Lipinski's rule of five

Lipinski's rule of five, also known as Pfizer's rule of five or simply the rule of five (RO5), is a rule of thumb to evaluate druglikeness or determine if a chemical compound with a certain pharmacological or biological activity has chemical properties and physical properties that would likely make it an orally active drug in humans. The rule was formulated by Christopher A. Lipinski in 1997, based on the observation that most orally administered drugs are relatively small and moderately lipophilicmolecules.^[1][2]

The rule describes molecular properties important for a drug's pharmacokinetics in the human body, including their absorption, distribution, metabolism, and excretion ("ADME"). However, the rule does not predict if a compound is pharmacologically active.

The rule is important to keep in mind during drug discovery when a pharmacologically active lead structure is optimized step-wise to increase the activity and selectivity of the compound as well as to ensure drug-like physicochemical properties are maintained as described by Lipinski's rule.^[3] Candidate drugs that conform to the RO5 tend to have lower attrition rates during clinical trials and hence have an increased chance of reaching the market.^[2][4]

Some authors have criticized the rule of five for the implicit assumption that passive diffusion is the only important mechanism for the entry of drugs into cells, ignoring the role of transporters. For example, O'Hagan and co-authors wrote as follows:^[5]

This famous "rule of 5" has been highly influential in this regard, but only about 50 % of orally administered new chemical entities actually obey it.

Studies have also demonstrated that some natural products break the chemical rules used in Lipinski filters such as macrolides and peptides.^[6][7][8]

تنص قاعدة ليبينسكي على أنه بشكل عام، لا يوجد أكثر من انتهاك واحد للمعايير التالية للدواء الفعال عن طريق الفم: ^{[ 9 ]}

• لا يزيد عن 5 مانحين للروابط الهيدروجينية (العدد الإجمالي للروابط بين النيتروجين والهيدروجين والأكسجين والهيدروجين )
• لا يزيد عدد مستقبلات الرابطة الهيدروجينية عن 10 (جميعها ذرات نيتروجين أو أكسجين )
• كتلة جزيئية أقل من 500 دالتون
• معامل توزيع الأوكتانول-الماء المحسوب (Clog P ) الذي لا يتجاوز 5

لاحظ أن جميع الأرقام من مضاعفات العدد خمسة، وهو أصل تسمية القاعدة. وكما هو الحال مع العديد من القواعد العامة الأخرى ، مثل قواعد بالدوين لإغلاق الحلقة، توجد استثناءات كثيرة.

في محاولة لتحسين التنبؤات المتعلقة بخصائص الدواء ، أدت القواعد إلى ظهور العديد من التوسعات، على سبيل المثال مرشح غوز: ^{[ 10 ]}

• يتراوح معامل التوزيع log P بين -0.4 و +5.6
• الانكسار المولي من 40 إلى 130
• الوزن الجزيئي من 180 إلى 480
• عدد الذرات من 20 إلى 70 (يشمل مانحي الرابطة الهيدروجينية [مثل OH و NH] ومستقبلي الرابطة الهيدروجينية [مثل Ns و Os])

تُشكك قاعدة فيبر في تحديد حد أقصى للوزن الجزيئي يبلغ 500. وقد وُجد أن مساحة السطح القطبي وعدد الروابط القابلة للدوران يُساعدان في التمييز بشكل أفضل بين المركبات الفعالة عند تناولها عن طريق الفم وتلك غير الفعالة، وذلك في مجموعة بيانات كبيرة من المركبات. ^{[ 11 ]} وعلى وجه الخصوص، فإن المركبات التي تستوفي المعيارين التاليين فقط:

• عشرة روابط قابلة للدوران أو أقل و
• مساحة السطح القطبي لا تزيد عن 140 أنغستروم ^مربع

من المتوقع أن تتمتع بتوافر حيوي فموي جيد. ^{[ 11 ]}

أثناء عملية اكتشاف الأدوية، غالبًا ما تُزاد محبة الدهون والوزن الجزيئي لتحسين ألفة وانتقائية المرشح الدوائي. ونتيجةً لذلك، يصعب في كثير من الأحيان الحفاظ على خصائص الدواء (أي الامتثال لقاعدة الخمسة) أثناء تحسين المركبات الأولية والرئيسية. ولحل هذه المشكلة، اقتُرح أن تكون عناصر مكتبات الفحص التي تُكتشف منها المركبات الأولية ذات وزن جزيئي ومحبة دهون أقل، مما يُسهّل على الكيميائيين الطبيين ابتكار مرشحين مُحسّنين لتطوير الأدوية يتمتعون أيضًا بخصائص الدواء. ومن هنا، تم توسيع قاعدة الخمسة لتصبح قاعدة الثلاثة (RO3) لتحديد المركبات الشبيهة بالمركبات الرئيسية . ^{[ 12 ]}

يُعرَّف المركب المتوافق مع قاعدة الثلاثة بأنه المركب الذي يحتوي على:

• معامل توزيع الأوكتانول-الماء log P لا يزيد عن 3
• الكتلة الجزيئية أقل من 300 دالتون
• لا يزيد عن 3 مانحات للرابطة الهيدروجينية
• لا يزيد عن 3 مستقبلات للرابطة الهيدروجينية
• لا يزيد عن 3 روابط قابلة للدوران

• نظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية
• التركيب الكيميائي
• Chemicalize.org §  قائمة بالخصائص المتوقعة بناءً على التركيب
• اكتشاف العملاء المحتملين باستخدام التجزئة
• QSAR

• حسابات مجانية عبر الإنترنت لمانح/مستقبل الرابطة الهيدروجينية، والكتلة، و logP باستخدام إضافتي Marvin و Calculator من ChemAxon – يتطلب Java
• حساب مدى تشابه الدواء مع الأدوية - يتطلب جافا