التوزيع (علم الأدوية)

التوزيع في علم الأدوية هو فرع من فروع علم الدوائية والذي يصف النقل العكسي للدواء من مكان إلى آخر داخل الجسم.

بمجرد دخول الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية عن طريق الامتصاص أو الإعطاء المباشر، يجب توزيعه في السوائل الخلالية وداخل الخلايا. يمكن لكل عضو أو نسيج أن يتلقى جرعات مختلفة من الدواء ويمكن أن يبقى الدواء في الأعضاء أو الأنسجة المختلفة لفترة زمنية متفاوتة. ^[1] يعتمد توزيع الدواء بين الأنسجة على نفاذية الأوعية الدموية وتدفق الدم الإقليمي ومعدل النتاج القلبي ومعدل تروية الأنسجة وقدرة الدواء على ربط الأنسجة وبروتينات البلازما وذوبانها في الدهون. يلعب تقسيم الرقم الهيدروجيني دورًا رئيسيًا أيضًا. يتم توزيع الدواء بسهولة في الأعضاء عالية التروية مثل الكبد والقلب والكلى. يتم توزيعه بكميات صغيرة من خلال الأنسجة الأقل تروية مثل العضلات والدهون والأعضاء الطرفية. يمكن نقل الدواء من البلازما إلى الأنسجة حتى يتم إنشاء التوازن (للدواء غير المرتبط الموجود في البلازما).

يجب أن يؤخذ مفهوم تقسيم الكائن الحي إلى أقسام بعين الاعتبار عند مناقشة توزيع الدواء. ويستخدم هذا المفهوم في النمذجة الدوائية الحركية.

هناك العديد من العوامل التي تؤثر على توزيع الدواء في جميع أنحاء الكائن الحي، ولكن باسكوزو ^[1] يرى أن أهم هذه العوامل هي التالية: الحجم المادي للكائن الحي، ومعدل الإزالة، ودرجة ارتباط الدواء ببروتينات البلازما و/أو الأنسجة.

يرتبط هذا المفهوم بالتقسيم المتعدد الأقسام. أي أدوية داخل الكائن الحي ستعمل كمذاب وستعمل أنسجة الكائن الحي كمذيبات . ستؤدي الخصائص المختلفة للأنسجة المختلفة إلى تركيزات مختلفة من الدواء داخل كل مجموعة. لذلك، فإن الخصائص الكيميائية للدواء ستحدد توزيعه داخل الكائن الحي. على سبيل المثال، يميل الدواء القابل للذوبان في الدهون إلى التراكم في دهون الجسم وتميل الأدوية القابلة للذوبان في الماء إلى التراكم في السوائل خارج الخلايا. حجم توزيع الدواء (VD ₎ هو خاصية تحدد مدى توزيعه. يمكن تعريفه على أنه الحجم النظري الذي يجب أن يشغله الدواء (إذا تم توزيعه بشكل موحد)، لتوفير نفس التركيز كما هو الحال حاليًا في بلازما الدم. يمكن تحديده من الصيغة التالية: حيث: هو الكمية الإجمالية للدواء في الجسم و هو تركيز الدواء في البلازما. ${\displaystyle Vd={\frac {Ab}{Cp}}\,}$${\displaystyle أب}$${\displaystyle Cp}$

وبما أن قيمة تعادل جرعة الدواء التي تم إعطاؤها، فإن الصيغة توضح لنا أن هناك علاقة عكسية متناسبة بين و . أي أنه كلما زادت القيمة، انخفضت القيمة والعكس صحيح. وبالتالي، فإن العوامل التي تزيد ستقل . وهذا يعطي مؤشراً على أهمية المعرفة المتعلقة بتركيز الدواء في البلازما والعوامل التي تعدلها. ${\displaystyle أب}$${\displaystyle Vd}$${\displaystyle Cp}$${\displaystyle Cp}$${\displaystyle Vd}$${\displaystyle Cp}$${\displaystyle Vd}$

إذا تم تطبيق هذه الصيغة على المفاهيم المتعلقة بالتوافر البيولوجي، يمكننا حساب كمية الدواء التي يجب إعطاؤها من أجل الحصول على التركيز المطلوب من الدواء في الكائن الحي ( جرعة التحميل ):

${\displaystyle Dc={\frac {Vd.Cp}{Da.B}}}$

هذا المفهوم ذو أهمية سريرية لأنه من الضروري في بعض الأحيان الوصول إلى تركيز معين من الدواء المعروف أنه الأمثل حتى يكون له التأثيرات المطلوبة على الكائن الحي (كما يحدث إذا تم فحص المريض).

سيتم تحديد معدل إزالة الدواء من خلال نسبة الدواء التي يتم إزالتها من الدورة الدموية بواسطة كل عضو بمجرد توصيل الدواء إلى العضو من خلال إمداد الدم المتداول. ^[1] يعتمد هذا المفهوم الجديد على أفكار سابقة ويعتمد على عدد من العوامل المميزة:

