MDA5

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم MDA5 ( البروتين 5 المرتبط بتمايز الورم الميلانيني ) هو إنزيم هيليكاز الحمض النووي الريبوزي ثنائي السلسلة (dsRNA) من عائلة مستقبلات RIG-I، ويُشفّر بواسطة جين IFIH1 في الإنسان. [ 5 ] ينتمي MDA5 إلى عائلة مستقبلات RIG-I (RLR)، التي تضم أيضًا RIG-I و LGP2 ، ويعمل كمستقبل للتعرف على الأنماط قادر على كشف الفيروسات . يُعتقد عمومًا أن MDA5 يتعرف على الحمض النووي الريبوزي ثنائي السلسلة (dsRNA) الذي يزيد طوله عن 2000 نيوكليوتيد، [ 6 ] ومع ذلك، فقد ثبت أنه بينما يستطيع MDA5 كشف الحمض النووي الريبوزي ثنائي السلسلة السيتوبلازمي والارتباط به، فإنه يُفعّل أيضًا بواسطة مُركّب RNA ذي وزن جزيئي عالٍ يتكون من الحمض النووي الريبوزي أحادي السلسلة (ssRNA) وثنائي السلسلة (dsRNA). [ 7 ] بالنسبة للعديد من الفيروسات، تعتمد الاستجابات المضادة للفيروسات الفعالة التي يتوسطها MDA5 على LGP2 النشط وظيفيًا . [ ٨ ] تبدأ مسارات الإشارات في MDA5 عبر نطاقات CARD . [ ٩ ] تُظهر بعض الملاحظات التي أُجريت على الخلايا السرطانية أن MDA5 يتفاعل أيضًا مع الحمض النووي الريبي الخلوي، وقادر على تحفيز استجابة التهابية ذاتية. [ ١٠ ]

وظيفة

كمستقبل للتعرف على الأنماط

يستطيع MDA5 الكشف عن الحمض النووي الريبي المزدوج الطويل، والحمض النووي الريبي الجينومي لفيروسات الحمض النووي الريبي المزدوج، بالإضافة إلى وسائط التضاعف لفيروسات الحمض النووي الريبي ذات السلسلة الموجبة والسالبة . [ 11 ] كما ثبت أن MDA5 يتفاعل مع عدد من التعديلات الكيميائية للحمض النووي الريبي . فعلى سبيل المثال، غالبًا ما يكون الحمض النووي الريبي الرسول حقيقي النواة مثيلًا عند الموضع 2′-O للنيوكليوتيد الأول والثاني خلف غطاء 5′ . [ 12 ] تُسمى هذه التراكيب cap1 وcap2 على التوالي. [ 13 ] يستطيع MDA5 الكشف عن غياب مثيلة 2′-O، والارتباط بهذا النوع من الحمض النووي الريبي، وتحفيز استجابة مناعية. [ 14 ]

الآلية

يتفاعل بروتين MDA5 المُنشَّط مع بروتينات الإشارة المضادة للفيروسات في الميتوكوندريا (MAVS) عبر نطاقات تنشيط وتجنيد الكاسبيز (CARDs) الموجودة في الطرف الأميني. [ 15 ] تعمل بروتينات MAVS بعد ذلك كمركب بروتيني متعدد لتجنيد مثبط الوحدة الفرعية إبسيلون لكيناز عامل النسخ النووي كابا-بي (IKKε) بالإضافة إلى كيناز البروتين سيرين/ثريونين 1 (TBK1). [ 16 ] يؤدي هذا إلى فسفرة ونقل عاملي تنظيم الإنترفيرون 3 و7 (IRF3 وIRF7) إلى نواة الخلية. وبمجرد وصولهما إلى هناك، يحفز هذان العاملان نسخ جينات الإنترفيرون من النوع الأول IFN-β وIFN-α. [ 17 ]

بناء

يُصنَّف MDA5 كإنزيم هيليكاز RNA من نوع DExD/H box يعتمد على ATP . يتألف من نطاقين CARD يقعان في الطرف الأميني ، ومنطقة مفصلية، ونطاق الهيليكاز الذي يتكون من نطاقي Hel1 وHel2 الشبيهين بـ RecA. [ 18 ] تربط منطقة مفصلية أخرى النطاق الطرفي الكربوكسيلي (CTD) المسؤول عن التعرف على RNA وربطه. [ 19 ] بالإضافة إلى الأخدود الموجب الشحنة الذي يتعرف على RNA، يحتوي CTD أيضًا على نطاق ربط الزنك. [ 20 ]

