتيد. ^{[ 26 ]}

يتم تغليف الأنسولين الناضج الناتج داخل حبيبات ناضجة في انتظار الإشارات الأيضية (مثل الليوسين والأرجينين والجلوكوز والمانوز) وتحفيز العصب المبهم ليتم إخراجه من الخلية إلى الدورة الدموية. ^{[ 41 ]}

لقد ثبت أن الأنسولين والبروتينات المرتبطة به يتم إنتاجها داخل الدماغ، وأن انخفاض مستويات هذه البروتينات مرتبط بمرض الزهايمر . ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}

يُحفز إفراز الأنسولين أيضًا عن طريق تنشيط مستقبلات بيتا-2، ويُثبط عن طريق تنشيط مستقبلات ألفا-1. بالإضافة إلى ذلك، يُعاكس الكورتيزول والجلوكاجون وهرمون النمو عمل الأنسولين أثناء فترات التوتر. كما يُثبط الأنسولين إطلاق الأحماض الدهنية بواسطة الليباز الحساس للهرمونات في الأنسجة الدهنية. ^{[ 8 ]}

بناء

**بنية الأنسولين.** يُمثل الجانب الأيسر نموذجًا ثلاثي الأبعاد لمونومر الأنسولين، الذي يُعتقد أنه نشط بيولوجيًا. الكربون مُلون بالأخضر، والهيدروجين بالأبيض، والأكسجين بالأحمر، والنيتروجين بالأزرق. أما الجانب الأيمن فيُمثل مخططًا شريطيًا لهيكسامر الأنسولين، الذي يُعتقد أنه الشكل المُخزن. تم تمييز وحدة المونومر بسلسلة A باللون الأزرق وسلسلة B باللون السماوي. يشير اللون الأصفر إلى روابط ثنائي الكبريتيد، بينما تُمثل الكرات الأرجوانية أيونات الزنك.

خلافًا للاعتقاد السائد بأن الهرمونات جزيئات كيميائية صغيرة عمومًا، وُجد أن الأنسولين، كأول هرمون ببتيدي معروف التركيب، كبير الحجم نسبيًا. _[ 17 ^{] يتكون بروتين} الأنسولين البشري (مونومر) من 51 حمضًا أمينيًا ، وكتلته الجزيئية 5808 دالتون . الصيغة الجزيئية للأنسولين البشري هي C257H383N65O77S6 _. [ ⁴⁵^]^وهو عبارة عن مزيج من سلسلتين ببتيديتين ( _دايمر) تُسميان السلسلة A والسلسلة B _، مرتبطتين معًا برابطتين ثنائيتي الكبريتيد . تتكون السلسلة A من 21 حمضًا أمينيًا، بينما تتكون السلسلة B من 30 حمضًا أمينيًا. تتشكل روابط ثنائي الكبريتيد الرابطة (بين السلسلتين ) عند _بقايا السيستين بين الموضعين A7-B7 وA20-B19. توجد رابطة ثنائية الكبريتيد إضافية (داخل السلسلة) ضمن السلسلة A بين بقايا السيستين في الموضعين A6 وA11. تُظهر السلسلة A منطقتين حلزونيتين ألفا في الموضعين A1-A8 وA12-A19، وهما متوازيتان عكسيًا؛ بينما تحتوي السلسلة B على حلزون ألفا مركزي (يغطي البقايا B9-B19) محاط برابطة ثنائية الكبريتيد من كلا الجانبين، وصفيحتين بيتا (تغطيان B7-B10 وB20-B23). ^[¹⁷^]^[⁴⁶^]

يُعدّ تسلسل الأحماض الأمينية للأنسولين محفوظًا بدرجة عالية ، ولا يختلف إلا اختلافًا طفيفًا بين الأنواع. يختلف الأنسولين البقري عن الأنسولين البشري في ثلاثة أحماض أمينية فقط، بينما يختلف الأنسولين الخنزيري في حمض أميني واحد. حتى أن الأنسولين المستخلص من بعض أنواع الأسماك يُشابه الأنسولين البشري بدرجة كافية تجعله فعالًا سريريًا لدى البشر. يُشابه الأنسولين في بعض اللافقاريات الأنسولين البشري في تسلسله، وله تأثيرات فسيولوجية مماثلة. يُشير التشابه الكبير في تسلسل الأنسولين بين الأنواع المختلفة إلى أنه قد حُفظ عبر جزء كبير من تاريخ التطور الحيواني. مع ذلك، يختلف الببتيد C للبروأنسولين اختلافًا كبيرًا بين الأنواع؛ وهو أيضًا هرمون، ولكنه هرمون ثانوي. ^{[ 46 ]}

يُنتَج الأنسولين ويُخزَّن في الجسم على شكل سداسي (وحدة من ست جزيئات أنسولين)، بينما يكون الشكل النشط هو المونومر. يبلغ حجم السداسي حوالي 36000 دالتون. ترتبط الجزيئات الستة معًا في ثلاث وحدات ثنائية لتكوين جزيء متناظر. من السمات المهمة وجود ذرات الزنك (Zn²⁺ ⁾ على محور التناظر، والتي تُحاط بثلاث جزيئات ماء وثلاثة بقايا هيستيدين في الموضع B10. ^{[ 17 ]}^{[ 46 ]}

يُعدّ الهيكسامر شكلاً غير نشط يتميز بثباته على المدى الطويل، مما يُسهم في حماية الأنسولين عالي التفاعل مع ضمان سهولة استخدامه. ويُعتبر تحويل الهيكسامر إلى مونومر أحد الجوانب الأساسية في تركيبات الأنسولين المُخصصة للحقن. يتميز الهيكسامر بثباته العالي مقارنةً بالمونومر، وهو أمر مرغوب فيه لأسباب عملية؛ ومع ذلك، يُعدّ المونومر دواءً أسرع تفاعلاً بكثير لأن معدل الانتشار يتناسب عكسياً مع حجم الجسيمات. ويعني التفاعل السريع للأنسولين عدم الحاجة إلى حقنه قبل الوجبات بساعات، مما يمنح مرضى السكري مرونة أكبر في جداولهم اليومية. ^{[ 47 ]} قد يتجمع الأنسولين ويُشكّل صفائح بيتا ليفية متداخلة . وهذا بدوره قد يُسبب داء النشواني الناتج عن الحقن ، ويمنع تخزين الأنسولين لفترات طويلة. ^[⁴⁸^]

وظيفة

إفراز

تُفرز خلايا بيتا في جزر لانغرهانس الأنسولين على مرحلتين. تبدأ المرحلة الأولى بإفراز سريع استجابةً لارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم، وتستمر حوالي 10 دقائق. أما المرحلة الثانية، فهي إفراز بطيء ومستمر لحويصلات حديثة التكوين، ويتم تحفيزها بشكل مستقل عن مستوى السكر، وتصل إلى ذروتها خلال ساعتين إلى ثلاث ساعات. تشير هاتان المرحلتان لإفراز الأنسولين إلى وجود حبيبات الأنسولين في مجموعات متنوعة. خلال المرحلة الأولى من إفراز الأنسولين، تُفرز معظم الحبيبات الجاهزة للإفراز بعد امتصاص الكالسيوم. تُعرف هذه المجموعة باسم مجموعة الحبيبات الجاهزة للإفراز (RRP). تُمثل حبيبات RRP ما بين 0.3% و0.7% من إجمالي حبيبات الأنسولين، وتوجد مباشرةً بجوار الغشاء البلازمي. خلال المرحلة الثانية من الإفراز، تحتاج حبيبات الأنسولين إلى نقلها إلى الغشاء البلازمي وتحضير مسبق قبل أن تُفرز. ^{[ 49 ]} بالتالي، فإن المرحلة الثانية من إفراز الأنسولين تخضع لمعدل استعداد الحبيبات للإفراز. يُعرف هذا المخزون باسم المخزون الاحتياطي (RP). يُفرز المخزون الاحتياطي (RP) بمعدل أبطأ من المخزون الاحتياطي المُعاد (RRP: 18 حبة/دقيقة؛ RP: 6 حبيبات/دقيقة). ^{[ 50 ]} قد يكون انخفاض إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى أول خلل يمكن اكتشافه في خلايا بيتا، مما يُنبئ بظهور داء السكري من النوع الثاني . ^{[ 51 ]} يُعد كل من إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى وحساسية الأنسولين مؤشرين مستقلين للإصابة بداء السكري. ^{[ 52 ]}

وصف المرحلة الأولى من الإصدار كالتالي:

يدخل الجلوكوز إلى خلايا بيتا عبر ناقلات الجلوكوز ، GLUT 2. عند انخفاض مستويات السكر في الدم، يدخل القليل من الجلوكوز إلى خلايا بيتا؛ وعند ارتفاع تركيزات الجلوكوز في الدم، تدخل كميات كبيرة من الجلوكوز إلى هذه الخلايا. ^{[ 53 ]}
يُفسفر الجلوكوز الداخل إلى خلايا بيتا إلى جلوكوز-6-فوسفات (G-6-P) بواسطة إنزيم جلوكوكيناز ( هيكسوكيناز IV )، الذي لا يتأثر بـ G-6-P كما هو الحال مع إنزيمات الهيكسوكيناز في الأنسجة الأخرى (هيكسوكيناز I-III). وهذا يعني أن تركيز G-6-P داخل الخلايا يبقى متناسبًا مع تركيز سكر الدم. ^{[ 10 ]}^{[ 53 ]}
يدخل جلوكوز-6-فوسفات مسار تحلل الجلوكوز ، ثم عبر تفاعل نازعة هيدروجين البيروفات ، إلى دورة كريبس ، حيث يتم إنتاج جزيئات ATP متعددة وعالية الطاقة عن طريق أكسدة أسيتيل CoA (ركيزة دورة كريبس)، مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة ATP:ADP داخل الخلية. ^{[ 54 ]}
يؤدي ارتفاع نسبة ATP:ADP داخل الخلايا إلى إغلاق قناة البوتاسيوم SUR1/ Kir6.2 الحساسة لـ ATP (انظر مستقبلات السلفونيل يوريا ). يمنع هذا أيونات البوتاسيوم (K ⁺ ) من مغادرة الخلية عبر الانتشار المُيسَّر، مما يؤدي إلى تراكم أيونات البوتاسيوم داخل الخلية. ونتيجةً لذلك، يصبح داخل الخلية أقل سلبيةً مقارنةً بخارجها، مما يؤدي إلى إزالة استقطاب غشاء سطح الخلية.
عند إزالة الاستقطاب ، تفتح قنوات أيون الكالسيوم (Ca ²⁺ ) ذات البوابات الفولتية ، مما يسمح لأيونات الكالسيوم بالانتقال إلى داخل الخلية عن طريق الانتشار الميسر.
يمكن أيضًا زيادة تركيز أيونات الكالسيوم في السيتوبلازم عن طريق إطلاق الكالسيوم من المخازن داخل الخلايا عبر تنشيط مستقبلات الريانودين. ^{[ 55 ]}
يمكن زيادة تركيز أيونات الكالسيوم في سيتوبلازم خلايا بيتا، أو بالإضافة إلى ذلك، من خلال تنشيط فوسفوليباز C الناتج عن ارتباط ربيطة خارج خلوية (هرمون أو ناقل عصبي) بمستقبل غشائي مقترن ببروتين G. يقوم فوسفوليباز C بتحليل فوسفوليبيد الغشاء، فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات ، إلى إينوزيتول 1،4،5-ثلاثي الفوسفات وثنائي أسيل جليسرول . ثم يرتبط إينوزيتول 1،4،5-ثلاثي الفوسفات (IP3) ببروتينات مستقبلة في الغشاء البلازمي للشبكة الإندوبلازمية . يسمح هذا بإطلاق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ من الشبكة الإندوبلازمية عبر قنوات IP3، مما يرفع تركيز أيونات الكالسيوم في السيتوبلازم بشكل مستقل عن تأثيرات ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم. يعمل التحفيز نظير الودي لجزر لانغرهانس البنكرياسية عبر هذا المسار لزيادة إفراز الأنسولين في الدم. ^{[ 56 ]}
تؤدي الزيادة الكبيرة في كمية أيونات الكالسيوم في سيتوبلازم الخلايا إلى إطلاق الأنسولين الذي تم تصنيعه مسبقًا في الدم، والذي تم تخزينه في الحويصلات الإفرازية داخل الخلايا .

هذه هي الآلية الأساسية لإطلاق الأنسولين. وتشمل المواد الأخرى المعروفة بتحفيز إطلاق الأنسولين الأحماض الأمينية الأرجينين والليوسين، والإطلاق اللاودي للأستيل كولين (الذي يعمل عبر مسار فوسفوليباز C)، والسلفونيل يوريا ، والكوليسيستوكينين (CCK، أيضًا عبر فوسفوليباز C)، ^{[ 57 ]} والإنكريتينات المشتقة من الجهاز الهضمي ، مثل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) والببتيد المعتمد على الجلوكوز والمحفز لإفراز الأنسولين (GIP).

يُثبّط النورأدرينالين (النورإبينفرين) إفراز الأنسولين بشدة، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات سكر الدم أثناء الإجهاد. ويبدو أن إفراز الكاتيكولامينات من الجهاز العصبي الودي له تأثيرات متضاربة على إفراز الأنسولين من خلايا بيتا، إذ يُثبّط إفراز الأنسولين بواسطة مستقبلات ألفا _{2 الأدرينالية}^{[ 58 ]} ويُحفّز بواسطة مستقبلات بيتا _{2 الأدرينالية}^{[ 59 ]} . والنتيجة النهائية لإفراز الأنسولين بواسطة النورإبينفرين من الأعصاب الودية والإبينفرين من الغدد الكظرية هي التثبيط نتيجةً لسيطرة مستقبلات ألفا الأدرينالية ^{[ 60 ] .}

عندما ينخفض مستوى الجلوكوز في الدم إلى قيمته الفسيولوجية الطبيعية، يتباطأ إفراز الأنسولين من خلايا بيتا أو يتوقف. وإذا انخفض مستوى الجلوكوز في الدم عن هذا المستوى، وخاصةً إلى مستويات منخفضة بشكل خطير، فإن إفراز هرمونات ارتفاع السكر في الدم (وأبرزها الجلوكاجون من خلايا ألفا في جزر لانغرهانس) يُحفز إطلاق الجلوكوز في الدم من مخازن الجليكوجين في الكبد، مع تعويض ذلك بعملية استحداث الجلوكوز إذا نفدت مخازن الجليكوجين. ومن خلال رفع مستوى الجلوكوز في الدم، تمنع هرمونات ارتفاع السكر في الدم أو تُعالج نقص السكر في الدم الذي يُهدد الحياة.

يمكن ملاحظة دليل على ضعف إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى من خلال اختبار تحمل الجلوكوز ، والذي يتجلى بارتفاع ملحوظ في مستوى الجلوكوز في الدم بعد 30 دقيقة من تناول جرعة من الجلوكوز (75 أو 100 غرام)، يليه انخفاض تدريجي خلال الـ 100 دقيقة التالية، ليظل أعلى من 120 ملغ/100 مل بعد ساعتين من بدء الاختبار. في الشخص الطبيعي، يتم تصحيح مستوى الجلوكوز في الدم (بل قد يرتفع قليلاً) بنهاية الاختبار. يُعد ارتفاع الأنسولين استجابة أولية لارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم، وهذه الاستجابة فردية وتعتمد على الجرعة، على الرغم من أنه كان يُعتقد سابقًا أنها تعتمد على نوع الطعام فقط.

التذبذبات

حتى أثناء عملية الهضم، عادةً، بعد ساعة أو ساعتين من تناول الطعام، لا يكون إفراز الأنسولين من البنكرياس مستمرًا، بل يتذبذب بفترة تتراوح بين 3 و6 دقائق، حيث يتغير تركيز الأنسولين في الدم من أكثر من 800 بيكومول / لتر إلى أقل من 100 بيكومول/لتر (في الفئران). ^{[ 61 ]} يُعتقد أن هذا التذبذب يمنع انخفاض تنظيم مستقبلات الأنسولين في الخلايا المستهدفة، ويساعد الكبد على استخلاص الأنسولين من الدم. ^{[ 61 ]} من المهم مراعاة هذا التذبذب عند إعطاء الأدوية المحفزة لإفراز الأنسولين، إذ يُفترض، في الوضع الأمثل، تحقيق تركيز الأنسولين المتذبذب في الدم، وليس تركيزًا عاليًا ثابتًا. ^{[ 61 ]} يمكن تحقيق ذلك عن طريق توصيل الأنسولين بشكل إيقاعي إلى الوريد البابي ، أو عن طريق التوصيل المُنشط بالضوء، أو عن طريق زرع خلايا جزر لانغرهانس في الكبد. ^{[ 61 ]}^{[ 62 ]}^{[ 63 ]}

مستوى الأنسولين في الدم

يمكن قياس مستوى الأنسولين في الدم بالوحدات الدولية ، مثل ميكرو وحدة دولية/مل، أو بالتركيز المولي ، مثل بيكومول/لتر، حيث يساوي 1 ميكرو وحدة دولية/مل 6.945 بيكومول/لتر. ^{[ 64 ]} يتراوح مستوى الأنسولين الطبيعي في الدم بين الوجبات بين 8 و11 ميكرو وحدة دولية/مل (57-79 بيكومول/لتر). ^{[ 65 ]}

تحويل الإشارة

تبدأ تأثيرات الأنسولين بارتباطه بمستقبل، هو مستقبل الأنسولين (IR) ، الموجود في غشاء الخلية. يتكون جزيء المستقبل من وحدتين فرعيتين: ألفا وبيتا. يرتبط جزيئان معًا لتكوين ما يُعرف بالمتجانس الثنائي. يرتبط الأنسولين بالوحدات الفرعية ألفا من المتجانس الثنائي، والتي تواجه الجانب الخارجي للخلايا. تمتلك الوحدات الفرعية بيتا نشاط إنزيم التيروزين كيناز، والذي يُحفز بارتباط الأنسولين. يُحفز هذا النشاط الفسفرة الذاتية للوحدات الفرعية بيتا، وبالتالي فسفرة البروتينات داخل الخلية المعروفة باسم ركائز مستقبل الأنسولين (IRS). تُنشط فسفرة ركائز مستقبل الأنسولين سلسلة من إشارات نقل الإشارة، مما يؤدي إلى تنشيط كينازات أخرى، بالإضافة إلى عوامل النسخ التي تتوسط التأثيرات داخل الخلوية للأنسولين. ^{[ 66 ]}

تتم سلسلة التفاعلات التي تؤدي إلى إدخال ناقلات الجلوكوز GLUT4 في أغشية خلايا العضلات والخلايا الدهنية، وإلى تخليق الجليكوجين في أنسجة الكبد والعضلات، بالإضافة إلى تحويل الجلوكوز إلى ثلاثي الغليسريد في أنسجة الكبد والنسيج الدهني والغدة الثديية المرضعة، عبر تنشيط إنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول 3 كيناز ( PI3K ) بواسطة IRS-1 . يحول هذا الإنزيم فوسفوليبيدًا في غشاء الخلية يُسمى فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PIP2 ₎ إلى فوسفاتيديل إينوزيتول 3،4،5-ثلاثي الفوسفات (PIP3 ₎ ، والذي بدوره ينشط بروتين كيناز B (PKB). يُسهل PKB المنشط اندماج الجسيمات الداخلية الحاوية على GLUT4 مع غشاء الخلية، مما يؤدي إلى زيادة ناقلات GLUT4 في الغشاء البلازمي. ^[⁶⁷^] يقوم PKB أيضًا بفسفرة كيناز سينثاز الجليكوجين (GSK)، مما يؤدي إلى تعطيل هذا الإنزيم. ^[⁶⁸^] وهذا يعني أن ركيزته، سينثاز الجليكوجين (GS)، لا يمكن فسفرتها، وتبقى غير مفسفرة، وبالتالي نشطة. يحفز الإنزيم النشط، سينثاز الجليكوجين (GS)، الخطوة المحددة لمعدل تخليق الجليكوجين من الجلوكوز. تؤثر عمليات إزالة الفسفرة المماثلة على الإنزيمات التي تتحكم في معدل تحلل الجلوكوز المؤدي إلى تخليق الدهون عبر مالونيل-CoA في الأنسجة القادرة على إنتاج الدهون الثلاثية ، وكذلك على الإنزيمات التي تتحكم في معدل استحداث الجلوكوز في الكبد. التأثير الكلي لعمليات إزالة الفسفرة النهائية هذه للإنزيمات هو أنه في الأنسجة القادرة على إجراء هذه التفاعلات، يتم تحفيز تخليق الجليكوجين والدهون من الجلوكوز، ويتم تثبيط إنتاج الجلوكوز بواسطة الكبد من خلال تحلل الجليكوجين واستحداث الجلوكوز . ^[⁶⁹^] كما يتم تثبيط تحلل الدهون الثلاثية بواسطة الأنسجة الدهنية إلى ^أحماض دهنية حرة وجلسرين . ^[ 69 ^]

بعد إنتاج الإشارة داخل الخلوية الناتجة عن ارتباط الأنسولين بمستقبله، يصبح إنهاء الإشارة ضروريًا. وكما ذُكر لاحقًا في قسم التحلل، يُعدّ الإدخال الخلوي وتحلل المستقبل المرتبط بالأنسولين آلية رئيسية لإنهاء الإشارة. ^{[ 41 ]} إضافةً إلى ذلك، يتم إنهاء مسار الإشارة أيضًا عن طريق إزالة الفوسفات من بقايا التيروسين في مسارات الإشارة المختلفة بواسطة فوسفاتازات التيروسين. ومن المعروف أيضًا أن كينازات السيرين/ثريونين تُقلل من فعالية الأنسولين.

