متلازمة لي-فراوميني

متلازمة لي-فراوميني ( LFS ) اضطراب وراثي نادر ، سائد ، ^{[ 1 ]} يُهيئ حاملي الجين للإصابة بالسرطان . سُميت المتلازمة نسبةً إلى طبيبين أمريكيين، هما فريدريك باي لي وجوزيف ف. فروميني الابن ، اللذين اكتشفاها لأول مرة بعد مراجعة السجلات الطبية وشهادات وفاة مرضى سرطان العضلات المخططة في مرحلة الطفولة . ^{[ 2 ]} يُعرف المرض أيضًا باسم SBLA ، نسبةً إلى أنواع السرطان التي يُسببها، مثل الساركوما، وسرطان الثدي، وسرطان الدم، وسرطان الغدة الكظرية. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

ينجم متلازمة لي-فروميني عن طفرات في الخلايا الجرثومية (تُسمى أيضًا متغيرات جينية) في جين كابت الورم TP53 ، ^{[ 5 ]} الذي يُشفّر عامل نسخ (p53) يُنظّم عادةً دورة الخلية ويمنع الطفرات الجينية. قد تكون هذه المتغيرات وراثية ، أو قد تنشأ عن طفرات في المراحل المبكرة من تكوين الجنين ، أو في إحدى الخلايا الجرثومية لأحد الوالدين .

يُعتقد أن متلازمة لي-فروميني تحدث لدى شخص واحد من بين كل 5000 شخص في عموم السكان. في جنوب وجنوب شرق البرازيل، توجد طفرة مؤسسة شائعة، p.R337H، تحدث لدى شخص واحد من بين كل 375 شخصًا تقريبًا. ^{[ 6 ]}   تُورَث متلازمة لي-فروميني بصفة سائدة، مما يعني أن الشخص المصاب بها لديه فرصة 50% لنقل المتلازمة إلى أبنائه في كل حمل (وفرصة 50% لعدم نقلها ). ^{[ 7 ]}

في عام 2025، اكتُشف أن متبرعًا بالحيوانات المنوية من كوبنهاغن يحمل طفرة جينية في الخلايا الجنسية تُسبب متلازمة لي-فروميني، وقد أنجب ما لا يقل عن 197 طفلًا في 14 دولة. وكشف أحد المتحدثين في مؤتمر لعلم الوراثة عُقد في مايو 2025 أن 23 طفلًا من أصل 67 طفلًا وُلدوا من هذا المتبرع يحملون الطفرة، وأن 10 منهم أصيبوا بالسرطان. ^{[ 8 ]}

تتميز متلازمة لي-فراوميني بظهور السرطان في سن مبكرة، وتنوع كبير في أنواع السرطان، وتطور أنواع متعددة من السرطان طوال حياة الشخص. ^{[ 9 ]}

متلازمة لي-فروميني: طفرات في جين TP53

يُعدّ TP53 جينًا كابحًا للأورام يقع على الكروموسوم 17، ويُشفّر بروتين p53 . يُساعد هذا الجين عادةً في تنظيم انقسام الخلايا ونموها من خلال تأثيره على دورة الخلية الطبيعية . يُصبح TP53 مُفعّلاً عادةً نتيجةً لعوامل الإجهاد الخلوي، مثل تلف الحمض النووي، ويمكنه إيقاف دورة الخلية للمساعدة إما في إصلاح تلف الحمض النووي القابل للإصلاح، أو تحفيز موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) في حالة تلف الحمض النووي غير القابل للإصلاح. يمنع إصلاح الحمض النووي التالف، أو موت الخلايا المبرمج، تكاثر الخلايا التالفة وتطور السرطان. ^{[ 10 ]}

يمكن أن تُعيق الطفرات المرضية أو التي يُحتمل أن تكون مرضية في جين TP53 وظيفته الطبيعية، مما يسمح للخلايا ذات الحمض النووي التالف بالاستمرار في الانقسام. إذا تُركت هذه الطفرات دون علاج، فقد تنقسم بعض الخلايا بشكلٍ لا يُمكن السيطرة عليه، مُشكّلةً أورامًا (سرطانات). وقد تبيّن أن العديد من الأفراد المصابين بمتلازمة لي-فراوميني يحملون نسخةً مُتغايرةً من طفرة TP53 . أظهرت دراسات حديثة أن 60% إلى 80% من عائلات متلازمة لي-فراوميني الكلاسيكية تحمل طفرات TP53 قابلة للكشف في الخلايا الجرثومية ، وأغلبها طفرات خاطئة في نطاق ارتباط الحمض النووي. ^{[ 11 ]} تُؤدي هذه الطفرات الخاطئة إلى انخفاض قدرة البروتين p53 على الارتباط بالحمض النووي، وبالتالي تثبيط آلية TP53 الطبيعية . ^{[ 12 ]}

شبيه بـ LFS (LFS-L) :

تُسمى العائلات التي لا تتوافق مع معايير متلازمة لي-فراوميني الكلاسيكية "شبيهة بمتلازمة لي-فراوميني". ^{[ 11 ]} لا يمتلك الأفراد المصابون بمتلازمة لي-فراوميني عمومًا أي متغيرات قابلة للكشف في جين TP53 ، ويميلون إلى استيفاء معايير بيرش أو إيلز.