• خصائص الدواء بما في ذلك pKa.
• إعادة التوزيع عبر أنسجة الكائن الحي: تتوزع بعض الأدوية بسرعة في بعض الأنسجة حتى تصل إلى حالة التوازن مع تركيز البلازما. ومع ذلك، فإن الأنسجة الأخرى ذات معدل التوزيع الأبطأ ستستمر في امتصاص الدواء من البلازما لفترة أطول. وهذا يعني أن تركيز الدواء في النسيج الأول سيكون أكبر من تركيز البلازما وسينتقل الدواء من النسيج مرة أخرى إلى البلازما. ستستمر هذه الظاهرة حتى يصل الدواء إلى حالة التوازن على مستوى الكائن الحي بأكمله. وبالتالي فإن الأنسجة الأكثر حساسية ستشهد تركيزين مختلفين للدواء: تركيز أعلى في البداية وتركيز أقل لاحقًا نتيجة لإعادة توزيع الأنسجة.
• فارق التركيز بين الأنسجة.
• سطح التبادل.
• وجود حواجز طبيعية. وهي عبارة عن عوائق تحول دون انتشار الدواء، تشبه تلك التي نواجهها أثناء امتصاصه. ومن بين أكثر هذه العوائق إثارة للاهتمام:
  • نفاذية الأوعية الشعرية، والتي تختلف بين الأنسجة.
  • حاجز الدم في الدماغ: يقع هذا الحاجز بين بلازما الدم في الأوعية الدموية الدماغية والحيز خارج الخلايا في الدماغ. وجود هذا الحاجز يجعل من الصعب وصول الدواء إلى الدماغ.
  • حاجز المشيمة: يمنع تركيزات عالية من الدواء السام المحتمل من الوصول إلى الجنين.

تمتلك بعض الأدوية القدرة على الارتباط بأنواع معينة من البروتينات التي تحملها بلازما الدم. وهذا مهم لأن الأدوية الموجودة في البلازما في شكلها الحر فقط هي التي يمكن نقلها إلى الأنسجة. وبالتالي تعمل الأدوية المرتبطة ببروتينات البلازما كخزان للدواء داخل الكائن الحي ويقلل هذا الارتباط من تركيز الدواء النهائي في الأنسجة. نادرًا ما يكون الارتباط بين الدواء وبروتين البلازما محددًا وعادة ما يكون غير مستقر وقابل للعكس. ينطوي الارتباط عمومًا على روابط أيونية وروابط هيدروجينية وقوى فان دير فالز ونادرًا ما يكون روابط تساهمية . وهذا يعني أنه يمكن كسر الرابطة بين الدواء والبروتين ويمكن استبدال الدواء بمادة أخرى (أو دواء آخر) وأنه بغض النظر عن هذا فإن ارتباط البروتين يخضع للتشبع . يوجد أيضًا توازن بين الدواء الحر في بلازما الدم والدواء المرتبط بالبروتينات، مما يعني أن نسبة الدواء المرتبط ببروتينات البلازما ستكون مستقرة، بغض النظر عن تركيزه الإجمالي في البلازما.

وقد أظهرت الدراسات المختبرية التي أجريت في ظل ظروف مثالية أن التوازن بين تركيز الدواء في البلازما وتركيزه في الأنسجة لا يتغير بشكل كبير إلا عند معدلات ارتباط ببروتينات البلازما تزيد عن 90%. وفوق هذه المستويات، يتم "عزل" الدواء، مما يقلل من وجوده في الأنسجة بنسبة تصل إلى 50%. وهذا مهم عند النظر في التفاعلات الدوائية: لن يزيد تركيز الدواء في الأنسجة بمعدل ارتباط ببروتينات البلازما أقل من 90% بشكل كبير إذا تم إزاحة هذا الدواء من اتحاده ببروتين بواسطة مادة أخرى. من ناحية أخرى، عند معدلات ارتباط تزيد عن 95%، يمكن للتغيرات الصغيرة أن تسبب تعديلات مهمة في تركيز الدواء في الأنسجة. وهذا بدوره سيزيد من خطر أن يكون للدواء تأثير سام على الأنسجة.

ربما تكون الألبومينات هي أهم بروتينات البلازما لأنها موجودة بتركيزات عالية نسبيًا وترتبط بسهولة بمواد أخرى. تشمل البروتينات المهمة الأخرى الجليكوبروتينات والبروتينات الدهنية وبدرجة أقل الجلوبيولينات .

ومن السهل بالتالي أن نرى أن الحالات السريرية التي تعدل مستويات بروتينات البلازما (على سبيل المثال، نقص ألبومين الدم الناجم عن خلل في وظائف الكلى) قد تؤثر على تأثير وسمية الدواء الذي يتمتع بمعدل ارتباط ببروتينات البلازما يتجاوز 90%.

إن الأدوية التي تذوب في الدهون بدرجة عالية والتي تعطى عن طريق الوريد أو الاستنشاق يتم توزيعها في البداية على الأعضاء ذات تدفق الدم العالي. وفي وقت لاحق، تستقبل الأنسجة الأقل وعائية ولكنها الأكثر ضخامة (مثل العضلات والدهون) الدواء - وينخفض ​​تركيز البلازما ويتم سحب الدواء من هذه المواقع. وإذا كان موقع عمل الدواء في أحد الأعضاء ذات التدفق العالي، فإن إعادة التوزيع تؤدي إلى إنهاء عمل الدواء. وكلما زادت قابلية الدواء للذوبان في الدهون، كلما كانت إعادة توزيعه أسرع. على سبيل المثال، ينتهي التأثير المخدر للثيوبنتون في غضون بضع دقائق بسبب إعادة التوزيع. ومع ذلك، عندما يتم إعطاء نفس الدواء بشكل متكرر أو مستمر لفترات طويلة، تمتلئ المواقع ذات التدفق المنخفض والسعة العالية تدريجيًا ويصبح الدواء أطول تأثيرًا.

• توزيع المخدرات