تم تحديد بنية معقد الأنسولين ومستقبل الأنسولين باستخدام تقنيات علم البلورات بالأشعة السينية . ^{[ 70 ]}

التأثيرات الفسيولوجية

تشمل تأثيرات الأنسولين على مستوى التمثيل الغذائي البشري الشامل ما يلي:

زيادة امتصاص الخلايا لبعض المواد، وأبرزها الجلوكوز في العضلات والأنسجة الدهنية (حوالي ثلثي خلايا الجسم) ^{[ 71 ]}
زيادة تضاعف الحمض النووي وتخليق البروتين عن طريق التحكم في امتصاص الأحماض الأمينية
تعديل نشاط العديد من الإنزيمات .

تشمل تأثيرات الأنسولين (المباشرة وغير المباشرة) على الخلايا ما يلي:

يحفز امتصاص الجلوكوز - يخفض الأنسولين تركيز الجلوكوز في الدم عن طريق تحفيز امتصاص الجلوكوز من قبل الخلايا. وهذا ممكن لأن الأنسولين يتسبب في إدخال ناقل GLUT4 في أغشية خلايا العضلات والأنسجة الدهنية، مما يسمح بدخول الجلوكوز إلى الخلية. ^{[ 66 ]}
زيادة تخليق الدهون - يجبر الأنسولين الخلايا الدهنية على امتصاص الجلوكوز من الدم، والذي يتحول إلى دهون ثلاثية ؛ ويؤدي انخفاض الأنسولين إلى عكس ذلك. ^{[ 71 ]}
زيادة أسترة الأحماض الدهنية – تجبر الأنسجة الدهنية على صنع دهون متعادلة (أي الدهون الثلاثية ) من الأحماض الدهنية؛ انخفاض الأنسولين يؤدي إلى عكس ذلك. ^{[ 71 ]}
يؤدي انخفاض تحلل الدهون إلى تقليل تحويل مخازن الدهون في الخلايا الدهنية إلى أحماض دهنية وجلسرين في الدم؛ ويؤدي انخفاض الأنسولين إلى عكس ذلك. ^{[ 71 ]}
تحفيز تخليق الجليكوجين – عندما ترتفع مستويات الجلوكوز، يحفز الأنسولين تكوين الجليكوجين عن طريق تنشيط إنزيم الهيكسوكيناز، الذي يضيف مجموعة فوسفات إلى الجلوكوز، مما ينتج عنه جزيء لا يمكنه الخروج من الخلية. في الوقت نفسه، يثبط الأنسولين إنزيم جلوكوز-6-فوسفاتاز، الذي يزيل مجموعة الفوسفات. هذان الإنزيمان أساسيان لتكوين الجليكوجين. كما ينشط الأنسولين إنزيمي فوسفوفركتوكيناز وسينثاز الجليكوجين المسؤولين عن تخليق الجليكوجين. ^{[ 72 ]}
انخفاض عملية استحداث الجلوكوز وتحلل الجليكوجين - يقلل من إنتاج الجلوكوز من الركائز غير الكربوهيدراتية، وخاصة في الكبد (حيث أن الغالبية العظمى من الأنسولين الداخلي الذي يصل إلى الكبد لا يغادر الكبد أبدًا)؛ ويؤدي انخفاض الأنسولين إلى إنتاج الجلوكوز بواسطة الكبد من ركائز متنوعة. ^{[ 71 ]}
انخفاض التحلل البروتيني - تقليل تكسير البروتين ^{[ 71 ]}
انخفاض الالتهام الذاتي – انخفاض مستوى تحلل العضيات التالفة. المستويات بعد تناول الطعام تثبط الالتهام الذاتي تمامًا. ^{[ 73 ]}
زيادة امتصاص الأحماض الأمينية – يجبر الخلايا على امتصاص الأحماض الأمينية المنتشرة في الدم؛ انخفاض مستوى الأنسولين يثبط الامتصاص. ^{[ 71 ]}
يؤدي توتر العضلات الشريانية إلى إجبار عضلات جدار الشريان على الاسترخاء، مما يزيد من تدفق الدم، وخاصة في الشرايين الدقيقة؛ ويؤدي انخفاض مستوى الأنسولين إلى تقليل التدفق عن طريق السماح لهذه العضلات بالانقباض. ^{[ 74 ]}
زيادة في إفراز حمض الهيدروكلوريك بواسطة الخلايا الجدارية في المعدة.
زيادة امتصاص البوتاسيوم - تجبر الخلايا التي تُصنّع الجليكوجين (مادة إسفنجية رطبة للغاية، تزيد من محتوى الماء داخل الخلايا، وما يصاحبه من أيونات ^{البوتاسيوم} ) ^{[ 75 ]} على امتصاص البوتاسيوم من السوائل خارج الخلوية؛ ونقص الأنسولين يُثبّط الامتصاص. زيادة امتصاص البوتاسيوم الخلوي بفعل الأنسولين تُخفّض مستويات البوتاسيوم في بلازما الدم. يُحتمل أن يحدث هذا عبر انتقال مضخة الصوديوم/البوتاسيوم ( Na ⁺ /K ⁺ -ATPase) إلى سطح خلايا العضلات الهيكلية بفعل الأنسولين . ^{[ 76 ]}^{[ 77 ]}
انخفاض إفراز الصوديوم الكلوي. ^{[ 78 ]}
في خلايا الكبد، يؤدي ارتباط الأنسولين بشكل حاد إلى تنشيط فوسفاتاز البروتين 2A (PP2A) ، الذي يزيل الفوسفات من إنزيم فركتوز ثنائي الفوسفاتاز-2 (PFKB1) ثنائي الوظيفة ، ^[⁷⁹^] مما ينشط الموقع النشط لإنزيم فوسفوفركتوكيناز-2 (PFK-2). يزيد PFK-2 من إنتاج فركتوز 2،6-ثنائي الفوسفات. ينشط فركتوز 2،6-ثنائي الفوسفات إنزيم PFK-1 بشكل غير مباشر ، مما يرجح عملية تحلل الجلوكوز على عملية استحداث الجلوكوز. تؤدي زيادة تحلل الجلوكوز إلى زيادة تكوين مالونيل-CoA ، وهو جزيء يمكن تحويله إلى عملية تكوين الدهون، كما أنه يثبط بشكل غير مباشر إنزيم كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز I (CPT1) ، وهو إنزيم ميتوكوندري ضروري لنقل الأحماض الدهنية إلى الحيز بين الغشائين في الميتوكوندريا من أجل استقلاب الأحماض الدهنية. ^[⁸⁰^]

يؤثر الأنسولين أيضًا على وظائف الجسم الأخرى، مثل مرونة الأوعية الدموية والإدراك . فبمجرد دخوله إلى الدماغ، يُحسّن التعلم والذاكرة، وخاصة الذاكرة اللفظية . ^{[ 81 ]} كما أن تعزيز إشارات الأنسولين في الدماغ عن طريق إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف يُحسّن الاستجابة الحادة لتنظيم درجة حرارة الجسم ومستوى السكر في الدم بعد تناول الطعام، مما يشير إلى أن الأنسولين في الجهاز العصبي المركزي يُساهم في تنسيق مجموعة واسعة من العمليات التنظيمية في الجسم. ^{[ 82 ]} وللأنسولين أيضًا تأثيرات مُحفزة على هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية من منطقة ما تحت المهاد ، مما يُعزز الخصوبة . ^{[ 83 ]}

التصنيف البنائي مقابل التصنيف التكاثري

تاريخيًا، صُنِّف الأنسولين على نطاق واسع كهرمون بنائي لأنه يحفز تخليق جزيئات معقدة. مع ذلك، اقترحت الدراسات الطبية الحديثة إعادة تصنيف الأنسولين تحديدًا كهرمون مُخزِّن (من الكلمة اللاتينية repono ، التي تعني "التخزين") لتمييز دوره الأيضي بشكل أفضل عن دور الهرمونات البنائية التقليدية مثل التستوستيرون وهرمون النمو. ^{[ 84 ]}^{[ 85 ]} فبينما تُحفِّز الهرمونات البنائية التقليدية عملياتٍ كثيفة الطاقة لبناء أنسجة عضلية نشطة أيضيًا، فإن الوظيفة الفسيولوجية الأساسية للهرمون المُخزِّن هي الحفاظ على طاقة الجسم وتخزينها. ^{[ 86 ]} ويحقق الأنسولين ذلك من خلال تحفيز امتصاص الخلايا للجلوكوز والدهون للتخزين (تكوين الدهون وتكوين الجليكوجين) مع تثبيط تكسير الطاقة المخزنة في الوقت نفسه (تحلل الدهون وتحلل الجليكوجين). ^{[ 87 ]} ويرى الباحثون أن هذا التمييز يوفر إطارًا أوضح لفهم سبب تميز فرط الأنسولين بالسمنة المركزية ومتلازمة التمثيل الغذائي بدلًا من نمو الأنسجة العضلية.

التدهور

بمجرد ارتباط جزيء الأنسولين بالمستقبل وتفعيل مفعوله، قد يُطلق مرة أخرى إلى البيئة خارج الخلوية، أو قد يُحلل داخل الخلية. يُعد الكبد والكلى الموقعين الرئيسيين لتصفية الأنسولين . ^[⁸⁸^] يُصفّي الكبد معظم الأنسولين خلال المرور الأول، بينما تُصفّي الكلى معظم الأنسولين في الدورة الدموية الجهازية. ^[⁸⁹^]^[⁹⁰^] تتضمن عملية التحلل عادةً عملية البلعمة الخلوية لمركب الأنسولين-المستقبل، ثم عمل إنزيم مُحلل للأنسولين على السلسلة بيتا، يليه كسر الرابطة ثنائية الكبريتيد بواسطة إنزيمات من عائلة إيزوميراز ثنائي كبريتيد البروتين . ^[⁹¹^] يُقدّر أن جزيء الأنسولين الذي تُنتجه خلايا بيتا داخليًا يتحلل في غضون ساعة تقريبًا بعد إطلاقه الأولي في الدورة الدموية ( نصف عمر الأنسولين ~ 4-6 دقائق). ^[⁸⁹^]^[⁹⁰^]

منظم استقلاب الإندوكانابينويد

يُعدّ الأنسولين مُنظِّمًا رئيسيًا لعملية استقلاب الإندوكانابينويدات ، وقد أظهرت الدراسات أن العلاج بالأنسولين يُقلِّل من مستويات الإندوكانابينويدات داخل الخلايا ، بما في ذلك 2-أراشيدونيل جليسرول (2-AG) والأناندايد (AEA)، وهو ما يتوافق مع تغيرات التعبير الجيني للإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الإندوكانابينويدات، والتي تتأثر بحساسية الأنسولين. في الخلايا الدهنية المقاومة للأنسولين ، يضطرب نمط التعبير الجيني للإنزيمات المُحفَّز بالأنسولين، بما يتوافق مع ارتفاع تخليق الإندوكانابينويدات وانخفاض تحلُّلها. تشير النتائج إلى أن الخلايا الدهنية المقاومة للأنسولين تعجز عن تنظيم استقلاب الإندوكانابينويدات وخفض مستوياتها داخل الخلايا استجابةً لتحفيز الأنسولين، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الإندوكانابينويدات لدى الأفراد البدينين المقاومين للأنسولين. ^[⁹²^]^[⁹³^] يُساهم هذا الخلل في تراكم الدهون الحشوية بشكل مفرط ، وانخفاض إفراز الأديونيكتين من الأنسجة الدهنية في البطن، بالإضافة إلى ظهور العديد من عوامل الخطر الأيضية القلبية المرتبطة بالسمنة وداء السكري من النوع الثاني . ^[⁹⁴^]

نقص سكر الدم

نقص سكر الدم ، المعروف أيضًا باسم "انخفاض سكر الدم"، هو حالة ينخفض فيها مستوى السكر في الدم إلى ما دون المعدل الطبيعي. ^{[ 95 ]} قد ينتج عن ذلك أعراض متنوعة تشمل التخبط، وصعوبة الكلام، والتشوش، وفقدان الوعي ، والنوبات ، أو حتى الوفاة. ^{[ 95 ]} وقد يصاحب ذلك أيضًا شعور بالجوع، والتعرق، والارتعاش، والضعف. ^{[ 95 ]} وعادةً ما تظهر الأعراض بسرعة. ^{[ 95 ]}

يُعدّ تناول أدوية علاج السكري ، كالأنسولين والسلفونيل يوريا ، السبب الأكثر شيوعًا لانخفاض سكر الدم . ^{[ 96 ]}^{[ 97 ]} ويزداد خطر الإصابة لدى مرضى السكري الذين تناولوا طعامًا أقل من المعتاد، أو مارسوا الرياضة أكثر من المعتاد، أو تناولوا الكحول . ^{[ 95 ]} وتشمل الأسباب الأخرى لانخفاض سكر الدم: الفشل الكلوي ، وبعض الأورام ، مثل ورم الأنسولين ، وأمراض الكبد ، وقصور الغدة الدرقية ، والمجاعة ، واضطرابات التمثيل الغذائي الوراثية ، والعدوى الشديدة ، وانخفاض سكر الدم التفاعلي ، وعددًا من الأدوية، بما فيها الكحول. ^{[ 95 ]}^{[ 97 ]} وقد يحدث انخفاض في سكر الدم لدى الرضع الأصحاء الذين لم يتناولوا الطعام لبضع ساعات. ^{[ 98 ]}

الأمراض والمتلازمات

توجد عدة حالات يكون فيها اضطراب الأنسولين مرضياً:

داء السكري – مصطلح عام يشير إلى جميع الحالات التي تتميز بارتفاع نسبة السكر في الدم. ويمكن أن يكون من الأنواع التالية: ^{[ 99 ]}
- داء السكري من النوع الأول – تدمير مناعي ذاتي للخلايا بيتا المنتجة للأنسولين في البنكرياس، مما يؤدي إلى نقص مطلق في الأنسولين
- مرض السكري من النوع الثاني - إما بسبب عدم كفاية إنتاج الأنسولين من قبل خلايا بيتا أو مقاومة الأنسولين أو كليهما لأسباب غير مفهومة تمامًا.
  - توجد علاقة بين داء السكري من النوع الثاني والنظام الغذائي ، وقلة النشاط البدني، والسمنة ، والتقدم في السن، ومتلازمة التمثيل الغذائي . وقد ثبتت العلاقة السببية في العديد من الكائنات الحية النموذجية، بما في ذلك الفئران والقرود؛ ومن المهم الإشارة إلى أن الأشخاص غير البدينين يُصابون بداء السكري من النوع الثاني نتيجةً للنظام الغذائي، وقلة النشاط البدني، وعوامل خطر غير معروفة، على الرغم من أن هذه العلاقة قد لا تكون سببية.
  - من المحتمل وجود استعداد وراثي للإصابة بداء السكري من النوع الثاني في ظل ظروف بيئية معينة.
- أنواع أخرى من ضعف تحمل الجلوكوز (انظر مرض السكري )
ورم الأنسولين - ورم في خلايا بيتا التي تنتج كمية زائدة من الأنسولين أو نقص سكر الدم التفاعلي . ^{[ 100 ]}
متلازمة الأيض - حالة غير مفهومة جيدًا، أطلق عليها جيرالد ريفن اسم متلازمة X. ليس من الواضح ما إذا كانت هذه المتلازمة لها سبب واحد قابل للعلاج، أو أنها ناتجة عن تغيرات جسدية تؤدي إلى داء السكري من النوع الثاني. تتميز بارتفاع ضغط الدم، واضطراب شحوم الدم (اختلالات في مستويات الكوليسترول والدهون الأخرى في الدم)، وزيادة محيط الخصر (على الأقل في معظم سكان العالم المتقدم). قد يكون السبب الأساسي الكامن وراءها هو مقاومة الأنسولين التي تسبق داء السكري من النوع الثاني، وهي انخفاض في قدرة بعض الأنسجة (مثل العضلات والدهون) على الاستجابة للأنسولين . من الشائع أن تتطور أمراض مصاحبة مثل ارتفاع ضغط الدم الأساسي ، والسمنة ، وداء السكري من النوع الثاني، وأمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 101 ]}
متلازمة تكيس المبايض – متلازمة معقدة تصيب النساء في سن الإنجاب، حيث يظهر انقطاع الإباضة وزيادة الأندروجين عادةً على شكل شعرانية . وفي كثير من حالات متلازمة تكيس المبايض، توجد مقاومة للأنسولين. ^{[ 102 ]}

الاستخدامات الطبية

قارورتان من الأنسولين. وقد أطلق عليهما المصنعون اسمين تجاريين، هما أكترابيد (يسار) ونوفورابيد (يمين).

يُصنّع الأنسولين البشري المُصنّع حيويًا (أنسولين بشري مُعاد التركيب، INN) للاستخدام السريري بتقنية الحمض النووي المُعاد التركيب . ^{[ 13 ]} يتميز الأنسولين البشري المُصنّع حيويًا بنقاوة أعلى مقارنةً بالأنسولين الحيواني المُستخلص، مما يُقلل من تكوّن الأجسام المضادة. وقد نجح الباحثون في إدخال جين الأنسولين البشري إلى النباتات كطريقة أخرى لإنتاج الأنسولين ("الزراعة الحيوية") في نبات القرطم . ^{[ 103 ]} ومن المتوقع أن تُساهم هذه التقنية في خفض تكاليف الإنتاج.

تتوفر العديد من نظائر الأنسولين البشري. ترتبط هذه النظائر ارتباطًا وثيقًا ببنية الأنسولين البشري، وقد طُوّرت لمعالجة جوانب محددة من التحكم في مستوى السكر في الدم، سواءً من حيث سرعة المفعول (أنسولين ما قبل الوجبات) أو طول المفعول (أنسولين القاعدة). ^{[ 104 ]} طُوّر أول نظير أنسولين مُصنّع حيويًا للاستخدام السريري مع الوجبات (أنسولين ما قبل الوجبات)، وهو هومالوج (أنسولين ليسبرو). ^{[ 105 ]} يُمتص هذا النظير بسرعة أكبر بعد الحقن تحت الجلد مقارنةً بالأنسولين العادي، ويبدأ مفعوله بعد 15 دقيقة من الحقن. ومن النظائر الأخرى سريعة المفعول نوفورابيد وأبيدرا ، والتي تتميز بخصائص مشابهة. ^[¹⁰⁶^] تُمتص جميعها بسرعة نظرًا لتسلسل الأحماض الأمينية الذي يقلل من تكوين ثنائيات وسداسيات الوحدات (تُمتص أحاديات الوحدات بسرعة أكبر). لا تتطلب نظائر الأنسولين سريعة المفعول الفترة الزمنية بين الحقن والوجبة التي كانت مُوصى بها سابقًا للأنسولين البشري والحيواني. أما النوع الآخر فهو الأنسولين طويل المفعول؛ وكان أولها لانتوس (أنسولين غلارجين). تتميز هذه الأدوية بتأثير ثابت لفترة طويلة تتراوح بين 18 و24 ساعة. وبالمثل، يعتمد نظير الأنسولين طويل المفعول ( ليفيمير ) على تقنية أستلة الأحماض الدهنية. حيث ترتبط جزيئة حمض الميريستيك بهذا النظير، مما يربط جزيئة الأنسولين بألبومين المصل الوفير، الأمر الذي يُطيل مفعول الأنسولين ويقلل من خطر نقص سكر الدم. يُؤخذ كلا النظيرين طويلَي المفعول مرة واحدة يوميًا فقط، ويُستخدمان لمرضى السكري من النوع الأول كأنسولين قاعدي. كما يتوفر مزيج من الأنسولين سريع المفعول وآخر طويل المفعول، مما يزيد من احتمالية حصول المرضى على مستوى أنسولين يُحاكي إفراز الأنسولين الطبيعي في الجسم. ^[¹⁰⁷^]^[¹⁰⁸^] يُستخدم الأنسولين أيضًا في العديد من خطوط الخلايا، مثل CHO-s وHEK 293 وSf9، لإنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، ولقاحات الفيروسات، ومنتجات العلاج الجيني. ^[¹⁰⁹^]

يُعطى الأنسولين عادةً عن طريق الحقن تحت الجلد باستخدام محاقن ذات استخدام واحد مزودة بإبر ، أو عبر مضخة الأنسولين ، أو باستخدام أقلام الأنسولين متعددة الاستخدام ذات الإبر القابلة للاستبدال. كما يتوفر الأنسولين المستنشق في السوق الأمريكية.

إبرة قلم الأنسولين Dispovan أحادية الاستخدام من HMD ^{[ 110 ]} هي أول إبرة قلم أنسولين في الهند تُسهّل عملية الحقن الذاتي. تتميز هذه الإبر بجدرانها الرقيقة للغاية وطرفها المدبب متعدد الشطبات، مما يُعطي الأولوية لراحة المريض من خلال تقليل الألم وضمان توصيل الدواء بسلاسة. يهدف هذا المنتج إلى توفير إبر أقلام بأسعار معقولة للمناطق النامية في البلاد من خلال شبكة توزيع واسعة. بالإضافة إلى ذلك، يضمن التصميم العالمي لهذه الإبر التوافق مع جميع أقلام الأنسولين.

على عكس العديد من الأدوية، لا يمكن تناول الأنسولين عن طريق الفم، لأنه، كغيره من البروتينات التي تدخل الجهاز الهضمي ، يتحلل إلى أجزاء، مما يفقده فعاليته. وقد أُجريت بعض الأبحاث حول طرق حماية الأنسولين من الجهاز الهضمي، بحيث يمكن تناوله عن طريق الفم أو تحت اللسان. ^{[ 111 ]}^{[ 112 ]}

في عام 2021، أضافت منظمة الصحة العالمية الأنسولين إلى قائمتها النموذجية للأدوية الأساسية . ^{[ 113 ]}

يتم توفير الأنسولين وجميع الأدوية الأخرى مجاناً للأشخاص المصابين بداء السكري من قبل هيئة الخدمات الصحية الوطنية في دول المملكة المتحدة. ^{[ 114 ]}

تاريخ الدراسة

اكتشاف

في عام ١٨٦٩، وأثناء دراسته لبنية البنكرياس تحت المجهر ، اكتشف بول لانغرهانس ، وهو طالب طب في برلين ، تجمعات نسيجية لم تكن ملحوظة من قبل، منتشرة في جميع أنحاء البنكرياس. ^{[ ١١٥ ]} ظلت وظيفة هذه "التجمعات الصغيرة من الخلايا"، التي عُرفت لاحقًا باسم جزر لانغرهانس ، مجهولة في البداية، لكن إدوارد لاغيس اقترح لاحقًا أنها قد تُنتج إفرازات تلعب دورًا تنظيميًا في عملية الهضم. ^{[ ١١٦ ]} كما ساهم ابن بول لانغرهانس، أرشيبالد، في فهم هذا الدور التنظيمي.