تم اكتشاف أن الطفرات الجرثومية في جين كابت الورم TP53 هي السبب الرئيسي لمتلازمة لي-فراوميني في عام 1990. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

يتم تشخيص متلازمة لي-فراوميني إذا كان لدى الشخص متغير TP53 ممرض أو من المحتمل أن يكون ممرضًا و/أو إذا تم استيفاء هذه المعايير الكلاسيكية الثلاثة: ^{[ 16 ]}

• تم تشخيص إصابة المريض بسرطان الأنسجة الرخوة في سن مبكرة (أقل من 45 عامًا).
• تم تشخيص إصابة أحد الأقارب من الدرجة الأولى بأي نوع من أنواع السرطان في سن مبكرة (أقل من 45 عامًا).
• تم تشخيص إصابة أحد الأقارب من الدرجة الأولى أو الثانية بأي نوع من أنواع السرطان في سن مبكرة (أقل من 45 عامًا) أو بالساركوما في أي عمر.

ينبغي أيضاً الاشتباه بمتلازمة لي-فروميني لدى الأفراد الذين يستوفون المعايير المنشورة الأخرى.

معايير تشومبريت المنقحة لعام 2015: ^{[ 17 ]}

• المريض المصاب بورم ينتمي إلى طيف أورام متلازمة لي-فروميني (سرطان الثدي قبل انقطاع الطمث، ساركوما الأنسجة الرخوة، ساركوما العظام، ورم الجهاز العصبي المركزي، سرطان قشرة الكظر) قبل سن 46 عامًا، بالإضافة إلى قريب واحد على الأقل من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بورم من أورام متلازمة لي-فروميني (باستثناء سرطان الثدي إذا كان المريض المصاب بسرطان الثدي) قبل سن 56 عامًا أو مصاب بأورام متعددة؛
• فرد مصاب بأورام متعددة (باستثناء أورام الثدي المتعددة)، اثنان منها ينتميان إلى طيف أورام متلازمة لي-فروميني، وظهر أول ورم قبل سن 46 عامًا؛ أو
• فرد مصاب بسرطان قشرة الكظر، أو ورم الضفيرة المشيمية، أو ساركوما عضلية مخططة من النوع الجنيني الكشمي، بغض النظر عن التاريخ العائلي؛ أو
• سرطان الثدي قبل سن 31 عامًا

معايير بيرش لمتلازمة لي فروميني: ^{[ 18 ]}

• المريض المصاب بأي نوع من أنواع سرطان الطفولة، أو الساركوما، أو ورم الدماغ، أو سرطان قشرة الغدة الكظرية الذي تم تشخيصه قبل سن 45 عامًا، و
• وجود قريب من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بورم خبيث نموذجي لمتلازمة لي-فروميني (ساركوما، أو سرطان الدم، أو سرطانات الثدي، أو الدماغ، أو قشرة الغدة الكظرية) بغض النظر عن العمر عند التشخيص، و
• قريب من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بأي نوع من أنواع السرطان تم تشخيصه قبل سن الستين.

معايير إيلز لمتلازمة لي فروميني : ^{[ 19 ]}

• ورمين مختلفين يشكلان جزءًا من متلازمة لي-فروميني الممتدة لدى الأقارب من الدرجة الأولى أو الثانية في أي عمر (الساركوما، وسرطان الثدي، وورم الدماغ، وسرطان الدم، وسرطان قشرة الكظر، والورم الميلانيني، وسرطان البروستاتا، وسرطان البنكرياس).

إذا كان لدى الفرد تاريخ شخصي أو عائلي يتعلق بمتلازمة لي-فروميني، فعليه مناقشة المخاطر والفوائد والقيود المتعلقة بالاختبارات الجينية مع مقدم الرعاية الصحية أو مستشار علم الوراثة.

يمكن للاستشارة الوراثية والفحص الجيني لجين TP53 تأكيد تشخيص متلازمة لي-فروميني. ^{[ 20 ]} يحتاج المصابون بمتلازمة لي-فروميني إلى فحص مبكر ومنتظم للكشف عن السرطان وفقًا لبروتوكول تورنتو: ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

• يخضع الأطفال والبالغون لفحوصات بدنية سنوية شاملة كل 6 إلى 12 شهرًا
• يجب على جميع المرضى استشارة الطبيب فوراً لتقييم الأعراض والأمراض المستمرة.
• يُجرى فحص بالموجات فوق الصوتية للبطن والحوض كل 3 إلى 4 أشهر من الولادة وحتى سن 18 عامًا.
• يُجرى تنظير القولون وتنظير الجهاز الهضمي العلوي كل سنتين إلى خمس سنوات بدءًا من سن 25 عامًا أو قبل خمس سنوات من أول حالة معروفة لسرطان الجهاز الهضمي في العائلة
• يبدأ الفحص الجلدي السنوي عند بلوغ سن 18 عامًا
• التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم
• التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ والفحص العصبي السنوي
• يُجرى فحص مستضد البروستات النوعي (PA) سنوياً بدءاً من سن الأربعين.
• يبدأ الوعي بسرطان الثدي في سن 18
• فحص الثدي السريري كل 6 إلى 12 شهرًا بدءًا من سن 20
• التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي سنوياً من سن 20 إلى 29 عاماً؛ التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي سنوياً بالتناوب مع التصوير الشعاعي للثدي من سن 30 إلى 75 عاماً
• النظر في إجراء عملية استئصال الثدي للحد من المخاطر (عملية جراحية لإزالة أنسجة الثدي)
• ينبغي على العائلات والأفراد التفكير في المشاركة في مجموعة دعم الأقران ^{[ 23 ] [ 24 ]}