بروتينات صندوق DEAD ، التي تتميز بالنمط المحفوظ Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD)، هي إنزيمات حلزونية محتملة للحمض النووي الريبوزي (RNA). وتشارك هذه البروتينات في عدد من العمليات الخلوية التي تتضمن تغيير البنية الثانوية للحمض النووي الريبوزي، مثل بدء الترجمة، والوصل النووي والميتوكوندري، وتكوين الريبوسومات والجسيمات الرابطة . وبناءً على أنماط توزيعها، يُعتقد أن بعض أفراد هذه العائلة يشاركون في تكوين الجنين، وتكوين الحيوانات المنوية، ونمو الخلايا وانقسامها. يشفر هذا الجين بروتين صندوق DEAD الذي يزداد تعبيره استجابةً للعلاج بالإنترفيرون بيتا (IFN-β) ومركب ميزيرين (MEZ) المنشط لبروتين كيناز C. ويمكن تحقيق إعادة برمجة غير قابلة للعكس للأورام الميلانينية عن طريق العلاج بهذين العاملين معًا؛ بينما لا يحقق العلاج بأحدهما على حدة سوى تمايز قابل للعكس. [ 5 ]

الأهمية السريرية

ترتبط الطفرات في IFIH1/MDA5 بمتلازمة Singleton-Merten [ 21 ] ومتلازمة Aicardi-Goutières .

ترتبط بعض المتغيرات الجينية في جين IFIH1 بزيادة خطر الإصابة بداء السكري من النوع الأول . [ 22 ]

ترتبط الأجسام المضادة ضد MDA5 بالتهاب الجلد والعضلات غير المصحوب باعتلال عضلي مع مرض الرئة الخلالي سريع التطور .