في عام ١٨٨٩، قام الطبيب أوسكار مينكوفسكي ، بالتعاون مع جوزيف فون ميرينغ ، باستئصال البنكرياس من كلب سليم لاختبار دوره المفترض في عملية الهضم. وعند فحص البول، وجدوا السكر، مما أثبت لأول مرة وجود علاقة بين البنكرياس وداء السكري. وفي عام ١٩٠١، خطا الطبيب والعالم الأمريكي يوجين ليندسي أوبي خطوة هامة أخرى ، عندما حصر دور البنكرياس في جزر لانغرهانس: "يُشخَّص داء السكري عندما يكون سبب تلف البنكرياس هو تدمير جزر لانغرهانس، ولا يحدث إلا عند تدمير هذه الجزر جزئيًا أو كليًا". ^{[ ١١٧ ]}^{[ ١١٨ ]}^{[ ١١٩ ]}

على مدى العقدين التاليين، بذل الباحثون عدة محاولات لعزل إفرازات جزر لانغرهانس. في عام ١٩٠٦، حقق جورج لودفيج زولزر نجاحًا جزئيًا في علاج الكلاب بمستخلص البنكرياس، لكنه لم يتمكن من مواصلة عمله. بين عامي ١٩١١ و١٩١٢، جرب إي. إل. سكوت في جامعة شيكاغو مستخلصات البنكرياس المائية ولاحظ "انخفاضًا طفيفًا في نسبة الجلوكوز في البول"، لكنه لم يتمكن من إقناع مديره بقيمة عمله؛ فتم إيقافه. أظهر إسرائيل كلاينر تأثيرات مماثلة في جامعة روكفلر عام ١٩١٥، لكن الحرب العالمية الأولى أوقفت عمله ولم يعد إليه. ^{[ ١٢٠ ]}

في عام ١٩١٦، طوّر نيكولاي باوليسكو مستخلصًا مائيًا من البنكرياس ، والذي عند حقنه في كلب مصاب بالسكري ، كان له تأثير مُنظِّم لمستويات السكر في الدم . اضطر إلى إيقاف تجاربه بسبب الحرب العالمية الأولى ، وفي عام ١٩٢١ كتب أربع أوراق بحثية حول عمله الذي أجراه في بوخارست واختباراته على كلب مصاب بالسكري. وفي وقت لاحق من ذلك العام، نشر بحثًا بعنوان "بحث حول دور البنكرياس في امتصاص الغذاء". ^{[ ١٢١ ]}^{[ ١٢٢ ]}

صاغ إدوارد ألبرت شاربي-شافر اسم "الأنسولين" عام 1916 لوصف جزيء افتراضي تنتجه جزر لانغرهانس في البنكرياس ( كلمة "insula" اللاتينية تعني جزيرة) والذي يتحكم في استقلاب الجلوكوز. وبدون علم شاربي-شافر، كان جان دي ماير قد استخدم كلمة "الأنسولين" المشابهة جدًا عام 1909 لنفس الجزيء. ^{[ 123 ]}^{[ 105 ]}

الاستخلاص والتنقية

في أكتوبر 1920، استنتج الكندي فريدريك بانتينغ أن الإفرازات الهضمية التي درسها مينكوفسكي في الأصل كانت تُحلل إفرازات جزر لانغرهانس، مما يجعل استخلاصها بنجاح أمرًا مستحيلاً. وبصفته جراحًا، كان بانتينغ يعلم أن انسداد القناة البنكرياسية سيؤدي إلى ضمور معظم البنكرياس، مع بقاء جزر لانغرهانس سليمة. ورأى أنه يمكن استخلاص مستخلص نقي نسبيًا من هذه الجزر بمجرد زوال معظم البنكرياس. ودوّن ملاحظة لنفسه: "اربط القنوات البنكرياسية للكلاب. حافظ على حياة الكلاب حتى تتحلل الخلايا العنبية تاركةً الجزر. حاول عزل الإفرازات الداخلية لهذه الجزر وتخفيف إفرازات الغليكوزوريا." ^{[ 124 ]}^{[ 125 ]}

في ربيع عام ١٩٢١، سافر بانتينغ إلى تورنتو لشرح فكرته لجون ماكلويد ، أستاذ علم وظائف الأعضاء في جامعة تورنتو . كان ماكلويد متشككًا في البداية، نظرًا لافتقار بانتينغ إلى أي خبرة بحثية وعدم إلمامه بأحدث الدراسات، لكنه وافق على توفير مختبر له لاختبار أفكاره. كما رتب ماكلويد لاثنين من طلاب المرحلة الجامعية الأولى للعمل كمساعدين لبانتينغ في المختبر خلال ذلك الصيف، لكن بانتينغ لم يحتج إلا لمساعد واحد. أجرى تشارلز بيست وكلارك نوبل قرعة؛ فاز بيست وحصل على النوبة الأولى. كان هذا الأمر مؤسفًا لنوبل، إذ أبقى بانتينغ بيست معه طوال الصيف، وفي النهاية تقاسم معه نصف جائزة نوبل وجائزة الاكتشاف. ^{[ ١٢٦ ]} في ٣٠ يوليو ١٩٢١، نجح بانتينغ وبيست في عزل مستخلص ("إيسلتين") من جزر لانغرهانس في كلب مربوط القناة، وحقناه في كلب مصاب بالسكري، فوجدا أن المستخلص خفض مستوى السكر في دمه بنسبة ٤٠٪ خلال ساعة واحدة. ^{[ 127 ]}^{[ 125 ]}

قدّم بانتينغ وبيست نتائج أبحاثهما إلى ماكلويد عند عودته إلى تورنتو في خريف عام ١٩٢١، لكن ماكلويد أشار إلى عيوب في تصميم التجربة، واقترح إعادة التجارب باستخدام عدد أكبر من الكلاب ومعدات أفضل. فنقل بانتينغ وبيست إلى مختبر أفضل، وبدأ بدفع راتب لبانتينغ من منح أبحاثه. وبعد عدة أسابيع، تكللت الجولة الثانية من التجارب بالنجاح أيضًا، وساعد ماكلويد في نشر نتائجهم بشكل خاص في تورنتو في نوفمبر من ذلك العام. ونظرًا للوقت الطويل الذي استغرقه ربط قنوات الأنسولين بالكلاب والانتظار لعدة أسابيع لاستخلاص الأنسولين، خطرت لبانتينغ فكرة استخلاص الأنسولين من بنكرياس العجل الجنيني، الذي لم تكن غدده الهضمية قد نمت بعد. وبحلول ديسمبر، نجحوا أيضًا في استخلاص الأنسولين من بنكرياس البقرة البالغة. أوقف ماكلويد جميع الأبحاث الأخرى في مختبره للتركيز على تنقية الأنسولين. ودعا عالم الكيمياء الحيوية جيمس كوليب للمساعدة في هذه المهمة، وشعر الفريق بالاستعداد لإجراء اختبار سريري في غضون شهر. ^{[ ١٢٥ ]}

في 11 يناير 1922، تلقى ليونارد طومسون ، وهو مراهق مصاب بالسكري يبلغ من العمر 14 عامًا وكان يحتضر في مستشفى تورنتو العام ، أول حقنة من الأنسولين. ^{[ 128 ]}^{[ 129 ]}^{[ 130 ]}^{[ 131 ]} ومع ذلك، كان المستخلص غير نقي لدرجة أن طومسون أصيب برد فعل تحسسي شديد ، وتم إلغاء الحقن اللاحقة. على مدى الأيام الـ 12 التالية، عمل كوليب ليلًا ونهارًا لتحسين مستخلص بنكرياس الثور. تم حقن جرعة ثانية في 23 يناير، مما أدى إلى القضاء على بيلة السكر التي كانت سمة مميزة لمرض السكري دون التسبب في أي آثار جانبية واضحة. كانت إليزابيث هيوز ، ابنة وزير الخارجية الأمريكي تشارلز إيفانز هيوز ، أول مريضة أمريكية تتلقى العلاج . ^{[ 132 ]}^{[ 133 ]} وكان أول مريض تم علاجه في الولايات المتحدة هو الفنان جيمس د. هافنز، الذي أصبح فيما بعد فنانًا متخصصًا في فن النقش على الخشب . ^{[ 134 ]} استورد جون رالستون ويليامز الأنسولين من تورنتو إلى روتشستر، نيويورك ، لعلاج هافنز. ^{[ 135 ]}

لم ينسجم بانتينغ وبيست مع كوليب، إذ اعتبراه دخيلًا، فغادر كوليب المشروع بعد ذلك بوقت قصير. خلال ربيع عام ١٩٢٢، تمكن بيست من تطوير تقنياته إلى درجة استخلاص كميات كبيرة من الأنسولين عند الطلب، إلا أن المستحضر ظل غير نقي. عرضت شركة الأدوية إيلي ليلي وشركاه المساعدة بعد فترة وجيزة من نشر أولى الأبحاث عام ١٩٢١، فقبلوا العرض في أبريل. في نوفمبر، اكتشف كبير الكيميائيين في ليلي، جورج ب. والدن ، الترسيب الكهربائي ، وتمكن من إنتاج كميات كبيرة من الأنسولين عالي النقاء. بعد ذلك بوقت قصير، طُرح الأنسولين للبيع للجمهور.

براءة اختراع

مع اقتراب نهاية يناير 1922، تصاعدت التوترات بين المكتشفين الأربعة للأنسولين، وهدد كوليب لفترة وجيزة بتسجيل براءة اختراع منفصلة لعملية التنقية. ولذلك، تدخل جون ج. فيتزجيرالد ، مدير مؤسسة كونوت لابوراتوريز ، وهي مؤسسة غير ربحية للصحة العامة، كوسيط للصلح. وأسفر الاتفاق الذي تم التوصل إليه في 25 يناير 1922 عن شرطين أساسيين: 1) أن يوقع المتعاونون عقدًا يتعهدون فيه بعدم تسجيل براءة اختراع مع أي شركة أدوية تجارية خلال فترة عمل أولية مع كونوت؛ و2) ألا يُسمح بإجراء أي تغييرات في سياسة البحث إلا بعد مناقشتها أولًا بين فيتزجيرالد والمتعاونين الأربعة. ^{[ 136 ]} وقد ساهم هذا الاتفاق في احتواء الخلاف وربط البحث بالرسالة العامة لمؤسسة كونوت.

في البداية، كان ماكلويد وبانتينغ مترددين للغاية في تسجيل براءة اختراع لعملية إنتاج الأنسولين لأسباب تتعلق بأخلاقيات الطب . ومع ذلك، ظلت المخاوف قائمة من أن تستحوذ جهة خارجية خاصة على البحث وتحتكره (كما لمحّت شركة إيلي ليلي ^{[ 137 ]} )، وأن ضمان التوزيع الآمن سيكون صعبًا دون وجود آلية لمراقبة الجودة. ولتحقيق هذه الغاية، قدّم إدوارد كالفن كيندال نصيحة قيّمة. كان قد عزل هرمون الثيروكسين في عيادة مايو عام 1914، وحصل على براءة اختراع للعملية من خلال اتفاقية بينه وبين الأخوين مايو وجامعة مينيسوتا ، حيث نُقلت براءة الاختراع إلى الجامعة الحكومية. ^{[ 138 ]} في 12 أبريل، كتب بانتينغ وبيست وكوليب وماكلويد وفيتزجيرالد رسالة مشتركة إلى رئيس جامعة تورنتو لاقتراح ترتيب مماثل بهدف منح براءة اختراع لمجلس أمناء الجامعة. ^{[ 139 ]} وأكدت الرسالة على ما يلي: ^{[ 140 ]}

لن يُستخدم براءة الاختراع لأي غرض آخر سوى منع الآخرين من الحصول عليها. عند نشر تفاصيل طريقة التحضير، سيُتاح لأي شخص تحضير المستخلص، ولكن لن يتمكن أحد من احتكارها بشكل مربح.

أُنجزت عملية التكليف لمجلس أمناء جامعة تورنتو في 15 يناير 1923، مقابل مبلغ رمزي قدره دولار واحد. ^{[ 141 ]} وقد أُشيد بهذا الترتيب في مجلة "ذا وورلدز وورك " عام 1923 باعتباره "خطوة متقدمة في أخلاقيات الطب". ^{[ 142 ]} كما حظي باهتمام إعلامي واسع في العقد الثاني من الألفية الثانية فيما يتعلق بقضية الرعاية الصحية وتوفير الأدوية بأسعار معقولة .

بعد تزايد المخاوف بشأن محاولات شركة إيلي ليلي لتسجيل براءات اختراع منفصلة لأجزاء من عملية التصنيع، وضع روبرت ديفريز، مساعد مدير شركة كونوت ورئيس قسم الأنسولين ، سياسة لتجميع براءات الاختراع تلزم المنتجين بمشاركة أي تحسينات على عملية التصنيع بحرية دون المساس بالقدرة على تحمل التكاليف. ^{[ 143 ]}

التحليل والتركيب الهيكلي

مخطط ريتشاردسون لجزيء الأنسولين الخنزيري الأحادي ، موضحاً بنيته الثانوية المميزة . هذا هو الشكل النشط بيولوجياً للأنسولين.

مخطط ريتشاردسون لسداسي وحدات الأنسولين الخنزيري. تمثل الكرة في المركز ذرة زنك مُثبِّتة ، محاطة ببقايا الهيستيدين المُنسِّقة . هذا هو الشكل الذي يُخزَّن به الأنسولين في خلايا بيتا. PDB : 4INS .

كان الأنسولين المُستخلص من مصادر حيوانية مُنقّى هو النوع الوحيد المُتاح في البداية للتجارب ومرضى السكري. وكان جون جاكوب أبيل أول من أنتج الشكل المُتبلور منه عام 1926. ^{[ 144 ]} وقدّم مايكل سوموجي وإدوارد أ. دويزي وفيليب أ . شافير أول دليل على طبيعته البروتينية عام 1924. ^{[ 145 ]} وتأكد ذلك تمامًا عندما عزل هانز جنسن وإيرل أ. إيفانز الابن الحمضين الأمينيين فينيل ألانين وبرولين عام 1935. ^{[ 146 ]}

تم تحديد بنية الأحماض الأمينية للأنسولين لأول مرة عام 1951 على يد فريدريك سانجر ، ^{[ 18 ]}^{[ 147 ]} وأُنتج أول أنسولين اصطناعي في الوقت نفسه في مختبرات بانايوتيس كاتسويانيس بجامعة بيتسبرغ وهيلموت زان بجامعة آر دبليو تي إتش آخن في منتصف الستينيات. ^{[ 148 ]}^{[ 149 ]}^{[ 150 ]}^{[ 151 ]}^{[ 152 ]} وتمكن باحثون صينيون من إنتاج أنسولين بقري بلوري اصطناعي عام 1965. ^{[ 153 ]} وتم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد الكاملة للأنسولين بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية في مختبر دوروثي هودجكين عام 1969. ^{[ 154 ]}

اكتشف هانز إي. ويبر بروتين ما قبل البروأنسولين أثناء عمله كباحث في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس عام ١٩٧٤. في الفترة بين عامي ١٩٧٣ و١٩٧٤، تعلّم ويبر تقنيات عزل وتنقية وترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). ولمزيد من البحث في الأنسولين، حصل على أنسجة بنكرياسية من مسلخ في لوس أنجلوس، ثم لاحقًا من قطيع حيواني في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس. قام بعزل وتنقية الحمض النووي الريبوزي الرسول الكلي من خلايا جزر لانغرهانس البنكرياسية، ثم ترجمه في بويضات من ضفدع زينوبوس ليفيس ، ورسّبه باستخدام أجسام مضادة للأنسولين. عند فصل البروتين المترجم الكلي باستخدام الرحلان الكهربائي على هلام بولي أكريلاميد SDS مع تدرج السكروز، تم عزل قمم تتوافق مع الأنسولين والبروأنسولين. ولكن، ولدهشة ويبر، تم عزل قمة ثالثة تتوافق مع جزيء أكبر من البروأنسولين. بعد تكرار التجربة عدة مرات، لاحظ باستمرار وجود ذروة كبيرة قبل البروأنسولين، والتي استنتج أنها جزيء طليعي أكبر يسبق البروأنسولين. في مايو 1975، وخلال اجتماع الجمعية الأمريكية لمرض السكري في نيويورك، قدم ويبر عرضًا شفويًا لعمله ^{[ 155 ]،} حيث كان أول من أطلق على هذا الجزيء الطليعي اسم "ما قبل البروأنسولين". بعد هذا العرض، دُعي ويبر إلى عشاء لمناقشة بحثه ونتائجه من قِبل دونالد شتاينر ، الباحث الذي ساهم في توصيف البروأنسولين. بعد عام، في أبريل 1976، قام شتاينر بتوصيف هذا الجزيء وتحديد تسلسله، مستندًا إلى عمل واكتشاف هانز ويبر. ^{[ 156 ]} أصبح ما قبل البروأنسولين جزيئًا مهمًا لدراسة عملية النسخ والترجمة.

أُنتج أول إنسولين بشري اصطناعي مُهندس وراثيًا ( ^مُعاد^{التركيب} ) باستخدام بكتيريا الإشريكية القولونية ^عام 1978 على يد آرثر ريغز وكييتشي إيتاكورا في معهد بيكمان للأبحاث التابع لمدينة الأمل، بالتعاون مع هربرت بوير في شركة جينينتيك . ^[¹⁴^]^[¹⁵^] وفي عام 1982، طرحت شركة جينينتيك، التي أسسها سوانسون وبوير وشركة إيلي ليلي ، أول إنسولين بشري مُصنّع حيويًا متاحًا تجاريًا تحت الاسم التجاري هيومولين . ^[¹⁵^] وتُشكل الغالبية العظمى من الإنسولين المُستخدم عالميًا إنسولينًا بشريًا مُعاد التركيب حيويًا أو نظائره . ^[¹⁶^] ومؤخرًا، استخدمت مجموعة رائدة من الباحثين الكنديين نهجًا مُعاد التركيب آخر، باستخدام نبات القرطم سهل النمو ، لإنتاج إنسولين أرخص بكثير. ^[¹⁵⁷^]

يُنتَج الأنسولين المُعاد تركيبه إما في الخميرة (عادةً Saccharomyces cerevisiae ) أو في بكتيريا الإشريكية القولونية . في الخميرة، يُمكن هندسة الأنسولين كبروتين أحادي السلسلة يحتوي على موقع إنزيم KexII الداخلي (وهو نظير خميري لـ PCI/PCII) الذي يفصل سلسلة الأنسولين A عن سلسلة الأنسولين B المُختزلة من الطرف الكربوكسيلي. بعد ذلك، يُضاف ذيل كربوكسيلي مُصنَّع كيميائيًا يحتوي على الثريونين المفقود إلى الأنسولين عن طريق التحلل البروتيني العكسي باستخدام إنزيم التربسين غير المكلف؛ ^{[ 158 ]} وعادةً ما يُحمى الليسين الموجود على الذيل الكربوكسيلي بمجموعة حماية كيميائية لمنع التحلل البروتيني. سهولة التركيب المعياري والسلامة النسبية للتعديلات في تلك المنطقة تُفسِّر شيوع نظائر الأنسولين ذات التعديلات الكربوكسيلية (مثل ليسبرو، وأسبارت، وجلو ليسين). لا يُفضل استخدام تركيب جينينتيك والتركيب الكيميائي الكامل مثل تركيب بروس ميريفيلد لأن كفاءة إعادة تركيب سلسلتي الأنسولين منخفضة، ويرجع ذلك أساسًا إلى التنافس مع ترسيب سلسلة الأنسولين B.

جوائز نوبل

في عام ١٩٢٣، منحت لجنة جائزة نوبل الفضل في استخلاص الأنسولين عمليًا لفريق من جامعة تورنتو ، ومنحتها لرجلين: فريدريك بانتينغ وجون ماكلويد . ^{[ ١٥٩ ]} وقد مُنحا جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام ١٩٢٣ لاكتشافهما الأنسولين. بانتينغ، الذي استشاط غضبًا لعدم ذكر اسم بيست، ^{[ ١٦٠ ]} تقاسم جائزته معه، وماكلويد تقاسمها فورًا مع جيمس كوليب . وبيعت براءة اختراع الأنسولين لجامعة تورنتو مقابل دولار واحد.

مُنحت جائزتا نوبل أخريان لأبحاثٍ حول الأنسولين. فقد نال عالم الأحياء الجزيئية البريطاني فريدريك سانجر ، الذي حدد البنية الأولية للأنسولين عام 1955، جائزة نوبل في الكيمياء عام 1958. [ 18 ^{] وحصلت روزالين} سوسمان يالو على جائزة نوبل في الطب عام 1977 لتطويرها طريقة المقايسة المناعية الإشعاعية للأنسولين.

ترتبط العديد من جوائز نوبل بشكل غير مباشر بالأنسولين. فقد كان جورج مينوت ، الحائز على جائزة نوبل عام 1934 لتطويره أول علاج فعال لفقر الدم الخبيث ، مصابًا بداء السكري . ولاحظ ويليام كاسل أن اكتشاف الأنسولين عام 1921، الذي جاء في الوقت المناسب لإنقاذ حياة مينوت، كان مسؤولًا أيضًا عن اكتشاف علاج لفقر الدم الخبيث . ^{[ 161 ]} كما مُنحت دوروثي هودجكين جائزة نوبل في الكيمياء عام 1964 لتطويرها علم البلورات ، وهي التقنية التي استخدمتها لفك شفرة التركيب الجزيئي الكامل للأنسولين عام 1969. ^{[ 154 ]}

الجدل

مثّل العمل الذي نشره بانتينغ، وبيست، وكوليب، وماكلويد تحضير مستخلص أنسولين نقيّ مناسب للاستخدام على المرضى من البشر. ^{[ 162 ]} على الرغم من أن باوليسكو اكتشف مبادئ العلاج، إلا أن مستخلصه الملحي لم يكن قابلاً للاستخدام على البشر؛ ولم يُذكر اسمه في جائزة نوبل عام 1923. كان إيان موراي نشطًا بشكل خاص في العمل على تصحيح "الخطأ التاريخي" بحق نيكولاي باوليسكو . كان موراي أستاذًا لعلم وظائف الأعضاء في كلية أندرسون للطب في غلاسكو ، المملكة المتحدة ، ورئيسًا لقسم الأمراض الاستقلابية في مستشفى رائد في غلاسكو، ونائبًا لرئيس الجمعية البريطانية للسكري، وعضوًا مؤسسًا في الاتحاد الدولي للسكري . كتب موراي:

لم يحظَ باوليسكو، العالم الروماني المتميز ، بالتقدير الكافي، والذي كان قد نجح بالفعل، في الوقت الذي بدأ فيه فريق تورنتو أبحاثه، في استخلاص هرمون البنكرياس المضاد لداء السكري وإثبات فعاليته في خفض نسبة السكر في الدم لدى الكلاب المصابة بداء السكري. ^{[ 163 ]}

في رسالة خاصة، أعرب آرني تيسيليوس ، الرئيس السابق لمعهد نوبل، عن رأيه الشخصي بأن باوليسكو كان جديراً بالجائزة بنفس القدر في عام 1923. ^{[ 164 ]}

مراجع

↑ متطابق جزيئياً مع الأنسولين البشري: نفس التسلسل، نفس مجموعة التعديلات ما بعد الترجمة .