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000115267 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000026896 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 "Entrez Gene: IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1" .
  6. ↑ كاتو هـ، تاكيوتشي أ، ميكامو-ساتوه إ، هيراي ر، كاواي ت، ماتسوشيتا ك، وآخرون . (يوليو 2008). "التعرف على الأحماض الريبية النووية المزدوجة السلسلة المعتمد على الطول بواسطة الجين المحفز بحمض الريتينويك-1 والجين المرتبط بتمايز الورم الميلانيني 5" . مجلة الطب التجريبي . 205 (7): 1601-1610 . doi : 10.1084/jem.20080091 . PMC 2442638. PMID 18591409 .   
  7. ↑ بيشلمير أ، شولز أ، تان سي بي، ريهوينكل ج، كاتو هـ، تاكيوتشي أ، وآخرون . (أكتوبر 2009). " تنشيط MDA5 يتطلب بنى RNA عالية الترتيب تتولد أثناء العدوى الفيروسية" . مجلة علم الفيروسات . 83 (20): 10761-10769 . doi : 10.1128/JVI.00770-09 . PMC 2753146. PMID 19656871 .   
  8. ↑ ساتوه تي، كاتو إتش، كوماجاي واي، يوناياما إم، ساتو إس، ماتسوشيتا كيه، وآخرون . (يناير 2010). "LGP2 مُنظِّم إيجابي للاستجابات المضادة للفيروسات التي يتوسطها RIG-I وMDA5" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (4): 1512-1517 . Bibcode : 2010PNAS..107.1512S . doi : 10.1073 / pnas.0912986107 . PMC 2824407. PMID 20080593 .   
  9. ↑ تاكيوتشي أو، أكيرا إس (فبراير 2008). "MDA5/RIG-I والتعرف على الفيروس". الرأي الحالي في علم المناعة . 20 (1): 17-22 . doi : 10.1016/j.coi.2008.01.002 . PMID 18272355 . 
  10. ^ دياس جونيور إيه جي، سامبايو إن جي، ريهوينكل جي (يناير 2019). "عمل التوازن: MDA5 في المناعة المضادة للفيروسات والالتهاب الذاتي" . الاتجاهات في علم الأحياء الدقيقة . 27 (1): 75-85 . دوى : 10.1016/j.tim.2018.08.007 . بمك 6319154 . بميد 30201512 .  
  11. ↑ وو ب، بيسلي أ، ريتشاردز س، ياو هـ، زينغ إكس، لين س، وآخرون . (يناير 2013). "الأساس البنيوي للتعرف على الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة، وتكوين الخيوط، وتفعيل الإشارة المضادة للفيروسات بواسطة MDA5" . الخلية . 152 ( 1-2 ): 276-289 . doi : 10.1016/j.cell.2012.11.048 . PMID 23273991 .  
  12. ↑ فيرنر م، بورتا إي، كامينسكا كيه إتش، سيمرمان آي إيه، كامبل دي إيه، ميترا بي، وآخرون . (يونيو 2011). " مثيلة 2′-O-ريبوز لـ cap2 في الإنسان: الوظيفة والتطور في عائلة متنقلة أفقيًا" . أبحاث الأحماض النووية . 39 (11): 4756-68 . doi : 10.1093/nar/gkr038 . PMC 3113572. PMID 21310715 .   
  13. ↑ بيشيفسكا م، سميتانسكي م، بورتا إي، بوجنيكي ج م (2014-12-02). "إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي الريبي المشاركة في التخليق الحيوي لغطاء 5'" . بيولوجيا الحمض النووي الريبي . 11 (12): 1597-1607 . doi : 10.1080/15476286.2015.1004955 . PMC 4615557. PMID 25626080 .  
  14. ↑ زوست آر، سرفانتس-باراغان إل، هابجان إم، ماير آر، نيومان بي دبليو، زيبوهر جي، وآخرون . (فبراير 2011). "يوفر مثيل الريبوز 2'-O- توقيعًا جزيئيًا للتمييز بين الرنا المرسال الذاتي وغير الذاتي المعتمد على مستشعر الرنا Mda5" . علم المناعة الطبيعة . 12 (2): 137– 43. دوى : 10.1038 / ni.1979 . بمك 3182538 . بميد 21217758 .   
  15. ↑ ريكين إس، نغوين جيه بي، موديس واي (2014). "آليات التعرف على الأنماط والإشارات لـ RIG-I وMDA5" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 5 : 342. doi : 10.3389/fimmu.2014.00342 . PMC 4107945. PMID 25101084 .  
  16. ↑ فانغ ر، جيانغ كيو، تشو إكس، وانغ سي، غوان واي، تاو جيه، وآخرون . (نوفمبر 2017). " ينشط MAVS كلاً من TBK1 وIKKε عبر TRAFs بطريقة تعتمد على NEMO وأخرى لا تعتمد عليه" . PLOS Pathogens . 13 (11) e1006720. doi : 10.1371/journal.ppat.1006720 . PMC 5699845. PMID 29125880 .   
  17. ↑ بريس إم، لي إتش (2019). "تحليل مقارن لبنية ووظيفة مستقبلات RIG-I: RIG-I وMDA5" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 10 : 1586. doi : 10.3389/fimmu.2019.01586 . PMC 6652118. PMID 31379819 .  
  18. ↑ راولينغ دي سي، بايل إيه إم (أبريل 2014). " أجزاء وتجميع وتشغيل عائلة محركات RIG-I" . الرأي الحالي في علم الأحياء الهيكلي . 25 : 25-33 . doi : 10.1016/j.sbi.2013.11.011 . PMC 4070197. PMID 24878341 .  
  19. ^ يونياما م، كيكوتشي م، ناتسوكاوا تي، شينوبو إن، إيمايزومي تي، مياغيشي إم، وآخرون . (يوليو 2004). "إن مروحية RNA RIG-I لها وظيفة أساسية في الاستجابات الفطرية المضادة للفيروسات الناجمة عن الحمض النووي الريبي المزدوج" . علم المناعة الطبيعة . 5 (7): 730– 7. دوى : 10.1038/ni1087 . بميد 15208624 . S2CID 34876422 .   
  20. ↑ كوي إس، آيزناشر ك، كيرشوفر أ، برزوزكا ك، لامنس أ، لامنس ك، وآخرون . (فبراير 2008). "المجال التنظيمي للمحطة C هو مستشعر RNA 5'-triphosphate لـ RIG-I" . الخلية الجزيئية . 29 (2): 169-79 . دوى : 10.1016/j.molcel.2007.10.032 . بميد 18243112 .  
  21. ↑ روتش إف، ماكدوجال إم، لو سي، بويرز آي، مامايفا أو، نيتشكه واي، وآخرون . (فبراير 2015). "طفرة محددة في جين IFIH1 تُسبب متلازمة سينغلتون-ميرتن" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 96 (2): 275-282 . doi : 10.1016/ j.ajhg.2014.12.014 . PMC 4320263. PMID 25620204 .   
  22. ↑ أورام وآخرون (مارس 2016). "يمكن لمؤشر المخاطر الجينية لمرض السكري من النوع الأول أن يساعد في التمييز بين النوع الأول والنوع الثاني من مرض السكري لدى الشباب" . رعاية مرضى السكري . 39 (3): 337-344 . doi : 10.2337/dc15-1111 . PMC 5642867. PMID 26577414 .   

للمزيد من القراءة

  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q9BYX4 (بروتين يحتوي على نطاق C من الهيليكاز المحفز بالإنترفيرون 1) في PDBe-KB .