1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000254647 – Ensembl ، مايو 2017
1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000000215 – Ensembl ، مايو 2017
↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
↑ "الأنسولين" . ليكسيكو . مؤرشف من الأصل في 1 أغسطس 2020.
↑ "الأنسولين" . WordReference.com .
1 2 فويت د، فويت جي جي (2011). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: وايلي.
1 2 3 4 ستراير إل (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 773-774 . ISBN 0-7167-2009-4.
↑ سونكسن ب، سونكسن ج (يوليو 2000). "الأنسولين: فهم آلية عمله في الصحة والمرض" . المجلة البريطانية للتخدير . 85 (1): 69-79 . doi : 10.1093/bja/85.1.69 . PMID 10927996 .
1 2 3 4 5 6 7 كوسلاغ جيه إتش، سوندرز بي تي، تيربلانش إي (يونيو 2003). "إعادة تقييم لتوازن سكر الدم الذي يشرح بشكل شامل متلازمة داء السكري من النوع الثاني - متلازمة X المعقدة" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 549 (الجزء 2) (نُشر عام 2003): 333-346 . doi : 10.1113/jphysiol.2002.037895 . PMC 2342944. PMID 12717005 .
↑ أندرالي إس إس، سامبلي إم إل، فاندرفورد إن إل، أوزكان إس (1 أكتوبر 2008). "تنظيم الجلوكوز لتعبير جين الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية". المجلة البيوكيميائية . 415 (1): 1-10 . doi : 10.1042/BJ20081029 . ISSN 1470-8728 . PMID 18778246 .
↑ الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية (1 فبراير 2009). "حقن الأنسولين" . PubMed Health . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 8 يوليو 2010. تم الاطلاع عليه في 12 أكتوبر 2012 .
1 2 بوابة معلومات الأدوية NLM – الأنسولين البشري USAN druginfo.nlm.nih.gov مؤرشفة في 19 نوفمبر 2022 على Wayback Machine
١ ٢ "الإعلان عن أول إنتاج ناجح للأنسولين البشري في المختبر" . بيان صحفي . جينينتيك. ٦ سبتمبر ١٩٧٨. مؤرشف من الأصل في ٢٧ سبتمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٢٦ سبتمبر ٢٠١٦ .
1 2 3 توف آي (1994). "تقنية الحمض النووي المؤتلف في تصنيع الأنسولين البشري" . دار نشر ليتل تري . تم الاطلاع عليه في 3 نوفمبر 2009 .
1 2 أغاروال إس آر (ديسمبر 2012). "ما الذي يُغذي محرك التكنولوجيا الحيوية - 2011 إلى 2012؟". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 30 (12): 1191-1197 . doi : 10.1038/nbt.2437 . PMID 23222785. S2CID 8707897 .
1 2 3 4 فايس م، شتاينر د.ف، فيليبسون ل.هـ (2000). "تخليق الأنسولين، وإفرازه، وبنيته، وعلاقات البنية بالنشاط" . في: فينغولد ك.ر، أناوالت ب، بويس أ، خروسوس ج، دونغان ك، غروسمان أ، وآخرون (محررون). إندو تكست . MDText.com, Inc. PMID 25905258. تاريخ الاسترجاع: 18 فبراير 2020 .
1 2 3 ستريتون، أ. أو . (أكتوبر 2002). "التسلسل الأول: فريد سانجر والأنسولين" . علم الوراثة . 162 (2): 527-532 . doi : 10.1093/genetics/162.2.527 . PMC 1462286. PMID 12399368 .
↑ «يمكن تتبع اكتشاف وتطوير الأنسولين كعلاج طبي إلى القرن التاسع عشر» . مجلة داء السكري . ١٥ يناير ٢٠١٩. تاريخ الاطلاع: ١٧ فبراير ٢٠٢٠ .
↑ القائمة النموذجية التاسعة عشرة لمنظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية (أبريل 2015) (ملف PDF) . منظمة الصحة العالمية. أبريل 2015. ص 455. hdl : 10665/189763 . ISBN 978-92-4-120994-6تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 مايو 2015 .
1 2 دي سوزا إيه إم، لوبيز جيه إيه (نوفمبر 2004). "دراسات حول الأنسولين أو ما يشبه الأنسولين على الكائنات وحيدة الخلية: مراجعة" . المجلة البرازيلية للأرشيف البيولوجي والتكنولوجي . 47 (6): 973-981 . doi : 10.1590/S1516-89132004000600017 . ISSN 1516-8913 . تاريخ الاسترجاع: 30 يونيو 2022 .
↑ ليرويث د، شيلواخ ج، هيفرون ر، روبينوفيتز س، تانينباوم ر، روث ج (أغسطس 1985). "مواد مرتبطة بالأنسولين في الميكروبات: أوجه التشابه والاختلاف مع أنسولين الثدييات". المجلة الكندية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 63 (8): 839-849 . doi : 10.1139/o85-106 . PMID 3933801 .
↑ رايت جيه آر، يانغ إتش، هيرتسينكو أو، شو بي واي، يو دبليو، بوهاجداك بي (2014). "مراجعة لعملية زرع جزر لانغرهانس من أسماك البلطي البرية وإنتاج أسماك بلطي معدلة وراثيًا تُنتج إنسولينًا بشريًا من أسماك البلطي" . زرع الأعضاء من الحيوانات إلى الإنسان . 21 (6): 485-95 . doi : 10.1111/xen.12115 . PMC 4283710. PMID 25040337 .
↑ "حلزون بحري قاتل يستخدم الأنسولين كسلاح لجعل فريسته خاملة" . صحيفة الغارديان . 19 يناير 2015.
↑ صفوي همامي، ح.، غاجيفيك، ج.، كارانث، س.، روبنسون، س.د.، أوبيرهايد، ب.، دوغلاس، أ.د.، وآخرون . (فبراير 2015). "يستخدم قواقع المخروط المفترسة للأسماك نوعًا متخصصًا من الأنسولين في الحرب الكيميائية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (6): 1743-1748 . Bibcode : 2015PNAS..112.1743S . doi : 10.1073/pnas.1423857112 . PMC 4330763. PMID 25605914 .
1 2 3 4 5 6 7 توكارز، في. إل.، ماكدونالد، ب. إي.، كليب، أ. (يوليو 2018). "علم الأحياء الخلوي لوظيفة الأنسولين الجهازية" . مجلة علم الأحياء الخلوي . 217 (7): 2273-2289 . doi : 10.1083/jcb.201802095 . PMC 6028526. PMID 29622564 .
↑ شياو إم إس، لياو بي واي، لونغ إم، يو إتش تي (مارس 2008). "التطور التكيفي لنظام جيني الأنسولين الثنائي في الفأر" . علم الوراثة . 178 (3): 1683-1691 . doi : 10.1534/genetics.108.087023 . PMC 2278064. PMID 18245324 .
1 2 فو ز، جيلبرت إي آر، ليو د (يناير 2013). "تنظيم تخليق وإفراز الأنسولين واختلال وظائف خلايا بيتا البنكرياسية في داء السكري" . مجلة مراجعات داء السكري الحالية . 9 (1): 25-53 . doi : 10.2174/157339913804143225 . PMC 3934755. PMID 22974359 .
↑ برناردو إيه إس، هاي سي دبليو، دوهرتي كيه (نوفمبر 2008). "عوامل النسخ البنكرياسية ودورها في نشأة وحياة وبقاء خلايا بيتا البنكرياسية" ( ملف PDF) . مراجعة. علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 294 ( 1-2 ): 1-9 . doi : 10.1016/j.mce.2008.07.006 . PMID 18687378. S2CID 28027796 .
↑ راتر، جي. أ.، بولين، تي. ج.، هودسون، دي. ج.، مارتينيز-سانشيز، أ. (مارس 2015). " هوية خلايا بيتا البنكرياسية، واستشعار الجلوكوز، والتحكم في إفراز الأنسولين". مراجعة. المجلة البيوكيميائية . 466 (2): 203-218 . doi : 10.1042/BJ20141384 . PMID 25697093. S2CID 2193329 .
↑ راتر، جي. أ.، تافاري، ج. م.، بالمر، د. ج. (يونيو 2000). "تنظيم التعبير الجيني لدى الثدييات بواسطة الجلوكوز". مراجعة. أخبار في العلوم الفيزيولوجية . 15 (3): 149-154 . doi : 10.1152/physiologyonline.2000.15.3.149 . PMID 11390898 .
↑ بويتوت، ف.، هاغمان، د.، شتاين، ر.، أرتنر، إ.، روبرتسون، ر.ب.، هارمون، ج.س. (أبريل 2006). "تنظيم جين الأنسولين بواسطة الجلوكوز والأحماض الدهنية" . مراجعة. مجلة التغذية . 136 (4): 873-876 . doi : 10.1093 / jn/136.4.873 . PMC 1853259. PMID 16549443 .
↑ فولون إس، فاسور-كوجنيه إم، خان إيه (أكتوبر 2000). "تنظيم الجلوكوز لنسخ الجينات" . مراجعة. مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (41): 31555-58 . doi : 10.1074/jbc.R000016200 . PMID 10934218 .
↑ كريستنسن DP، Dahllöf M، Lundh M، Rasmussen DN، Nielsen MD، Billestrup N، وآخرون . (2011). "تثبيط هيستون دياسيتيلاز (HDAC) كعلاج جديد لمرض السكري" . الطب الجزيئي . 17 ( 5– 6): 378– 90. دوى : 10.2119/molmed.2011.00021 . بمك 3105132 . بميد 21274504 .
↑ وانغ وآخرون (يونيو 2016). "يُنسق PDX1 وISL1 بشكلٍ تفاضلي مع التعديلات فوق الجينية لتنظيم التعبير الجيني للأنسولين في تركيزات الجلوكوز المختلفة" . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 428 : 38-48 . doi : 10.1016/j.mce.2016.03.019 . PMID 26994512 .
↑ وانغ إكس، وي إكس، بانغ كيو، يي إف (أغسطس 2012). "إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون ومثبطاتها: الآليات الجزيئية والآثار العلاجية في داء السكري" . مجلة Acta Pharmaceutica Sinica B. 2 ( 4): 387-395 . doi : 10.1016/j.apsb.2012.06.005 .
1 2 أندرالي إس إس، سامبلي إم إل، فاندرفورد إن إل، أوزكان إس (أكتوبر 2008). "تنظيم الجلوكوز لتعبير جين الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية". مراجعة. المجلة البيوكيميائية . 415 (1): 1-10 . doi : 10.1042/BJ20081029 . PMID 18778246 .
↑ كانيتو هـ، ماتسوكا ت.أ، كاواشيما س، ياماموتو ك، كاتو ك، مياتسوكا ت، وآخرون . (يوليو 2009). "دور MafA في خلايا بيتا البنكرياسية". مراجعات متقدمة لتوصيل الأدوية . 61 ( 7-8 ): 489-96 . doi : 10.1016/j.addr.2008.12.015 . PMID 19393272 .
^ أراماتا إس، هان سي، كاتاوكا ك (ديسمبر 2007). "أدوار وتنظيم عامل النسخ MafA في خلايا بيتا بالجزيرة" . مجلة الغدد الصماء . 54 (5): 659-66 . دوى : 10.1507/endocrj.KR-101 . بميد 17785922 .
↑ كانيتو هـ، ماتسوكا ت.أ. (أكتوبر 2012). "دور الإجهاد التأكسدي في تثبيط تخليق الأنسولين في حالات داء السكري" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (10): 13680-90 . doi : 10.3390/ijms131013680 . PMC 3497347. PMID 23202973 .
1 2 نجار س (2003). "عمل الأنسولين: الأساس الجزيئي لمرض السكري". موسوعة علوم الحياة . جون وايلي وأولاده. doi : 10.1038/npg.els.0001402 . ISBN 978-0-470-01617-6.
↑ غوستين ن (7 مارس 2005). "باحثون يكتشفون صلة بين الأنسولين ومرض الزهايمر" . يوريك أليرت!، الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم. مؤرشف من الأصل في 6 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه في 1 يناير 2009 .
↑ دي لا مونتي إس إم، واندز جيه آر (فبراير 2005). "مراجعة لتعبير الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين، وإشاراتهما، واختلال وظائفهما في الجهاز العصبي المركزي: علاقتهما بمرض الزهايمر" (ملف PDF) . مجلة مرض الزهايمر . 7 (1): 45-61 . doi : 10.3233/JAD-2005-7106 . PMID 15750214 .
↑ ستين إي، تيري بي إم، ريفيرا إي جيه، كانون جيه إل، نيلي تي آر، تافاريس آر، وآخرون . (فبراير 2005). "ضعف التعبير عن الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين وآليات الإشارات في مرض الزهايمر - هل هذا هو النوع الثالث من داء السكري؟" ( ملف PDF) . مجلة مرض الزهايمر . 7 (1): 63-80 . doi : 10.3233/jad-2005-7107 . PMID 15750215. S2CID 28173722 .
↑ "الأنسولين البشري" . PubChem . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 فبراير 2019 .
1 2 3 فو ز، جيلبرت إي آر، ليو د (يناير 2013). "تنظيم تخليق وإفراز الأنسولين واختلال وظائف خلايا بيتا البنكرياسية في داء السكري" . مراجعات داء السكري الحالية . 9 (1): 25-53 . doi : 10.2174/157339913804143225 . PMC 3934755. PMID 22974359 .
↑ دان، إم إف (أغسطس 2005). "تفاعلات الزنك مع الليجاندات تُعدّل تجميع واستقرار سداسي الإنسولين - مراجعة". المعادن الحيوية . 18 (4): 295-303 . doi : 10.1007/s10534-005-3685-y . PMID 16158220. S2CID 8857694 .
↑ إيفانوفا إم آي، سيفرز إس إيه، ساوايا إم آر، وول جيه إس، أيزنبرغ دي (نوفمبر 2009). " الأساس الجزيئي لتكوين ألياف الأنسولين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (45): 18990-5 . Bibcode : 2009PNAS..10618990I . doi : 10.1073/pnas.0910080106 . PMC 2776439. PMID 19864624 .
↑ عمر حميدي م، إيديفال هاغرين أ (مارس 2021). " تكوين حبيبات الأنسولين وإفرازها" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 78 (5): 1957-1970 . doi : 10.1007/s00018-020-03688-4 . PMC 7966131. PMID 33146746 .
↑ براتانوفا-توتشكوفا، ت.ك.، تشينغ، هـ.، دانيال، س.، غوناوارادانا، س.، ليو، ي.ج.، مولفاني-موسى، ج.، وآخرون . (فبراير 2002). "آليات التحفيز والتعزيز، ومجموعات الحبيبات، وإفراز الأنسولين ثنائي الطور" . داء السكري . 51 (ملحق 1): ص83- ص90. doi : 10.2337/diabetes.51.2007.S83 . PMID 11815463 .
↑ جيريش، جيه إي (فبراير 2002). "هل يُعد انخفاض إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى أول خلل يمكن اكتشافه لدى الأفراد المعرضين للإصابة بداء السكري من النوع الثاني؟" . داء السكري . 51 (ملحق 1): ص 117-121 . doi : 10.2337/diabetes.51.2007.s117 . PMID 11815469 .
↑ لورينزو سي، واجنكنيشت إل إي، ريورز إم جيه، كارتر إيه جيه، بيرغمان آر إن، هانلي إيه جيه، وآخرون . (سبتمبر 2010). " مؤشر التخلص، وفعالية الجلوكوز، والتحول إلى داء السكري من النوع الثاني: دراسة مقاومة الأنسولين وتصلب الشرايين (IRAS)" . رعاية مرضى السكري . 33 (9): 2098-2103 . doi : 10.2337/dc10-0165 . PMC 2928371. PMID 20805282 .
1 2 شويت ف، موينز ك، هايمبرغ هـ، بايبليرز د (نوفمبر 1999). "الأصل الخلوي للهيكسوكيناز في جزر البنكرياس" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (46) (نُشرت عام 1999): 32803-09 . doi : 10.1074/jbc.274.46.32803 . PMID 10551841 .
↑ شويت إف، دي فوس إيه، فارفاري إس، موينز كيه، بايبيليرز دي، برون تي، وآخرون . (يوليو 1997). "المصير الأيضي للجلوكوز في خلايا جزر لانغرهانس النقية. التغذية الراجعة المنظمة بالجلوكوز في خلايا بيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 (30) (نُشرت عام 1997): 18572-18579 . doi : 10.1074/jbc.272.30.18572 . PMID 9228023 .
↑ سانتولي جي، باجانو جي، ساردو سي، شيه دبليو، ريكين إس، داسيا إس إل، وآخرون . (مايو 2015). "قناة إطلاق الكالسيوم RyR2 تنظم إطلاق الأنسولين وتوازن الجلوكوز" . مجلة التحقيقات السريرية . 125 (5): 1968–78 . دوى : 10.1172 / JCI79273 . بمك 4463204 . بميد 25844899 .
↑ ستراير، ل. (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 343-344 . ISBN 0-7167-2009-4.
↑ كاوستون إي إي، ميلر إل جيه (مارس 2010). "الإمكانات العلاجية للأدوية الجديدة التي تستهدف مستقبلات الكوليسيستوكينين من النوع الأول" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 159 (5): 1009-21 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2009.00489.x . PMC 2839260. PMID 19922535 .
↑ ناكاكي تي، ناكاداتي تي، كاتو آر (أغسطس 1980). "مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية التي تنظم إفراز الأنسولين من جزر لانغرهانس المعزولة في البنكرياس". أرشيف ناونين-شميديبيرغ لعلم الأدوية . 313 (2): 151-153 . doi : 10.1007/BF00498572 . PMID 6252481. S2CID 30091529 .
↑ لايدن بي تي، دوراي في، لوي دبليو إل جونيور (2010). "مستقبلات البروتين المقترن بـ G، جزر البنكرياس، ومرض السكري" . مجلة نيتشر التعليمية . 3 (9): 13.
↑ سيركار إس (2007). علم وظائف الأعضاء الطبية . شتوتغارت: مجموعة ثيمي للنشر. ص 537-538 . ISBN 978-3-13-144061-7.
١ ٢ ٣ ٤ ٥ هيلمان ب، جيلف إي، غرابينجيسر إي، دانسك هـ، صالحي أ (٢٠٠٧). " [ تذبذبات الأنسولين - إيقاع ذو أهمية سريرية. يجب على أدوية السكري زيادة المكون النبضي لإفراز الأنسولين ] " . مجلة الأطباء (باللغة السويدية). ١٠٤ ( ٣٢-٣٣ ): ٢٢٣٦-٣٩ . PMID ١٧٨٢٢٢٠١ .
↑ سارود بي آر، كوفر كيه، تونغ بي واي، تشانغ سي، فريدمان إس إتش (نوفمبر 2016). "التحكم الضوئي في إفراز الأنسولين ومستوى الجلوكوز في الدم باستخدام مستودع قابل للحقن مُنشط ضوئيًا" . الصيدلة الجزيئية . 13 (11): 3835-3841 . doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00633 . PMC 5101575. PMID 27653828 .
↑ جاين ، ب. ك.، كاروناكاران، د.، فريدمان، ش. هـ. (يناير 2013). "بناء مستودع أنسولين مُنشَّط ضوئيًا" (ملف PDF) . Angewandte Chemie . 52 (5): 1404-1409 . Bibcode : 2013ACIE...52.1404J . doi : 10.1002/anie.201207264 . PMID 23208858. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 2 نوفمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 3 نوفمبر 2019 .
↑ روليت ر (13 يونيو 2001). "قاموس وحدات القياس" . جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل. مؤرشف من الأصل في 28 أكتوبر 2013.
↑ إيواسي هـ، كوباياشي م، ناكاجيما م، تاكاتوري ت (يناير 2001). "يمكن استخدام نسبة الأنسولين إلى الببتيد C لإجراء تشخيص جنائي لجرعة زائدة من الأنسولين الخارجي". مجلة العلوم الجنائية الدولية . 115 ( 1-2 ): 123-127 . doi : 10.1016/S0379-0738(00)00298-X . PMID 11056282 .
١ ٢ "دليل مرض السكري، الطبعة الرابعة، مقتطف رقم ٤: الفسيولوجيا الطبيعية لإفراز الأنسولين وعمله" . مجلة "Diabetes In Control". نشرة إخبارية أسبوعية مجانية عن مرض السكري للمهنيين الطبيين . ٢٨ يوليو ٢٠١٤. تاريخ الاطلاع: ١ يونيو ٢٠١٧ .
↑ ماكمانوس إي جيه، ساكاموتو كيه، أرميت إل جيه، رونالدسون إل، شبيرو إن، ماركيز آر، وآخرون . (أبريل 2005). " دور فسفرة GSK3 في إشارات الأنسولين وWnt كما تم تحديده بواسطة تحليل الإدخال الجيني" . مجلة EMBO . 24 (8): 1571-1583 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600633 . PMC 1142569. PMID 15791206 .
↑ فانغ إكس، يو إس إكس، لو واي، باست آر سي، وودجيت جيه آر، ميلز جي بي (أكتوبر 2000). "فسفرة وتعطيل كيناز سينثاز الجليكوجين 3 بواسطة كيناز البروتين أ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (22 ) : 11960-75 . Bibcode : 2000PNAS...9711960F . doi : 10.1073/pnas.220413597 . PMC 17277. PMID 11035810 .
1 2 ستراير، ل. (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 351-356 ، 494-495 ، 505، 605-606 ، 773-775 . ISBN 0-7167-2009-4.
↑ مينتينغ جي جي، ويتاكر جيه، مارجيتس إم بي، ويتاكر إل جيه، كونغ جي كيه، سميث بي جيه، وآخرون . (يناير 2013). "كيف يرتبط الأنسولين بموقعه الأساسي على مستقبل الأنسولين" . نيتشر . 493 (7431): 241-245 . Bibcode : 2013Natur.493..241M . doi : 10.1038/ nature11781 . PMC 3793637. PMID 23302862 . سايمون لاودر (9 يناير 2013). "باحثون أستراليون يكشفون آلية ارتباط الأنسولين" . هيئة الإذاعة الأسترالية.
1 2 3 4 5 6 7 ديميترياديس جي، ميترو بي، لامبادياري في، ماراتو إي، رابتيس إس إيه (أغسطس 2011). "تأثيرات الأنسولين في العضلات والأنسجة الدهنية". أبحاث وممارسة مرض السكري السريرية . 93 (ملحق 1): S52–59. doi : 10.1016/S0168-8227(11)70014-6 . PMID 21864752 .
↑ "التأثيرات الفسيولوجية للأنسولين" . www.vivo.colostate.edu . مؤرشف من الأصل في 7 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 1 يونيو 2017 .
↑ بيرغاميني إي، كافاليني جي، دوناتي إيه، غوري زد (أكتوبر 2007). "دور الالتهام الذاتي في الشيخوخة: دوره الأساسي في آلية مكافحة الشيخوخة عن طريق تقييد السعرات الحرارية". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1114 (1): 69-78 . Bibcode : 2007NYASA1114...69B . doi : 10.1196 / annals.1396.020 . PMID 17934054. S2CID 21011988 .
↑ تشنغ سي، ليو زد (يونيو 2015). "وظيفة الأوعية الدموية، وتأثير الأنسولين، والتمارين الرياضية: تفاعل معقد" . اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 26 (6): 297-304 . doi : 10.1016/j.tem.2015.02.002 . PMC 4450131. PMID 25735473 .
↑ كريتزمان إس إن، كوكسون إيه واي، ساز كيه إف (يوليو 1992). "تخزين الجليكوجين: أوهام فقدان الوزن بسهولة، واستعادة الوزن المفرطة، وتشوهات في تقديرات تكوين الجسم" (ملف PDF) . المجلة الأمريكية للتغذية السريرية . 56 (ملحق 1): 292S– 93S. doi : 10.1093/ajcn/56.1.292S . PMID 1615908. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 18 أكتوبر 2012.
↑ بنزيان ب، شيبالين أ.ف. (سبتمبر 2008). "آفاق جديدة: تنظيم مضخة الصوديوم في العضلات الهيكلية: نموذج الانتقال". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 295 (3): E553–58. doi : 10.1152/ajpendo.90261.2008 . PMID 18430962. S2CID 10153197 .
↑ كلاوسن، ت. (سبتمبر 2008). "الدور التنظيمي لانتقال مضخات الصوديوم والبوتاسيوم في العضلات الهيكلية: فرضية أم حقيقة؟". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 295 ( 3): E727–28، رد المؤلف 729. doi : 10.1152/ajpendo.90494.2008 . PMID 18775888. S2CID 13410719 .
↑ غوبتا إيه كيه، كلارك آر في، كيرشنر كيه إيه (يناير 1992). "تأثيرات الأنسولين على إفراز الصوديوم الكلوي". ارتفاع ضغط الدم . 19 (ملحق 1): I78–82. doi : 10.1161/01.HYP.19.1_Suppl.I78 . PMID 1730458 .
↑ رايدر إم إتش، بيرتراند إل، فيرتومن دي، ميشيلز بي إيه، روسو جي جي، هيو إل (1 أغسطس 2004). "6-فوسفوفروكتو-2-كيناز/فركتوز-2،6-بيسفوسفاتاز: مقارنة مباشرة مع إنزيم ثنائي الوظيفة يتحكم في تحلل الجلوكوز" . مجلة الكيمياء الحيوية . 381 (3): 561-579 . doi : 10.1042/BJ20040752 . PMC 1133864. PMID 15170386 .
↑ وانغ ي، يو و، لي س، غو د، هي ج، وانغ ي (11 مارس 2022). " أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز والأمراض" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 12 836058. doi : 10.3389/fonc.2022.836058 . PMC 8963101. PMID 35359351 .
^ بنديكت سي، هالشميد إم، هاتكي أ، شولتس ب، فيم إتش إل، بورن جي، وآخرون . (نوفمبر 2004). "الأنسولين داخل الأنف يحسن الذاكرة لدى البشر" (PDF) . علم الغدد الصم العصبية النفسية . 29 (10): 1326-1334 . دوى : 10.1016/j.psyneuen.2004.04.003 . بميد 15288712 . S2CID 20321892 .
↑ بينيديكت سي، بريد إس، شيوث إتش بي، لينرت إتش، شولتس بي، بورن جيه، وآخرون . (يناير 2011). "يعزز الأنسولين الأنفي توليد الحرارة بعد تناول الطعام ويخفض مستويات الأنسولين في مصل الدم بعد تناول الطعام لدى الرجال الأصحاء" . داء السكري . 60 (1): 114-118 . doi : 10.2337/db10-0329 . PMC 3012162. PMID 20876713 .
↑ كومنينوس، أ.ن.، جاياسينا، س.ن.، ديلو، و.س. (2014). "العلاقة بين هرمونات الأمعاء والأنسجة الدهنية والتكاثر" . تحديثات التكاثر البشري . 20 (2): 153-174 . doi : 10.1093/humupd/dmt033 . PMID 24173881. S2CID 18645125 .
↑ موين ج (ديسمبر 2023). "التصنيف الجمهوري للأنسولين" . المجلة الكندية لمرض السكري . 47 (8): 680-681 . doi : 10.1016/j.jcjd.2023.05.007 .
↑ فورد إس، برايس دي، موين جيه (28 فبراير 2026). "من البناء إلى إعادة البناء: إعادة تصنيف الدور الأيضي الأساسي للأنسولين" . علم الغدد الصماء والأيض . 41 (1): 185-189 . doi : 10.3803/EnM.2025.2558 . ISSN 2093-596X .
↑ موين ج (سبتمبر 2023). "داء السكري، والشيخوخة، وخصائص الأنسولين التنظيمية: مراجعة" . مراجعات داء السكري الحالية . 19 (7). doi : 10.2174/1573399819666221031140713 .
↑ رحمن، م. س.، حسين، ك. س.، داس، س.، كوندو، س.، أدغوك، إ. أ.، رحمن، م. أ.، وآخرون . (15 يونيو 2021). "دور الأنسولين في الصحة والمرض: تحديث" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (12): 6403. doi : 10.3390/ijms22126403 . ISSN 1422-0067 . PMC 8232639. PMID 34203830 .
↑ كوه ، هـ. إي.، كاو، س.، ميتندورفر، ب. (يناير 2022). "تصفية الأنسولين في السمنة وداء السكري من النوع الثاني" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (2): 596. doi : 10.3390/ijms23020596 . PMC 8776220. PMID 35054781 .
1 2 داكوورث، دبليو سي، بينيت، آر جي، هاميل، إف جي (أكتوبر 1998). "تحلل الأنسولين: التقدم والإمكانات" . مراجعات الغدد الصماء . 19 (5): 608-24 . doi : 10.1210/edrv.19.5.0349 . PMID 9793760 .
1 2 بالمر بي إف، هنريش دبليو إل. "استقلاب الكربوهيدرات والأنسولين في مرض الكلى المزمن" . UpToDate, Inc.
↑ كوردس سي إم، بينيت آر جي، سيفورد جي إل، هامل إف جي (مايو 2011). "تنظيم الأكسدة والاختزال لتحلل الأنسولين بواسطة إنزيم تحلل الأنسولين" . PLoS One . 6 (3). PLOS. doi : 10.1371/journal.pone.0018138 . PMC 3063182. PMID 21448434 .
↑ دي إيون تي إم، بيرس كيه إيه، رويكس جيه جيه، تايلر إيه، تشين إتش، تيكسيرا إس آر (مايو 2008). "دور مقاومة الأنسولين في الخلايا الدهنية في نشأة ارتفاع مستويات الإندوكانابينويدات المرتبط بالسمنة" . داء السكري . 57 (5): 1262-1268 . doi : 10.2337/db07-1186 . PMID 18276766 .
↑ غاتا-شريفي ب، كوتا د (فبراير 2016). "رؤى جديدة حول دور نظام الإندوكانابينويد في تنظيم توازن الطاقة" . المجلة الدولية للسمنة . 40 (2): 210-219 . doi : 10.1038/ijo.2015.179 . PMID 26374449. S2CID 20740277 .
↑ دي مارزو، ف. (أغسطس 2008). "نظام الإندوكانابينويد في السمنة وداء السكري من النوع الثاني" . مجلة داء السكري . 51 (8): 1356-1367 . doi : 10.1007/s00125-008-1048-2 . PMID 18563385 .
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ "نقص سكر الدم" . المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى . أكتوبر ٢٠٠٨. مؤرشف من الأصل في ١ يوليو ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ٢٨ يونيو ٢٠١٥ .
↑ ياناي هـ، أداتشي هـ، كاتسوياما هـ، مورياما س، هاماساكي هـ، ساكو أ (فبراير 2015). "الأدوية المضادة لداء السكري المسببة لنقص سكر الدم والعوامل السريرية الكامنة وراءه لدى مرضى السكري" . المجلة العالمية لداء السكري . 6 (1): 30-36 . doi : 10.4239/wjd.v6.i1.30 . PMC 4317315. PMID 25685276 .
1 2 شريير، ر. و. (2007). كتاب حالات الطب الباطني: مرضى حقيقيون، إجابات حقيقية ( الطبعة الثالثة). فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 119. ISBN 978-0-7817-6529-9تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 1 يوليو 2015.
↑ بيركن، آر إم (2008). طب الأطفال في المستشفيات : كتاب مرجعي لإدارة المرضى الداخليين ( الطبعة الثانية). فيلادلفيا: وولترز كلوير هيلث/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. ص 105. ISBN 978-0-7817-7032-3تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 1 يوليو 2015.
↑ ماكدونالد، آي. إيه. (نوفمبر 2016). " مراجعة للأدلة الحديثة المتعلقة بالسكريات ومقاومة الأنسولين وداء السكري" . المجلة الأوروبية للتغذية . 55 (ملحق 2): 17-23 . doi : 10.1007/s00394-016-1340-8 . PMC 5174139. PMID 27882410 .
↑ غوتييه جيه إم، غوردن بي (مارس 2010). "إفراز الأنسولين والأورام المنتجة للأنسولين" . مراجعة الخبراء في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 5 (2): 217-227 . doi : 10.1586/eem.09.83 . PMC 2853964. PMID 20401170 .
↑ ساكلاين إم جي (فبراير 2018). " الوباء العالمي لمتلازمة التمثيل الغذائي" . تقارير ارتفاع ضغط الدم الحالية . 20 (2) 12. doi : 10.1007/s11906-018-0812-z . PMC 5866840. PMID 29480368 .
↑ الحايك س، بيطار ل، حمدار ل ح، ميرزا ف ج، داود ج (5 أبريل 2016). "متلازمة تكيس المبايض: نظرة عامة محدثة" . فرونتيرز إن فيزيولوجي . 7 : 124. doi : 10.3389/fphys.2016.00124 . PMC 4820451. PMID 27092084 .
↑ مارسيال جي جي (13 أغسطس 2007). "من شركة سيمبيوسيس، نوع جديد من الأنسولين" . داخل وول ستريت . مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2007.
↑ نظير الأنسولين
1 2 فيكيو، إي.، تورنالي، سي.، براغازي، إن. إل.، مارتيني، إم. (23 أكتوبر 2018). "اكتشاف الأنسولين: علامة فارقة في تاريخ الطب" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 9 613. doi : 10.3389/fendo.2018.00613 . PMC 6205949. PMID 30405529 .
↑ جاست ك، شولر أ، وولف م، ثالهمر أ، بيرشتولد هـ، ناجل ن، وآخرون . (نوفمبر 2017). " الأنسولين سريع المفعول والأنسولين البشري: حركية تفكك السداسي عند تخفيف التركيبة الصيدلانية" . البحوث الصيدلانية . 34 (11): 2270-2286 . doi : 10.1007/s11095-017-2233-0 . PMC 5643355. PMID 28762200 .
↑ أولريش هـ، سنايدر ب، غارغ س ك (2007). "الجمع بين أنواع الأنسولين لتحقيق التحكم الأمثل في مستوى السكر في الدم لدى مرضى السكري من النوع الأول والثاني: التركيز على أنسولين غلوليزين" . صحة الأوعية الدموية وإدارة المخاطر . 3 (3): 245-254 . PMC 2293970. PMID 17703632 .
↑ سيلفر ب، رامايا ك، أندرو إس بي، فريدريك أو، باجاج إس، كالرا إس، وآخرون . (أبريل 2018). "إرشادات المجموعة الأوروبية لدراسة مرض السكري: العلاج بالأنسولين في مرض السكري" . علاج السكري . 9 (2): 449-492 . doi : 10.1007/s13300-018-0384-6 . PMC 6104264. PMID 29508275 .
↑ "الأنسولين البشري للمنتجات البيولوجية المبتكرة" . نوفو نورديسك فارماتك . 22 أكتوبر 2021.
↑ "هل أنت مصاب بداء السكري؟ إذا كنت قد أخطأت في استخدام إبرة قلم الأنسولين الخاصة بشركة HMD"" . amarujala.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يوليو 2022 .
↑ وونغ سي واي، مارتينيز جيه، داس سي آر (2016). "تناول الأنسولين عن طريق الفم لعلاج داء السكري: الوضع الراهن، التحديات والفرص" . مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 68 (9): 1093-108 . doi : 10.1111/jphp.12607 . PMID 27364922 .
↑ شاه، ر.ب.، باتيل، م.، ماهس، د.م.، شاه، ف.ن. (2016). "طرق توصيل الأنسولين: الماضي والحاضر والمستقبل" . المجلة الدولية للبحوث الصيدلانية . 6 (1): 1-9 . doi : 10.4103/2230-973X.176456 . PMC 4787057. PMID 27014614 .
↑ شارما، ن. س. (1 أكتوبر 2021). "منظمة الصحة العالمية تضيف أدوية جديدة إلى قائمة الأدوية الأساسية" . مينت . تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 أكتوبر 2021 .
↑ "وصفات طبية مجانية (إنجلترا)" . جمعية السكري في المملكة المتحدة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 نوفمبر 2022. إذا كنت تستخدم الأنسولين أو أدوية أخرى لإدارة مرض السكري لديك، فلن تدفع ثمن أي دواء موصوف لك.
↑ ساكولا أ (يوليو 1988). "بول لانغرهانس (1847-1888): تكريم بمناسبة مرور مئة عام" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 81 (7): 414-415 . doi : 10.1177/014107688808100718 . PMC 1291675. PMID 3045317 .
↑ بيتي هـ. "إدوارد لاغيس (1861-1927)" . متحف المستشفى الإقليمي في ليل (بالفرنسية). مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 25 يوليو 2018 .
↑ أوبي إي إل (1901). "داء السكري المصاحب للتنكس الزجاجي لجزر لانغرهانس في البنكرياس". نشرة مستشفى جونز هوبكنز . 12 (125): 263-264 . hdl : 2027/coo.31924069247447 .
↑ أوبي إي إل (1901). "حول علاقة التهاب البنكرياس الخلالي المزمن بجزر لانغرهانس وداء السكري" . مجلة الطب التجريبي . 5 (4): 397-428 . doi : 10.1084/jem.5.4.397 . PMC 2118050. PMID 19866952 .
↑ أوبي إي إل (1901). "علاقة داء السكري بآفات البنكرياس. التنكس الزجاجي لجزر لانغرهانس" . مجلة الطب التجريبي . 5 (5): 527-540 . doi : 10.1084 / jem.5.5.527 . PMC 2118021. PMID 19866956 .
↑ المعهد الأمريكي للتغذية (1967). "وقائع الاجتماع السنوي الحادي والثلاثين للمعهد الأمريكي للتغذية". مجلة التغذية . 92 (4): 509. doi : 10.1093/jn/92.4.507 .
^ باوليسكو نورث كارولاينا (31 أغسطس 1921). "ابحث عن دور البنكرياس في عملية الاستيعاب الغذائي" . المحفوظات الدولية لعلم وظائف الأعضاء . 17 : 85 - 109.
^ ليستراديت ح (1997). "الذكرى السنوية الـ 75 لاكتشاف الأنسولين" . مرض السكري والتمثيل الغذائي . 23 (1): 112.
^ دي ليفا أ، بروجيس إي، دي ليفا بيريز أ (2011). “اكتشاف الأنسولين: الجدل المستمر بعد تسعين عامًا”. الغدد الصماء والتغذية (الطبعة الإنجليزية) . 58 (9): 449-456 . دوى : 10.1016/j.endoen.2011.10.001 .
↑ بانتينغ إف جي (31 أكتوبر 1920). "ملاحظة مؤرخة في 31 أكتوبر 20 من دفتر ملاحظات ذي أوراق منفصلة 1920/21" . مكتبات جامعة تورنتو .
1 2 3 روزنفيلد ل (ديسمبر 2002). "الأنسولين: اكتشافه وجدله" . الكيمياء السريرية . 48 (12): 2270-2288 . doi : 10.1093/clinchem/48.12.2270 . PMID 12446492 .
↑ رايت جونيور (ديسمبر 2002). "شبه مشهور: إي. كلارك نوبل، الرابط المشترك في اكتشاف الأنسولين والفينبلاستين" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 167 ( 12): 1391-1396 . PMC 137361. PMID 12473641 .
↑ كريشنامورثي ك (2002). رواد الاكتشافات العلمية . منشورات ميتال. ص 266. ISBN 978-81-7099-844-0تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 يوليو 2011 .
↑ بليس م (يوليو 1993). "إعادة كتابة التاريخ الطبي: تشارلز بيست وأسطورة بانتينغ وبيست" (ملف PDF) . مجلة تاريخ الطب والعلوم المساعدة . 48 (3): 253-274 . doi : 10.1093/jhmas/48.3.253 . PMID 8409364 .
↑ "العمل على مرض السكري يُظهر تقدماً في مكافحة المرض" . صحيفة تورنتو ستار ويكلي . مكتبات جامعة تورنتو. 14 يناير 1922.
↑ فليتشر ، أ.أ. (نوفمبر 1962). "التجارب السريرية المبكرة مع الأنسولين" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 87 (20): 1052-1055 . PMC 1849803. PMID 13945508 .
↑ بانتينغ إف جي (ديسمبر 1921 - يناير 1922). "سجلات المرضى لليونارد طومسون" . مكتبات جامعة تورنتو .
↑ زوغر أ (4 أكتوبر 2010). "إعادة اكتشاف أول دواء معجزة" . صحيفة نيويورك تايمز . تم الاطلاع عليه في 6 أكتوبر 2010 .
↑ بانتينغ إف جي (16 أغسطس 1922). "مخطط لإليزابيث هيوز" . مكتبات جامعة تورنتو .
↑ وودبري، دكتوراه في الطب (فبراير 1963). "أرجوكم أنقذوا ابني!" . مكتبات جامعة تورنتو .
↑ ماركوت ب (22 نوفمبر 2010). "جون ويليامز من روتشستر رجل ذو مواهب علمية" . صحيفة ديموكرات أند كرونيكل . روتشستر، نيويورك . شركة غانيت . الصفحات 1ب، 4ب . تاريخ الاسترجاع: 22 نوفمبر 2010 . {{cite news}}: CS1 maint: url-status ( link )
↑ لجنة الأنسولين التابعة لمجلس أمناء جامعة تورنتو (25 يناير 1922). "مذكرة بشأن تعاون مختبرات كونوت لمضادات السموم في الأبحاث التي أجراها الدكتور بانتينغ والسيد بيست والدكتور كوليب تحت الإشراف العام للأستاذ جيه جيه آر ماكلويد للحصول على مستخلص من البنكرياس له تأثير محدد على تركيز السكر في الدم" . مكتبات جامعة تورنتو .
↑ بليس م (2007). اكتشاف الأنسولين ( طبعة الذكرى الخامسة والعشرين). شيكاغو: مطبعة جامعة شيكاغو. ص 132. ISBN 978-0-226-05899-3OCLC 74987867. كتب كلوز أن شركة ليلي ستكون سعيدة بالعمل مع تورنتو، وألمح، ربما عن قصد أو غير قصد، إلى إمكانية تجاوز تورنتو: "لقد امتنعت حتى الآن عن بدء العمل في مختبراتنا في مجال هذه المسألة ، حرصًا مني على تجنب التدخل بأي شكل من الأشكال في مجال عملكم أنتم وزملاؤكم إلى حين نشر نتائجكم. ومع ذلك، أشعر أن المسألة الآن ذات أهمية بالغة تستدعي منا الخوض في الجانب التجريبي منها دون تأخير، ويفضل أن يكون ذلك بالتعاون معكم ومع زملائكم..."
↑ كيندال إي سي (10 أبريل 1922). "رسالة إلى الدكتور جيه جيه آر ماكلويد 10/04/1922" . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر .
↑ ماكلويد جيه جيه (28 أبريل 1924). "بيان قرأه جيه جيه آر ماكلويد في اجتماع لجنة الأنسولين بشأن براءات الاختراع والعائدات 28/04/1924" . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر .
↑ بليس م (2007). اكتشاف الأنسولين ( طبعة الذكرى الخامسة والعشرين). شيكاغو: مطبعة جامعة شيكاغو. ص 131-133 . ISBN 978-0-226-05899-3. OCLC 74987867 .
↑ بانتينغ إف جي، بيست سي، كوليب جيه إس (15 يناير 1923). "مهمة إلى حكام جامعة تورنتو" . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر .
↑ «نسخة من المقال: خطوة إلى الأمام في أخلاقيات الطب» . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر . مجلة وورلدز وورك. فبراير 1923.
↑ بليس م (2007). اكتشاف الأنسولين ( طبعة الذكرى الخامسة والعشرين). شيكاغو: مطبعة جامعة شيكاغو. ص 181. ISBN 978-0-226-05899-3. OCLC 74987867 .
↑ أبيل، ج. ج. (فبراير 1926). "الأنسولين البلوري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 12 (2): 132-136 . Bibcode : 1926PNAS...12..132A . doi : 10.1073 / pnas.12.2.132 . PMC 1084434. PMID 16587069 .
↑ سوموجي م، دويسي إي إيه، شافير بي إيه (مايو 1924). "حول تحضير الأنسولين" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء البيولوجية . 60 (1): 31-58 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)85220-6 .
↑ جينسن هـ، إيفانز إي إيه (1 يناير 1935). "دراسات على الأنسولين البلوري 18. طبيعة مجموعات الأمينو الحرة في الأنسولين وعزل الفينيل ألانين والبرولين من الأنسولين البلوري" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء البيولوجية . 108 (1): 1-9 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)75301-5 .
↑ سانجر ف، توبي هـ (سبتمبر 1951). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة فينيل ألانيل الأنسولين. 1. تحديد الببتيدات الدنيا من المحللات المائية الجزئية" . المجلة البيوكيميائية . 49 (4): 463-481 . doi : 10.1042/bj0490463 . PMC 1197535. PMID 14886310 . سانجر إف، وتوبي إتش (سبتمبر 1951). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة فينيل ألانيل الأنسولين. 2. دراسة الببتيدات من المحللات الإنزيمية" . المجلة البيوكيميائية . 49 (4): 481-490 . doi : 10.1042/bj0490481 . PMC 1197536. PMID 14886311 . سانجر ، ف.، وتومسون، إ. أو. (فبراير 1953). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة الغليسيل للأنسولين. 1. تحديد الببتيدات الدنيا من المحللات المائية الجزئية" . المجلة البيوكيميائية . 53 (3): 353-366 . doi : 10.1042/bj0530353 . PMC 1198157. PMID 13032078 . سانجر ، ف.، وتومسون، إ. أو. (فبراير 1953). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة الغليسيل للأنسولين. الجزء الثاني: دراسة الببتيدات من المحللات الإنزيمية" . المجلة البيوكيميائية . 53 (3): 366-374 . doi : 10.1042/bj0530366 . PMC 1198158. PMID 13032079 .
↑ كاتسويانيس، بي. جي.، فوكودا، ك.، توميتسكو، أ.، سوزوكي، ك.، تيلاك، م. (1964). "ببتيدات الأنسولين. العاشر. تخليق السلسلة بيتا من الأنسولين ودمجها مع السلسلة ألفا الطبيعية أو المصنعة لتوليد نشاط الأنسولين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 86 (5): 930-932 . Bibcode : 1964JAChS..86..930K . doi : 10.1021/ja01059a043 .
↑ كونغ واي تي، دو واي سي، هوانغ دبليو تي، تشين سي سي، كي إل تي (نوفمبر 1965). "التخليق الكلي للأنسولين البقري البلوري". ساينتيا سينيكا . 14 (11): 1710-1716 . PMID 5881570 .
↑ مارغلين أ، ميريفيلد ر.ب. (نوفمبر 1966). "تخليق الأنسولين البقري بطريقة الطور الصلب". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 88 (21): 5051-5052 . Bibcode : 1966JAChS..88.5051M . doi : 10.1021/ja00973a068 . PMID 5978833 .
↑ كوستين، جي إي (يناير 2004). "ما هي ميزة وجود الميلانين في أجزاء من الجهاز العصبي المركزي (مثل المادة السوداء)؟" . مجلة IUBMB Life . 56 (1). تايم إنك: 47-49 . doi : 10.1080/15216540310001659029 . PMID 14992380. S2CID 85423381 .
↑ وولمر أ، ديكن إم إل، فيدرويش إم، دي ميتس ب (2002). الأنسولين والبروتينات ذات الصلة: البنية والوظيفة وعلم الأدوية . بوسطن: دار كلوير الأكاديمية للنشر. ISBN 978-1-4020-0655-5.
↑ تسو سي إل (2015). أفضل الأسعار في العالم[ مذكرة حول بحث تصنيع الأنسولين البقري ] .生命科学 [نشرة العلوم الحياتية الصينية] (باللغة الصينية المبسطة). 27 (6): 777– 79.
1 2 بلونديل تي إل، كاتفيلد جيه إف، كاتفيلد إس إم، دودسون إي جيه، دودسون جي جي، هودجكين دي سي، وآخرون . (يونيو 1971) . "مواقع الذرات في بلورات الأنسولين المعينية ثنائية الزنك". نيتشر . 231 (5304): 506-11 . Bibcode : 1971Natur.231..506B . doi : 10.1038/231506a0 . PMID 4932997. S2CID 4158731 .
↑ ويبر، إتش إي (1975) داء السكري 24، 405. (انظر الشكل)
↑ تشان إس جيه، كيم بي، شتاينر دي إف. التخليق الخلوي لبروتينات ما قبل الأنسولين في الفئران: توصيف وتحديد جزئي لتسلسل الأحماض الأمينية. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية 1976؛73:1964-1968.
↑ "قد يوفر العصفر مصدراً جديداً للأنسولين | أخبار CTV" . www.ctvnews.ca . فبراير 2010. مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 12 نوفمبر 2019 .
↑ كيلدسن، ت. (سبتمبر 2000). "التعبير الإفرازي للخميرة عن سلائف الأنسولين" ( ملف PDF) . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 54 (3): 277-286 . doi : 10.1007/s002530000402 . PMID 11030562. S2CID 9246671. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 27 سبتمبر 2017.
↑ "جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب 1923" . مؤسسة نوبل.
↑ فيلمان أ (22 نوفمبر 2018). "من اكتشف الأنسولين؟" . أخبار طبية اليوم .
↑ كاسل دبليو بي (1962). " محاضرة غوردون ويلسون: قرن من الفضول حول فقر الدم الخبيث" . معاملات الجمعية الأمريكية للطب السريري والمناخي . 73 : 54-80 . PMC 2249021. PMID 21408623 .
↑ بانتينغ إف جي، بيست سي إتش، كوليب جيه بي، كامبل دبليو آر، فليتشر إيه إيه (مارس 1922). " مستخلصات البنكرياس في علاج داء السكري" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 12 (3): 141-146 . PMC 1524425. PMID 20314060 .
↑ دروري إم آي (يوليو 1972). "اليوبيل الذهبي للأنسولين". مجلة الجمعية الطبية الأيرلندية . 65 (14): 355-363 . PMID 4560502 .
↑ موراي الأول (أبريل 1971). "باوليسكو وعزل الأنسولين". مجلة تاريخ الطب والعلوم المساعدة . 26 (2): 150-157 . doi : 10.1093/jhmas/XXVI.2.150 . PMID 4930788 .

للمزيد من القراءة

لوز جي إم، وريفن إيه (1999). مقاومة الأنسولين : متلازمة التمثيل الغذائي X. توتوا، نيوجيرسي: دار هومانا للنشر. ISBN 978-0-89603-588-1.
دينش كاتشا. التلف الأيضي ومقاومة الأنسولين في داء السكري من النوع الثاني . المجلد 13. المجلة العالمية للبحوث الصيدلانية، وهي مجلة دولية محكمة للبحوث والتكنولوجيا الصيدلانية والطبية. الصفحات 276-279 .
ليهي جيه إل، سيفالو دبليو تي (22 مارس 2002). العلاج بالأنسولين ( الطبعة الأولى). نيويورك: مارسيل ديكر. ISBN 978-0-8247-0711-8.
كومار إس، أوراهيلي إس (14 يناير 2005). مقاومة الأنسولين: عمل الأنسولين واضطراباته في الأمراض . تشيتشستر، إنجلترا: وايلي. ISBN 978-0-470-85008-4.
إيرليخ أ، شرودر سي إل (16 يونيو 2000). المصطلحات الطبية للمهن الصحية ( الطبعة الرابعة). تومسون ديل مار ليرنينج. ISBN 978-0-7668-1297-0.
درازنين ب ، ليرويث د (سبتمبر 1994). البيولوجيا الجزيئية لمرض السكري: المناعة الذاتية وعلم الوراثة؛ تخليق الأنسولين وإفرازه . توتوا، نيو جيرسي: دار هومانا للنشر. ISBN 978-0-89603-286-6.
ميسبين، رود آيلاند (فبراير 2022). الأنسولين - تاريخه من منظور أحد العاملين في إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . واشنطن العاصمة: دار نشر بوليتكس آند بروز. رقم ISBN 978-1-62429-391-7أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 29 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 يونيو 2022 .
أطباء كنديون مشهورون: السير فريدريك بانتينغ في مكتبة وأرشيف كندا
مكيج ك، جوا ك ل (2001). "إنسولين غلارجين: مراجعة لاستخدامه العلاجي كعامل طويل المفعول لإدارة داء السكري من النوع الأول والثاني". الأدوية . 61 ( 11): 1599-1624 . doi : 10.2165/00003495-200161110-00007 . PMID 11577797. S2CID 46972328 .
دي ليفا أ، بروجيس إي، دي ليفا بيريز أ (نوفمبر 2011). “[اكتشاف الأنسولين: الجدل المستمر بعد تسعين عامًا]”. الغدد الصماء والتغذية (بالإسبانية). 58 (9): 449-56 . دوى : 10.1016/j.endonu.2011.10.001 . بميد 22036099 .
فيكيو، إي.، تورنالي، سي.، براغازي، إن. إل.، مارتيني، إم. (2018). " اكتشاف الأنسولين: علامة فارقة في تاريخ الطب" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 9، 613. doi : 10.3389/fendo.2018.00613 . PMC 6205949. PMID 30405529 .

روابط خارجية

مجموعة مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف وتطور الأنسولين المبكر، 1920-1925
الأرشيف الرقمي لهيئة الإذاعة الكندية – بانتينغ، بيست، ماكلويد، كوليب: السعي وراء علاج لمرض السكري
رسوم متحركة توضح آلية عمل الأنسولين في الجسم على موقع AboutKidsHealth.ca (تمت أرشفة الموقع في 9 مارس 2011)
نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P01308 (الأنسولين) في PDBe-KB .

[157] متطابق جزيئياً مع الأنسولين البشري: نفس التسلسل، نفس مجموعة التعديلات ما بعد الترجمة .

[refGRCh38Ensembl-1] 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000254647 – Ensembl ، مايو 2017

[refGRCm38Ensembl-2] 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000000215 – Ensembl ، مايو 2017

[3] "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .

[4] "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .

[5] "الأنسولين" . ليكسيكو . مؤرشف من الأصل في 1 أغسطس 2020.

[6] "الأنسولين" . WordReference.com .

[Biochemistry-7] 1 2 فويت د، فويت جي جي (2011). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: وايلي.

[stryer-8] 1 2 3 4 ستراير إل (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 773-774 . ISBN 0-7167-2009-4.

[pmid10927996-9] سونكسن ب، سونكسن ج (يوليو 2000). "الأنسولين: فهم آلية عمله في الصحة والمرض" . المجلة البريطانية للتخدير . 85 (1): 69-79 . doi : 10.1093/bja/85.1.69 . PMID 10927996 .

[koeslag-10] 1 2 3 4 5 6 7 كوسلاغ جيه إتش، سوندرز بي تي، تيربلانش إي (يونيو 2003). "إعادة تقييم لتوازن سكر الدم الذي يشرح بشكل شامل متلازمة داء السكري من النوع الثاني - متلازمة X المعقدة" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 549 (الجزء 2) (نُشر عام 2003): 333-346 . doi : 10.1113/jphysiol.2002.037895 . PMC 2342944. PMID 12717005 .

[11] أندرالي إس إس، سامبلي إم إل، فاندرفورد إن إل، أوزكان إس (1 أكتوبر 2008). "تنظيم الجلوكوز لتعبير جين الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية". المجلة البيوكيميائية . 415 (1): 1-10 . doi : 10.1042/BJ20081029 . ISSN 1470-8728 . PMID 18778246 .

[urlInsulin_Injection_-_PubMed_Health-12] الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية (1 فبراير 2009). "حقن الأنسولين" . PubMed Health . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 8 يوليو 2010. تم الاطلاع عليه في 12 أكتوبر 2012 .

[recombination-13] 1 2 بوابة معلومات الأدوية NLM – الأنسولين البشري USAN druginfo.nlm.nih.gov مؤرشفة في 19 نوفمبر 2022 على Wayback Machine

[urlGenentech-14] ١ ٢ "الإعلان عن أول إنتاج ناجح للأنسولين البشري في المختبر" . بيان صحفي . جينينتيك. ٦ سبتمبر ١٩٧٨. مؤرشف من الأصل في ٢٧ سبتمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٢٦ سبتمبر ٢٠١٦ .

[urlRecombinant_DNA_technology_in_the_synthesis_of_human_insulin-15] 1 2 3 توف آي (1994). "تقنية الحمض النووي المؤتلف في تصنيع الأنسولين البشري" . دار نشر ليتل تري . تم الاطلاع عليه في 3 نوفمبر 2009 .

[pmid23222785-16] 1 2 أغاروال إس آر (ديسمبر 2012). "ما الذي يُغذي محرك التكنولوجيا الحيوية - 2011 إلى 2012؟". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 30 (12): 1191-1197 . doi : 10.1038/nbt.2437 . PMID 23222785. S2CID 8707897 .

[Weiss-2000-17] 1 2 3 4 فايس م، شتاينر د.ف، فيليبسون ل.هـ (2000). "تخليق الأنسولين، وإفرازه، وبنيته، وعلاقات البنية بالنشاط" . في: فينغولد ك.ر، أناوالت ب، بويس أ، خروسوس ج، دونغان ك، غروسمان أ، وآخرون (محررون). إندو تكست . MDText.com, Inc. PMID 25905258. تاريخ الاسترجاع: 18 فبراير 2020 .

[Stretton_2002-18] 1 2 3 ستريتون، أ. أو . (أكتوبر 2002). "التسلسل الأول: فريد سانجر والأنسولين" . علم الوراثة . 162 (2): 527-532 . doi : 10.1093/genetics/162.2.527 . PMC 1462286. PMID 12399368 .

[19] «يمكن تتبع اكتشاف وتطوير الأنسولين كعلاج طبي إلى القرن التاسع عشر» . مجلة داء السكري . ١٥ يناير ٢٠١٩. تاريخ الاطلاع: ١٧ فبراير ٢٠٢٠ .

[WHO2015E-20] القائمة النموذجية التاسعة عشرة لمنظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية (أبريل 2015) (ملف PDF) . منظمة الصحة العالمية. أبريل 2015. ص 455. hdl : 10665/189763 . ISBN 978-92-4-120994-6تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 مايو 2015 .

[Alzira-21] 1 2 دي سوزا إيه إم، لوبيز جيه إيه (نوفمبر 2004). "دراسات حول الأنسولين أو ما يشبه الأنسولين على الكائنات وحيدة الخلية: مراجعة" . المجلة البرازيلية للأرشيف البيولوجي والتكنولوجي . 47 (6): 973-981 . doi : 10.1590/S1516-89132004000600017 . ISSN 1516-8913 . تاريخ الاسترجاع: 30 يونيو 2022 .

[LeRoith-22] ليرويث د، شيلواخ ج، هيفرون ر، روبينوفيتز س، تانينباوم ر، روث ج (أغسطس 1985). "مواد مرتبطة بالأنسولين في الميكروبات: أوجه التشابه والاختلاف مع أنسولين الثدييات". المجلة الكندية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 63 (8): 839-849 . doi : 10.1139/o85-106 . PMID 3933801 .

[23] رايت جيه آر، يانغ إتش، هيرتسينكو أو، شو بي واي، يو دبليو، بوهاجداك بي (2014). "مراجعة لعملية زرع جزر لانغرهانس من أسماك البلطي البرية وإنتاج أسماك بلطي معدلة وراثيًا تُنتج إنسولينًا بشريًا من أسماك البلطي" . زرع الأعضاء من الحيوانات إلى الإنسان . 21 (6): 485-95 . doi : 10.1111/xen.12115 . PMC 4283710. PMID 25040337 .

[24] "حلزون بحري قاتل يستخدم الأنسولين كسلاح لجعل فريسته خاملة" . صحيفة الغارديان . 19 يناير 2015.

[pmid25605914-25] صفوي همامي، ح.، غاجيفيك، ج.، كارانث، س.، روبنسون، س.د.، أوبيرهايد، ب.، دوغلاس، أ.د.، وآخرون . (فبراير 2015). "يستخدم قواقع المخروط المفترسة للأسماك نوعًا متخصصًا من الأنسولين في الحرب الكيميائية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (6): 1743-1748 . Bibcode : 2015PNAS..112.1743S . doi : 10.1073/pnas.1423857112 . PMC 4330763. PMID 25605914 .

[Tokarz2018-26] 1 2 3 4 5 6 7 توكارز، في. إل.، ماكدونالد، ب. إي.، كليب، أ. (يوليو 2018). "علم الأحياء الخلوي لوظيفة الأنسولين الجهازية" . مجلة علم الأحياء الخلوي . 217 (7): 2273-2289 . doi : 10.1083/jcb.201802095 . PMC 6028526. PMID 29622564 .

[pmid18245324-27] شياو إم إس، لياو بي واي، لونغ إم، يو إتش تي (مارس 2008). "التطور التكيفي لنظام جيني الأنسولين الثنائي في الفأر" . علم الوراثة . 178 (3): 1683-1691 . doi : 10.1534/genetics.108.087023 . PMC 2278064. PMID 18245324 .

[Fu2013-28] 1 2 فو ز، جيلبرت إي آر، ليو د (يناير 2013). "تنظيم تخليق وإفراز الأنسولين واختلال وظائف خلايا بيتا البنكرياسية في داء السكري" . مجلة مراجعات داء السكري الحالية . 9 (1): 25-53 . doi : 10.2174/157339913804143225 . PMC 3934755. PMID 22974359 .

[Bernardo_2008-29] برناردو إيه إس، هاي سي دبليو، دوهرتي كيه (نوفمبر 2008). "عوامل النسخ البنكرياسية ودورها في نشأة وحياة وبقاء خلايا بيتا البنكرياسية" ( ملف PDF) . مراجعة. علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 294 ( 1-2 ): 1-9 . doi : 10.1016/j.mce.2008.07.006 . PMID 18687378. S2CID 28027796 .

[Rutter_2015-30] راتر، جي. أ.، بولين، تي. ج.، هودسون، دي. ج.، مارتينيز-سانشيز، أ. (مارس 2015). " هوية خلايا بيتا البنكرياسية، واستشعار الجلوكوز، والتحكم في إفراز الأنسولين". مراجعة. المجلة البيوكيميائية . 466 (2): 203-218 . doi : 10.1042/BJ20141384 . PMID 25697093. S2CID 2193329 .

[Rutter_2000-31] راتر، جي. أ.، تافاري، ج. م.، بالمر، د. ج. (يونيو 2000). "تنظيم التعبير الجيني لدى الثدييات بواسطة الجلوكوز". مراجعة. أخبار في العلوم الفيزيولوجية . 15 (3): 149-154 . doi : 10.1152/physiologyonline.2000.15.3.149 . PMID 11390898 .

[Poitout_2006-32] بويتوت، ف.، هاغمان، د.، شتاين، ر.، أرتنر، إ.، روبرتسون، ر.ب.، هارمون، ج.س. (أبريل 2006). "تنظيم جين الأنسولين بواسطة الجلوكوز والأحماض الدهنية" . مراجعة. مجلة التغذية . 136 (4): 873-876 . doi : 10.1093 / jn/136.4.873 . PMC 1853259. PMID 16549443 .

[Vaulont_2000-33] فولون إس، فاسور-كوجنيه إم، خان إيه (أكتوبر 2000). "تنظيم الجلوكوز لنسخ الجينات" . مراجعة. مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (41): 31555-58 . doi : 10.1074/jbc.R000016200 . PMID 10934218 .

[Christensen_2011-34] كريستنسن DP، Dahllöf M، Lundh M، Rasmussen DN، Nielsen MD، Billestrup N، وآخرون . (2011). "تثبيط هيستون دياسيتيلاز (HDAC) كعلاج جديد لمرض السكري" . الطب الجزيئي . 17 ( 5– 6): 378– 90. دوى : 10.2119/molmed.2011.00021 . بمك 3105132 . بميد 21274504 .

[Wang_2016-35] وانغ وآخرون (يونيو 2016). "يُنسق PDX1 وISL1 بشكلٍ تفاضلي مع التعديلات فوق الجينية لتنظيم التعبير الجيني للأنسولين في تركيزات الجلوكوز المختلفة" . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 428 : 38-48 . doi : 10.1016/j.mce.2016.03.019 . PMID 26994512 .

[36] وانغ إكس، وي إكس، بانغ كيو، يي إف (أغسطس 2012). "إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون ومثبطاتها: الآليات الجزيئية والآثار العلاجية في داء السكري" . مجلة Acta Pharmaceutica Sinica B. 2 ( 4): 387-395 . doi : 10.1016/j.apsb.2012.06.005 .

[Andrali_2008-37] 1 2 أندرالي إس إس، سامبلي إم إل، فاندرفورد إن إل، أوزكان إس (أكتوبر 2008). "تنظيم الجلوكوز لتعبير جين الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياسية". مراجعة. المجلة البيوكيميائية . 415 (1): 1-10 . doi : 10.1042/BJ20081029 . PMID 18778246 .

[pmid19393272-38] كانيتو هـ، ماتسوكا ت.أ، كاواشيما س، ياماموتو ك، كاتو ك، مياتسوكا ت، وآخرون . (يوليو 2009). "دور MafA في خلايا بيتا البنكرياسية". مراجعات متقدمة لتوصيل الأدوية . 61 ( 7-8 ): 489-96 . doi : 10.1016/j.addr.2008.12.015 . PMID 19393272 .

[Aramata_2007-39] أراماتا إس، هان سي، كاتاوكا ك (ديسمبر 2007). "أدوار وتنظيم عامل النسخ MafA في خلايا بيتا بالجزيرة" . مجلة الغدد الصماء . 54 (5): 659-66 . دوى : 10.1507/endocrj.KR-101 . بميد 17785922 .

[Kaneto_2012-40] كانيتو هـ، ماتسوكا ت.أ. (أكتوبر 2012). "دور الإجهاد التأكسدي في تثبيط تخليق الأنسولين في حالات داء السكري" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (10): 13680-90 . doi : 10.3390/ijms131013680 . PMC 3497347. PMID 23202973 .

[Najjar_2001-41] 1 2 نجار س (2003). "عمل الأنسولين: الأساس الجزيئي لمرض السكري". موسوعة علوم الحياة . جون وايلي وأولاده. doi : 10.1038/npg.els.0001402 . ISBN 978-0-470-01617-6.

[urlResearchers_discover_link_between_insulin_and_Alzheimers-42] غوستين ن (7 مارس 2005). "باحثون يكتشفون صلة بين الأنسولين ومرض الزهايمر" . يوريك أليرت!، الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم. مؤرشف من الأصل في 6 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه في 1 يناير 2009 .

[pmid15750214-43] دي لا مونتي إس إم، واندز جيه آر (فبراير 2005). "مراجعة لتعبير الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين، وإشاراتهما، واختلال وظائفهما في الجهاز العصبي المركزي: علاقتهما بمرض الزهايمر" (ملف PDF) . مجلة مرض الزهايمر . 7 (1): 45-61 . doi : 10.3233/JAD-2005-7106 . PMID 15750214 .

[pmid15750215-44] ستين إي، تيري بي إم، ريفيرا إي جيه، كانون جيه إل، نيلي تي آر، تافاريس آر، وآخرون . (فبراير 2005). "ضعف التعبير عن الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين وآليات الإشارات في مرض الزهايمر - هل هذا هو النوع الثالث من داء السكري؟" ( ملف PDF) . مجلة مرض الزهايمر . 7 (1): 63-80 . doi : 10.3233/jad-2005-7107 . PMID 15750215. S2CID 28173722 .

[45] "الأنسولين البشري" . PubChem . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 فبراير 2019 .

[Fu-2013-46] 1 2 3 فو ز، جيلبرت إي آر، ليو د (يناير 2013). "تنظيم تخليق وإفراز الأنسولين واختلال وظائف خلايا بيتا البنكرياسية في داء السكري" . مراجعات داء السكري الحالية . 9 (1): 25-53 . doi : 10.2174/157339913804143225 . PMC 3934755. PMID 22974359 .

[pmid16158220-47] دان، إم إف (أغسطس 2005). "تفاعلات الزنك مع الليجاندات تُعدّل تجميع واستقرار سداسي الإنسولين - مراجعة". المعادن الحيوية . 18 (4): 295-303 . doi : 10.1007/s10534-005-3685-y . PMID 16158220. S2CID 8857694 .

[pmid19864624-48] إيفانوفا إم آي، سيفرز إس إيه، ساوايا إم آر، وول جيه إس، أيزنبرغ دي (نوفمبر 2009). " الأساس الجزيئي لتكوين ألياف الأنسولين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (45): 18990-5 . Bibcode : 2009PNAS..10618990I . doi : 10.1073/pnas.0910080106 . PMC 2776439. PMID 19864624 .

[49] عمر حميدي م، إيديفال هاغرين أ (مارس 2021). " تكوين حبيبات الأنسولين وإفرازها" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 78 (5): 1957-1970 . doi : 10.1007/s00018-020-03688-4 . PMC 7966131. PMID 33146746 .

[50] براتانوفا-توتشكوفا، ت.ك.، تشينغ، هـ.، دانيال، س.، غوناوارادانا، س.، ليو، ي.ج.، مولفاني-موسى، ج.، وآخرون . (فبراير 2002). "آليات التحفيز والتعزيز، ومجموعات الحبيبات، وإفراز الأنسولين ثنائي الطور" . داء السكري . 51 (ملحق 1): ص83- ص90. doi : 10.2337/diabetes.51.2007.S83 . PMID 11815463 .

[pmid11815469-51] جيريش، جيه إي (فبراير 2002). "هل يُعد انخفاض إفراز الأنسولين في المرحلة الأولى أول خلل يمكن اكتشافه لدى الأفراد المعرضين للإصابة بداء السكري من النوع الثاني؟" . داء السكري . 51 (ملحق 1): ص 117-121 . doi : 10.2337/diabetes.51.2007.s117 . PMID 11815469 .

[pmid20805282-52] لورينزو سي، واجنكنيشت إل إي، ريورز إم جيه، كارتر إيه جيه، بيرغمان آر إن، هانلي إيه جيه، وآخرون . (سبتمبر 2010). " مؤشر التخلص، وفعالية الجلوكوز، والتحول إلى داء السكري من النوع الثاني: دراسة مقاومة الأنسولين وتصلب الشرايين (IRAS)" . رعاية مرضى السكري . 33 (9): 2098-2103 . doi : 10.2337/dc10-0165 . PMC 2928371. PMID 20805282 .

[schuit-53] 1 2 شويت ف، موينز ك، هايمبرغ هـ، بايبليرز د (نوفمبر 1999). "الأصل الخلوي للهيكسوكيناز في جزر البنكرياس" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (46) (نُشرت عام 1999): 32803-09 . doi : 10.1074/jbc.274.46.32803 . PMID 10551841 .

[54] شويت إف، دي فوس إيه، فارفاري إس، موينز كيه، بايبيليرز دي، برون تي، وآخرون . (يوليو 1997). "المصير الأيضي للجلوكوز في خلايا جزر لانغرهانس النقية. التغذية الراجعة المنظمة بالجلوكوز في خلايا بيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 (30) (نُشرت عام 1997): 18572-18579 . doi : 10.1074/jbc.272.30.18572 . PMID 9228023 .

[SP2015-55] سانتولي جي، باجانو جي، ساردو سي، شيه دبليو، ريكين إس، داسيا إس إل، وآخرون . (مايو 2015). "قناة إطلاق الكالسيوم RyR2 تنظم إطلاق الأنسولين وتوازن الجلوكوز" . مجلة التحقيقات السريرية . 125 (5): 1968–78 . دوى : 10.1172 / JCI79273 . بمك 4463204 . بميد 25844899 .

[stryer1-56] ستراير، ل. (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 343-344 . ISBN 0-7167-2009-4.

[pmid19922535-57] كاوستون إي إي، ميلر إل جيه (مارس 2010). "الإمكانات العلاجية للأدوية الجديدة التي تستهدف مستقبلات الكوليسيستوكينين من النوع الأول" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 159 (5): 1009-21 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2009.00489.x . PMC 2839260. PMID 19922535 .

[pmid6252481-58] ناكاكي تي، ناكاداتي تي، كاتو آر (أغسطس 1980). "مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية التي تنظم إفراز الأنسولين من جزر لانغرهانس المعزولة في البنكرياس". أرشيف ناونين-شميديبيرغ لعلم الأدوية . 313 (2): 151-153 . doi : 10.1007/BF00498572 . PMID 6252481. S2CID 30091529 .

[Layden_2010-59] لايدن بي تي، دوراي في، لوي دبليو إل جونيور (2010). "مستقبلات البروتين المقترن بـ G، جزر البنكرياس، ومرض السكري" . مجلة نيتشر التعليمية . 3 (9): 13.

[sabyasachi-60] سيركار إس (2007). علم وظائف الأعضاء الطبية . شتوتغارت: مجموعة ثيمي للنشر. ص 537-538 . ISBN 978-3-13-144061-7.

[hellman-61] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ هيلمان ب، جيلف إي، غرابينجيسر إي، دانسك هـ، صالحي أ (٢٠٠٧). " [ تذبذبات الأنسولين - إيقاع ذو أهمية سريرية. يجب على أدوية السكري زيادة المكون النبضي لإفراز الأنسولين ] " . مجلة الأطباء (باللغة السويدية). ١٠٤ ( ٣٢-٣٣ ): ٢٢٣٦-٣٩ . PMID ١٧٨٢٢٢٠١ .

[62] سارود بي آر، كوفر كيه، تونغ بي واي، تشانغ سي، فريدمان إس إتش (نوفمبر 2016). "التحكم الضوئي في إفراز الأنسولين ومستوى الجلوكوز في الدم باستخدام مستودع قابل للحقن مُنشط ضوئيًا" . الصيدلة الجزيئية . 13 (11): 3835-3841 . doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00633 . PMC 5101575. PMID 27653828 .

[63] جاين ، ب. ك.، كاروناكاران، د.، فريدمان، ش. هـ. (يناير 2013). "بناء مستودع أنسولين مُنشَّط ضوئيًا" (ملف PDF) . Angewandte Chemie . 52 (5): 1404-1409 . Bibcode : 2013ACIE...52.1404J . doi : 10.1002/anie.201207264 . PMID 23208858. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 2 نوفمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 3 نوفمبر 2019 .

[64] روليت ر (13 يونيو 2001). "قاموس وحدات القياس" . جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل. مؤرشف من الأصل في 28 أكتوبر 2013.

[pmid11056282-65] إيواسي هـ، كوباياشي م، ناكاجيما م، تاكاتوري ت (يناير 2001). "يمكن استخدام نسبة الأنسولين إلى الببتيد C لإجراء تشخيص جنائي لجرعة زائدة من الأنسولين الخارجي". مجلة العلوم الجنائية الدولية . 115 ( 1-2 ): 123-127 . doi : 10.1016/S0379-0738(00)00298-X . PMID 11056282 .

[diabetesincontrol.com-66] ١ ٢ "دليل مرض السكري، الطبعة الرابعة، مقتطف رقم ٤: الفسيولوجيا الطبيعية لإفراز الأنسولين وعمله" . مجلة "Diabetes In Control". نشرة إخبارية أسبوعية مجانية عن مرض السكري للمهنيين الطبيين . ٢٨ يوليو ٢٠١٤. تاريخ الاطلاع: ١ يونيو ٢٠١٧ .

[pmid15791206-67] ماكمانوس إي جيه، ساكاموتو كيه، أرميت إل جيه، رونالدسون إل، شبيرو إن، ماركيز آر، وآخرون . (أبريل 2005). " دور فسفرة GSK3 في إشارات الأنسولين وWnt كما تم تحديده بواسطة تحليل الإدخال الجيني" . مجلة EMBO . 24 (8): 1571-1583 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600633 . PMC 1142569. PMID 15791206 .

[pmid11035810-68] فانغ إكس، يو إس إكس، لو واي، باست آر سي، وودجيت جيه آر، ميلز جي بي (أكتوبر 2000). "فسفرة وتعطيل كيناز سينثاز الجليكوجين 3 بواسطة كيناز البروتين أ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (22 ) : 11960-75 . Bibcode : 2000PNAS...9711960F . doi : 10.1073/pnas.220413597 . PMC 17277. PMID 11035810 .

[stryer2-69] 1 2 ستراير، ل. (1995). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 351-356 ، 494-495 ، 505، 605-606 ، 773-775 . ISBN 0-7167-2009-4.

[Menting_2013-70] مينتينغ جي جي، ويتاكر جيه، مارجيتس إم بي، ويتاكر إل جيه، كونغ جي كيه، سميث بي جيه، وآخرون . (يناير 2013). "كيف يرتبط الأنسولين بموقعه الأساسي على مستقبل الأنسولين" . نيتشر . 493 (7431): 241-245 . Bibcode : 2013Natur.493..241M . doi : 10.1038/ nature11781 . PMC 3793637. PMID 23302862 . سايمون لاودر (9 يناير 2013). "باحثون أستراليون يكشفون آلية ارتباط الأنسولين" . هيئة الإذاعة الأسترالية.

[pmid21864752-71] 1 2 3 4 5 6 7 ديميترياديس جي، ميترو بي، لامبادياري في، ماراتو إي، رابتيس إس إيه (أغسطس 2011). "تأثيرات الأنسولين في العضلات والأنسجة الدهنية". أبحاث وممارسة مرض السكري السريرية . 93 (ملحق 1): S52–59. doi : 10.1016/S0168-8227(11)70014-6 . PMID 21864752 .

[72] "التأثيرات الفسيولوجية للأنسولين" . www.vivo.colostate.edu . مؤرشف من الأصل في 7 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 1 يونيو 2017 .

[pmid17934054-73] بيرغاميني إي، كافاليني جي، دوناتي إيه، غوري زد (أكتوبر 2007). "دور الالتهام الذاتي في الشيخوخة: دوره الأساسي في آلية مكافحة الشيخوخة عن طريق تقييد السعرات الحرارية". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1114 (1): 69-78 . Bibcode : 2007NYASA1114...69B . doi : 10.1196 / annals.1396.020 . PMID 17934054. S2CID 21011988 .

[Zheng-74] تشنغ سي، ليو زد (يونيو 2015). "وظيفة الأوعية الدموية، وتأثير الأنسولين، والتمارين الرياضية: تفاعل معقد" . اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 26 (6): 297-304 . doi : 10.1016/j.tem.2015.02.002 . PMC 4450131. PMID 25735473 .

[pmid1615908-75] كريتزمان إس إن، كوكسون إيه واي، ساز كيه إف (يوليو 1992). "تخزين الجليكوجين: أوهام فقدان الوزن بسهولة، واستعادة الوزن المفرطة، وتشوهات في تقديرات تكوين الجسم" (ملف PDF) . المجلة الأمريكية للتغذية السريرية . 56 (ملحق 1): 292S– 93S. doi : 10.1093/ajcn/56.1.292S . PMID 1615908. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 18 أكتوبر 2012.

[76] بنزيان ب، شيبالين أ.ف. (سبتمبر 2008). "آفاق جديدة: تنظيم مضخة الصوديوم في العضلات الهيكلية: نموذج الانتقال". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 295 (3): E553–58. doi : 10.1152/ajpendo.90261.2008 . PMID 18430962. S2CID 10153197 .

[77] كلاوسن، ت. (سبتمبر 2008). "الدور التنظيمي لانتقال مضخات الصوديوم والبوتاسيوم في العضلات الهيكلية: فرضية أم حقيقة؟". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 295 ( 3): E727–28، رد المؤلف 729. doi : 10.1152/ajpendo.90494.2008 . PMID 18775888. S2CID 13410719 .

[78] غوبتا إيه كيه، كلارك آر في، كيرشنر كيه إيه (يناير 1992). "تأثيرات الأنسولين على إفراز الصوديوم الكلوي". ارتفاع ضغط الدم . 19 (ملحق 1): I78–82. doi : 10.1161/01.HYP.19.1_Suppl.I78 . PMID 1730458 .

[Rider_MH,_Bertrand_L,_Vertommen_D,_Michels_PA,_Rousseau_GG,_Hue_L_2004-79] رايدر إم إتش، بيرتراند إل، فيرتومن دي، ميشيلز بي إيه، روسو جي جي، هيو إل (1 أغسطس 2004). "6-فوسفوفروكتو-2-كيناز/فركتوز-2،6-بيسفوسفاتاز: مقارنة مباشرة مع إنزيم ثنائي الوظيفة يتحكم في تحلل الجلوكوز" . مجلة الكيمياء الحيوية . 381 (3): 561-579 . doi : 10.1042/BJ20040752 . PMC 1133864. PMID 15170386 .

[Wang_Y,_Yu_W,_Li_S,_Guo_D,_He_J,_Wang_Y_2022-80] وانغ ي، يو و، لي س، غو د، هي ج، وانغ ي (11 مارس 2022). " أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز والأمراض" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 12 836058. doi : 10.3389/fonc.2022.836058 . PMC 8963101. PMID 35359351 .

[pmid15288712-81] بنديكت سي، هالشميد إم، هاتكي أ، شولتس ب، فيم إتش إل، بورن جي، وآخرون . (نوفمبر 2004). "الأنسولين داخل الأنف يحسن الذاكرة لدى البشر" (PDF) . علم الغدد الصم العصبية النفسية . 29 (10): 1326-1334 . دوى : 10.1016/j.psyneuen.2004.04.003 . بميد 15288712 . S2CID 20321892 .

[pmid20876713-82] بينيديكت سي، بريد إس، شيوث إتش بي، لينرت إتش، شولتس بي، بورن جيه، وآخرون . (يناير 2011). "يعزز الأنسولين الأنفي توليد الحرارة بعد تناول الطعام ويخفض مستويات الأنسولين في مصل الدم بعد تناول الطعام لدى الرجال الأصحاء" . داء السكري . 60 (1): 114-118 . doi : 10.2337/db10-0329 . PMC 3012162. PMID 20876713 .

[pmid24173881-83] كومنينوس، أ.ن.، جاياسينا، س.ن.، ديلو، و.س. (2014). "العلاقة بين هرمونات الأمعاء والأنسجة الدهنية والتكاثر" . تحديثات التكاثر البشري . 20 (2): 153-174 . doi : 10.1093/humupd/dmt033 . PMID 24173881. S2CID 18645125 .

[84] موين ج (ديسمبر 2023). "التصنيف الجمهوري للأنسولين" . المجلة الكندية لمرض السكري . 47 (8): 680-681 . doi : 10.1016/j.jcjd.2023.05.007 .

[85] فورد إس، برايس دي، موين جيه (28 فبراير 2026). "من البناء إلى إعادة البناء: إعادة تصنيف الدور الأيضي الأساسي للأنسولين" . علم الغدد الصماء والأيض . 41 (1): 185-189 . doi : 10.3803/EnM.2025.2558 . ISSN 2093-596X .

[86] موين ج (سبتمبر 2023). "داء السكري، والشيخوخة، وخصائص الأنسولين التنظيمية: مراجعة" . مراجعات داء السكري الحالية . 19 (7). doi : 10.2174/1573399819666221031140713 .

[87] رحمن، م. س.، حسين، ك. س.، داس، س.، كوندو، س.، أدغوك، إ. أ.، رحمن، م. أ.، وآخرون . (15 يونيو 2021). "دور الأنسولين في الصحة والمرض: تحديث" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (12): 6403. doi : 10.3390/ijms22126403 . ISSN 1422-0067 . PMC 8232639. PMID 34203830 .

[88] كوه ، هـ. إي.، كاو، س.، ميتندورفر، ب. (يناير 2022). "تصفية الأنسولين في السمنة وداء السكري من النوع الثاني" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (2): 596. doi : 10.3390/ijms23020596 . PMC 8776220. PMID 35054781 .

[pmid-89] 1 2 داكوورث، دبليو سي، بينيت، آر جي، هاميل، إف جي (أكتوبر 1998). "تحلل الأنسولين: التقدم والإمكانات" . مراجعات الغدد الصماء . 19 (5): 608-24 . doi : 10.1210/edrv.19.5.0349 . PMID 9793760 .

[urlCarbohydrate_and_insulin_metabolism_in_chronic_kidney_disease-90] 1 2 بالمر بي إف، هنريش دبليو إل. "استقلاب الكربوهيدرات والأنسولين في مرض الكلى المزمن" . UpToDate, Inc.

[“CoBeSiHa2011”-91] كوردس سي إم، بينيت آر جي، سيفورد جي إل، هامل إف جي (مايو 2011). "تنظيم الأكسدة والاختزال لتحلل الأنسولين بواسطة إنزيم تحلل الأنسولين" . PLoS One . 6 (3). PLOS. doi : 10.1371/journal.pone.0018138 . PMC 3063182. PMID 21448434 .

[92] دي إيون تي إم، بيرس كيه إيه، رويكس جيه جيه، تايلر إيه، تشين إتش، تيكسيرا إس آر (مايو 2008). "دور مقاومة الأنسولين في الخلايا الدهنية في نشأة ارتفاع مستويات الإندوكانابينويدات المرتبط بالسمنة" . داء السكري . 57 (5): 1262-1268 . doi : 10.2337/db07-1186 . PMID 18276766 .

[pmid26374449-93] غاتا-شريفي ب، كوتا د (فبراير 2016). "رؤى جديدة حول دور نظام الإندوكانابينويد في تنظيم توازن الطاقة" . المجلة الدولية للسمنة . 40 (2): 210-219 . doi : 10.1038/ijo.2015.179 . PMID 26374449. S2CID 20740277 .

[94] دي مارزو، ف. (أغسطس 2008). "نظام الإندوكانابينويد في السمنة وداء السكري من النوع الثاني" . مجلة داء السكري . 51 (8): 1356-1367 . doi : 10.1007/s00125-008-1048-2 . PMID 18563385 .

[NIH2008-95] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ "نقص سكر الدم" . المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى . أكتوبر ٢٠٠٨. مؤرشف من الأصل في ١ يوليو ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ٢٨ يونيو ٢٠١٥ .

[96] ياناي هـ، أداتشي هـ، كاتسوياما هـ، مورياما س، هاماساكي هـ، ساكو أ (فبراير 2015). "الأدوية المضادة لداء السكري المسببة لنقص سكر الدم والعوامل السريرية الكامنة وراءه لدى مرضى السكري" . المجلة العالمية لداء السكري . 6 (1): 30-36 . doi : 10.4239/wjd.v6.i1.30 . PMC 4317315. PMID 25685276 .

[Sch2007-97] 1 2 شريير، ر. و. (2007). كتاب حالات الطب الباطني: مرضى حقيقيون، إجابات حقيقية ( الطبعة الثالثة). فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 119. ISBN 978-0-7817-6529-9تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 1 يوليو 2015.

[Perk2008-98] بيركن، آر إم (2008). طب الأطفال في المستشفيات : كتاب مرجعي لإدارة المرضى الداخليين ( الطبعة الثانية). فيلادلفيا: وولترز كلوير هيلث/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. ص 105. ISBN 978-0-7817-7032-3تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 1 يوليو 2015.

[99] ماكدونالد، آي. إيه. (نوفمبر 2016). " مراجعة للأدلة الحديثة المتعلقة بالسكريات ومقاومة الأنسولين وداء السكري" . المجلة الأوروبية للتغذية . 55 (ملحق 2): 17-23 . doi : 10.1007/s00394-016-1340-8 . PMC 5174139. PMID 27882410 .

[100] غوتييه جيه إم، غوردن بي (مارس 2010). "إفراز الأنسولين والأورام المنتجة للأنسولين" . مراجعة الخبراء في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 5 (2): 217-227 . doi : 10.1586/eem.09.83 . PMC 2853964. PMID 20401170 .

[101] ساكلاين إم جي (فبراير 2018). " الوباء العالمي لمتلازمة التمثيل الغذائي" . تقارير ارتفاع ضغط الدم الحالية . 20 (2) 12. doi : 10.1007/s11906-018-0812-z . PMC 5866840. PMID 29480368 .

[102] الحايك س، بيطار ل، حمدار ل ح، ميرزا ف ج، داود ج (5 أبريل 2016). "متلازمة تكيس المبايض: نظرة عامة محدثة" . فرونتيرز إن فيزيولوجي . 7 : 124. doi : 10.3389/fphys.2016.00124 . PMC 4820451. PMID 27092084 .

[103] مارسيال جي جي (13 أغسطس 2007). "من شركة سيمبيوسيس، نوع جديد من الأنسولين" . داخل وول ستريت . مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2007.

[104] نظير الأنسولين

[The_Discovery_of_Insulin:_An_Import-105] 1 2 فيكيو، إي.، تورنالي، سي.، براغازي، إن. إل.، مارتيني، إم. (23 أكتوبر 2018). "اكتشاف الأنسولين: علامة فارقة في تاريخ الطب" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 9 613. doi : 10.3389/fendo.2018.00613 . PMC 6205949. PMID 30405529 .

[106] جاست ك، شولر أ، وولف م، ثالهمر أ، بيرشتولد هـ، ناجل ن، وآخرون . (نوفمبر 2017). " الأنسولين سريع المفعول والأنسولين البشري: حركية تفكك السداسي عند تخفيف التركيبة الصيدلانية" . البحوث الصيدلانية . 34 (11): 2270-2286 . doi : 10.1007/s11095-017-2233-0 . PMC 5643355. PMID 28762200 .

[107] أولريش هـ، سنايدر ب، غارغ س ك (2007). "الجمع بين أنواع الأنسولين لتحقيق التحكم الأمثل في مستوى السكر في الدم لدى مرضى السكري من النوع الأول والثاني: التركيز على أنسولين غلوليزين" . صحة الأوعية الدموية وإدارة المخاطر . 3 (3): 245-254 . PMC 2293970. PMID 17703632 .

[108] سيلفر ب، رامايا ك، أندرو إس بي، فريدريك أو، باجاج إس، كالرا إس، وآخرون . (أبريل 2018). "إرشادات المجموعة الأوروبية لدراسة مرض السكري: العلاج بالأنسولين في مرض السكري" . علاج السكري . 9 (2): 449-492 . doi : 10.1007/s13300-018-0384-6 . PMC 6104264. PMID 29508275 .

[109] "الأنسولين البشري للمنتجات البيولوجية المبتكرة" . نوفو نورديسك فارماتك . 22 أكتوبر 2021.

[110] "هل أنت مصاب بداء السكري؟ إذا كنت قد أخطأت في استخدام إبرة قلم الأنسولين الخاصة بشركة HMD"" . amarujala.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يوليو 2022 .

[pmid27364922-111] وونغ سي واي، مارتينيز جيه، داس سي آر (2016). "تناول الأنسولين عن طريق الفم لعلاج داء السكري: الوضع الراهن، التحديات والفرص" . مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 68 (9): 1093-108 . doi : 10.1111/jphp.12607 . PMID 27364922 .

[pmid27014614-112] شاه، ر.ب.، باتيل، م.، ماهس، د.م.، شاه، ف.ن. (2016). "طرق توصيل الأنسولين: الماضي والحاضر والمستقبل" . المجلة الدولية للبحوث الصيدلانية . 6 (1): 1-9 . doi : 10.4103/2230-973X.176456 . PMC 4787057. PMID 27014614 .

[113] شارما، ن. س. (1 أكتوبر 2021). "منظمة الصحة العالمية تضيف أدوية جديدة إلى قائمة الأدوية الأساسية" . مينت . تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 أكتوبر 2021 .

[114] "وصفات طبية مجانية (إنجلترا)" . جمعية السكري في المملكة المتحدة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 نوفمبر 2022. إذا كنت تستخدم الأنسولين أو أدوية أخرى لإدارة مرض السكري لديك، فلن تدفع ثمن أي دواء موصوف لك.

[115] ساكولا أ (يوليو 1988). "بول لانغرهانس (1847-1888): تكريم بمناسبة مرور مئة عام" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 81 (7): 414-415 . doi : 10.1177/014107688808100718 . PMC 1291675. PMID 3045317 .

[116] بيتي هـ. "إدوارد لاغيس (1861-1927)" . متحف المستشفى الإقليمي في ليل (بالفرنسية). مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 25 يوليو 2018 .

[Johns_Hopkins_Hosp._Bull._p.264)-117] أوبي إي إل (1901). "داء السكري المصاحب للتنكس الزجاجي لجزر لانغرهانس في البنكرياس". نشرة مستشفى جونز هوبكنز . 12 (125): 263-264 . hdl : 2027/coo.31924069247447 .

[J._Exp._Med._5(4)-118] أوبي إي إل (1901). "حول علاقة التهاب البنكرياس الخلالي المزمن بجزر لانغرهانس وداء السكري" . مجلة الطب التجريبي . 5 (4): 397-428 . doi : 10.1084/jem.5.4.397 . PMC 2118050. PMID 19866952 .

[J._Exp._Med._5(5)-119] أوبي إي إل (1901). "علاقة داء السكري بآفات البنكرياس. التنكس الزجاجي لجزر لانغرهانس" . مجلة الطب التجريبي . 5 (5): 527-540 . doi : 10.1084 / jem.5.5.527 . PMC 2118021. PMID 19866956 .

[J._Nutrition_92-120] المعهد الأمريكي للتغذية (1967). "وقائع الاجتماع السنوي الحادي والثلاثين للمعهد الأمريكي للتغذية". مجلة التغذية . 92 (4): 509. doi : 10.1093/jn/92.4.507 .

[nrjs-121] باوليسكو نورث كارولاينا (31 أغسطس 1921). "ابحث عن دور البنكرياس في عملية الاستيعاب الغذائي" . المحفوظات الدولية لعلم وظائف الأعضاء . 17 : 85 - 109.

[nrps-122] ليستراديت ح (1997). "الذكرى السنوية الـ 75 لاكتشاف الأنسولين" . مرض السكري والتمثيل الغذائي . 23 (1): 112.

[123] دي ليفا أ، بروجيس إي، دي ليفا بيريز أ (2011). “اكتشاف الأنسولين: الجدل المستمر بعد تسعين عامًا”. الغدد الصماء والتغذية (الطبعة الإنجليزية) . 58 (9): 449-456 . دوى : 10.1016/j.endoen.2011.10.001 .

[124] بانتينغ إف جي (31 أكتوبر 1920). "ملاحظة مؤرخة في 31 أكتوبر 20 من دفتر ملاحظات ذي أوراق منفصلة 1920/21" . مكتبات جامعة تورنتو .

[rosenfeld2002-125] 1 2 3 روزنفيلد ل (ديسمبر 2002). "الأنسولين: اكتشافه وجدله" . الكيمياء السريرية . 48 (12): 2270-2288 . doi : 10.1093/clinchem/48.12.2270 . PMID 12446492 .

[pmid12473641-126] رايت جونيور (ديسمبر 2002). "شبه مشهور: إي. كلارك نوبل، الرابط المشترك في اكتشاف الأنسولين والفينبلاستين" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 167 ( 12): 1391-1396 . PMC 137361. PMID 12473641 .

[Krishnamurthy2002-127] كريشنامورثي ك (2002). رواد الاكتشافات العلمية . منشورات ميتال. ص 266. ISBN 978-81-7099-844-0تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 يوليو 2011 .

[pmid8409364-128] بليس م (يوليو 1993). "إعادة كتابة التاريخ الطبي: تشارلز بيست وأسطورة بانتينغ وبيست" (ملف PDF) . مجلة تاريخ الطب والعلوم المساعدة . 48 (3): 253-274 . doi : 10.1093/jhmas/48.3.253 . PMID 8409364 .

[129] "العمل على مرض السكري يُظهر تقدماً في مكافحة المرض" . صحيفة تورنتو ستار ويكلي . مكتبات جامعة تورنتو. 14 يناير 1922.

[130] فليتشر ، أ.أ. (نوفمبر 1962). "التجارب السريرية المبكرة مع الأنسولين" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 87 (20): 1052-1055 . PMC 1849803. PMID 13945508 .

[131] بانتينغ إف جي (ديسمبر 1921 - يناير 1922). "سجلات المرضى لليونارد طومسون" . مكتبات جامعة تورنتو .

[miracle-132] زوغر أ (4 أكتوبر 2010). "إعادة اكتشاف أول دواء معجزة" . صحيفة نيويورك تايمز . تم الاطلاع عليه في 6 أكتوبر 2010 .

[133] بانتينغ إف جي (16 أغسطس 1922). "مخطط لإليزابيث هيوز" . مكتبات جامعة تورنتو .

[134] وودبري، دكتوراه في الطب (فبراير 1963). "أرجوكم أنقذوا ابني!" . مكتبات جامعة تورنتو .

[Marcotte-135] ماركوت ب (22 نوفمبر 2010). "جون ويليامز من روتشستر رجل ذو مواهب علمية" . صحيفة ديموكرات أند كرونيكل . روتشستر، نيويورك . شركة غانيت . الصفحات 1ب، 4ب . تاريخ الاسترجاع: 22 نوفمبر 2010 . {{cite news}}: CS1 maint: url-status ( link )

[136] لجنة الأنسولين التابعة لمجلس أمناء جامعة تورنتو (25 يناير 1922). "مذكرة بشأن تعاون مختبرات كونوت لمضادات السموم في الأبحاث التي أجراها الدكتور بانتينغ والسيد بيست والدكتور كوليب تحت الإشراف العام للأستاذ جيه جيه آر ماكلويد للحصول على مستخلص من البنكرياس له تأثير محدد على تركيز السكر في الدم" . مكتبات جامعة تورنتو .

[137] بليس م (2007). اكتشاف الأنسولين ( طبعة الذكرى الخامسة والعشرين). شيكاغو: مطبعة جامعة شيكاغو. ص 132. ISBN 978-0-226-05899-3OCLC 74987867. كتب كلوز أن شركة ليلي ستكون سعيدة بالعمل مع تورنتو، وألمح، ربما عن قصد أو غير قصد، إلى إمكانية تجاوز تورنتو: "لقد امتنعت حتى الآن عن بدء العمل في مختبراتنا في مجال هذه المسألة ، حرصًا مني على تجنب التدخل بأي شكل من الأشكال في مجال عملكم أنتم وزملاؤكم إلى حين نشر نتائجكم. ومع ذلك، أشعر أن المسألة الآن ذات أهمية بالغة تستدعي منا الخوض في الجانب التجريبي منها دون تأخير، ويفضل أن يكون ذلك بالتعاون معكم ومع زملائكم..."

[138] كيندال إي سي (10 أبريل 1922). "رسالة إلى الدكتور جيه جيه آر ماكلويد 10/04/1922" . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر .

[139] ماكلويد جيه جيه (28 أبريل 1924). "بيان قرأه جيه جيه آر ماكلويد في اجتماع لجنة الأنسولين بشأن براءات الاختراع والعائدات 28/04/1924" . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر .

[140] بليس م (2007). اكتشاف الأنسولين ( طبعة الذكرى الخامسة والعشرين). شيكاغو: مطبعة جامعة شيكاغو. ص 131-133 . ISBN 978-0-226-05899-3. OCLC 74987867 .

[141] بانتينغ إف جي، بيست سي، كوليب جيه إس (15 يناير 1923). "مهمة إلى حكام جامعة تورنتو" . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر .

[142] «نسخة من المقال: خطوة إلى الأمام في أخلاقيات الطب» . مكتبات جامعة تورنتو: اكتشاف الأنسولين وتطوره المبكر . مجلة وورلدز وورك. فبراير 1923.

[Bliss_2007-143] بليس م (2007). اكتشاف الأنسولين ( طبعة الذكرى الخامسة والعشرين). شيكاغو: مطبعة جامعة شيكاغو. ص 181. ISBN 978-0-226-05899-3. OCLC 74987867 .

[144] أبيل، ج. ج. (فبراير 1926). "الأنسولين البلوري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 12 (2): 132-136 . Bibcode : 1926PNAS...12..132A . doi : 10.1073 / pnas.12.2.132 . PMC 1084434. PMID 16587069 .

[145] سوموجي م، دويسي إي إيه، شافير بي إيه (مايو 1924). "حول تحضير الأنسولين" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء البيولوجية . 60 (1): 31-58 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)85220-6 .

[146] جينسن هـ، إيفانز إي إيه (1 يناير 1935). "دراسات على الأنسولين البلوري 18. طبيعة مجموعات الأمينو الحرة في الأنسولين وعزل الفينيل ألانين والبرولين من الأنسولين البلوري" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء البيولوجية . 108 (1): 1-9 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)75301-5 .

[sanger-147] سانجر ف، توبي هـ (سبتمبر 1951). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة فينيل ألانيل الأنسولين. 1. تحديد الببتيدات الدنيا من المحللات المائية الجزئية" . المجلة البيوكيميائية . 49 (4): 463-481 . doi : 10.1042/bj0490463 . PMC 1197535. PMID 14886310 . سانجر إف، وتوبي إتش (سبتمبر 1951). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة فينيل ألانيل الأنسولين. 2. دراسة الببتيدات من المحللات الإنزيمية" . المجلة البيوكيميائية . 49 (4): 481-490 . doi : 10.1042/bj0490481 . PMC 1197536. PMID 14886311 . سانجر ، ف.، وتومسون، إ. أو. (فبراير 1953). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة الغليسيل للأنسولين. 1. تحديد الببتيدات الدنيا من المحللات المائية الجزئية" . المجلة البيوكيميائية . 53 (3): 353-366 . doi : 10.1042/bj0530353 . PMC 1198157. PMID 13032078 . سانجر ، ف.، وتومسون، إ. أو. (فبراير 1953). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة الغليسيل للأنسولين. الجزء الثاني: دراسة الببتيدات من المحللات الإنزيمية" . المجلة البيوكيميائية . 53 (3): 366-374 . doi : 10.1042/bj0530366 . PMC 1198158. PMID 13032079 .

[Katsoyannis_1964-148] كاتسويانيس، بي. جي.، فوكودا، ك.، توميتسكو، أ.، سوزوكي، ك.، تيلاك، م. (1964). "ببتيدات الأنسولين. العاشر. تخليق السلسلة بيتا من الأنسولين ودمجها مع السلسلة ألفا الطبيعية أو المصنعة لتوليد نشاط الأنسولين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 86 (5): 930-932 . Bibcode : 1964JAChS..86..930K . doi : 10.1021/ja01059a043 .

[pmid5881570-149] كونغ واي تي، دو واي سي، هوانغ دبليو تي، تشين سي سي، كي إل تي (نوفمبر 1965). "التخليق الكلي للأنسولين البقري البلوري". ساينتيا سينيكا . 14 (11): 1710-1716 . PMID 5881570 .

[Marglin_1966-150] مارغلين أ، ميريفيلد ر.ب. (نوفمبر 1966). "تخليق الأنسولين البقري بطريقة الطور الصلب". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 88 (21): 5051-5052 . Bibcode : 1966JAChS..88.5051M . doi : 10.1021/ja00973a068 . PMID 5978833 .

[151] كوستين، جي إي (يناير 2004). "ما هي ميزة وجود الميلانين في أجزاء من الجهاز العصبي المركزي (مثل المادة السوداء)؟" . مجلة IUBMB Life . 56 (1). تايم إنك: 47-49 . doi : 10.1080/15216540310001659029 . PMID 14992380. S2CID 85423381 .

[isbn1-4020-0655-1-152] وولمر أ، ديكن إم إل، فيدرويش إم، دي ميتس ب (2002). الأنسولين والبروتينات ذات الصلة: البنية والوظيفة وعلم الأدوية . بوسطن: دار كلوير الأكاديمية للنشر. ISBN 978-1-4020-0655-5.

[Zou2015-153] تسو سي إل (2015). أفضل الأسعار في العالم[ مذكرة حول بحث تصنيع الأنسولين البقري ] .生命科学 [نشرة العلوم الحياتية الصينية] (باللغة الصينية المبسطة). 27 (6): 777– 79.

[Blundell-1971-154] 1 2 بلونديل تي إل، كاتفيلد جيه إف، كاتفيلد إس إم، دودسون إي جيه، دودسون جي جي، هودجكين دي سي، وآخرون . (يونيو 1971) . "مواقع الذرات في بلورات الأنسولين المعينية ثنائية الزنك". نيتشر . 231 (5304): 506-11 . Bibcode : 1971Natur.231..506B . doi : 10.1038/231506a0 . PMID 4932997. S2CID 4158731 .

[155] ويبر، إتش إي (1975) داء السكري 24، 405. (انظر الشكل)

[156] تشان إس جيه، كيم بي، شتاينر دي إف. التخليق الخلوي لبروتينات ما قبل الأنسولين في الفئران: توصيف وتحديد جزئي لتسلسل الأحماض الأمينية. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية 1976؛73:1964-1968.

[158] "قد يوفر العصفر مصدراً جديداً للأنسولين | أخبار CTV" . www.ctvnews.ca . فبراير 2010. مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 12 نوفمبر 2019 .

[pmid11030562-159] كيلدسن، ت. (سبتمبر 2000). "التعبير الإفرازي للخميرة عن سلائف الأنسولين" ( ملف PDF) . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 54 (3): 277-286 . doi : 10.1007/s002530000402 . PMID 11030562. S2CID 9246671. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 27 سبتمبر 2017.

[urlThe_Nobel_Prize_in_Physiology_or_Medicine_1923-160] "جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب 1923" . مؤسسة نوبل.

[161] فيلمان أ (22 نوفمبر 2018). "من اكتشف الأنسولين؟" . أخبار طبية اليوم .

[162] كاسل دبليو بي (1962). " محاضرة غوردون ويلسون: قرن من الفضول حول فقر الدم الخبيث" . معاملات الجمعية الأمريكية للطب السريري والمناخي . 73 : 54-80 . PMC 2249021. PMID 21408623 .

[pmid20314060-163] بانتينغ إف جي، بيست سي إتش، كوليب جيه بي، كامبل دبليو آر، فليتشر إيه إيه (مارس 1922). " مستخلصات البنكرياس في علاج داء السكري" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 12 (3): 141-146 . PMC 1524425. PMID 20314060 .

[pmid4560502-164] دروري إم آي (يوليو 1972). "اليوبيل الذهبي للأنسولين". مجلة الجمعية الطبية الأيرلندية . 65 (14): 355-363 . PMID 4560502 .

[pmid4930788-165] موراي الأول (أبريل 1971). "باوليسكو وعزل الأنسولين". مجلة تاريخ الطب والعلوم المساعدة . 26 (2): 150-157 . doi : 10.1093/jhmas/XXVI.2.150 . PMID 4930788 .

5

[

[

8

[

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[

[

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[

[

[

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[

[

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

45

[

[ 47 ]

[

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ] .

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[

[

[

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[

[

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ 86 ]

[ 87 ]

[

[

[

[

[

[

[

[ 95 ]

[ 96 ]

[ 97 ]

[ 98 ]

[ 99 ]

[ 100 ]

[ 101 ]

[ 102 ]

[ 103 ]

[ 104 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