حلقة كبيرة

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 24 صور
الموسوعة الحرة
الإريثروميسين ، وهو مضاد حيوي من فئة الماكروليدات ، هو واحد من العديد من المركبات الحلقية الكبيرة التي تحدث بشكل طبيعي. [ 1 ]

تُعرَّف الحلقات الكبيرة عادةً بأنها جزيئات وأيونات تحتوي على حلقة من اثنتي عشرة ذرة أو أكثر. [ 2 ] تشمل الأمثلة الكلاسيكية إيثرات التاج ، والكاليكسارين ، والبورفيرينات ، والسيكلودكسترينات . تمثل الحلقات الكبيرة مجالًا واسعًا وراسخًا في الكيمياء. [ 3 ]

تعريف الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC)

الحلقة الكبيرة : جزيء كبير حلقي أو جزء حلقي من جزيء كبير. ملاحظة 1: لا يحتوي الجزيء الكبير الحلقي على مجموعات طرفية، ولكنه مع ذلك يمكن اعتباره سلسلة.

ملاحظة 2: في الأدبيات العلمية، يُستخدم مصطلح "الحلقة الكبيرة" أحيانًا للإشارة إلى الجزيئات ذات الكتلة الجزيئية النسبية المنخفضة والتي لا تُعتبر جزيئات كبيرة. [ 4 ]

توليف

يُطلق على تكوين الحلقات الكبيرة عن طريق إغلاق الحلقة اسم التكوين الحلقي الكبير . [ 5 ] يتمثل التحدي الرئيسي في التكوين الحلقي الكبير في أن عددًا قليلًا من تفاعلات تكوين الروابط ينتج حلقات كبيرة. وبدلًا من ذلك، تميل الحلقات متوسطة الحجم أو البوليمرات إلى التكوين. وقد تحققت عمليات التكوين الحلقي الكبير المبكرة من خلال نزع الكربوكسيل من الكيتونات لتحضير الحلقات الكبيرة التربينويدية . لذلك، على الرغم من أن روزيتشكا تمكن من إنتاج حلقات كبيرة متنوعة، إلا أن المردود كان منخفضًا. [ 6 ] يمكن معالجة هذه المشكلة الحركية باستخدام تفاعلات التخفيف العالي ، حيث تُفضل العمليات داخل الجزيئية على البلمرة. [ 7 ] تشمل التفاعلات القابلة للتخفيف العالي تكثيف ديكمان والتفاعلات المحفزة بالقواعد ذات الصلة للإسترات مع الهاليدات البعيدة. وقد استُخدم تفاعل إغلاق الحلقة المزدوج عالي التخفيف (1 ملغ/1 مل من المذيب) لتحضير المسكون بمردود 76%. [ 8 ]

تخليق المسكون عبر تقنية RCM عالية التخفيف
تخليق المسكون عبر تقنية RCM عالية التخفيف

تُجرى بعض تفاعلات التكوين الحلقي الكبير باستخدام تفاعلات القوالب . القوالب هي أيونات أو جزيئات أو أسطح، وما إلى ذلك، ترتبط بالمتفاعلات وتُهيئها مسبقًا، موجهةً إياها نحو تكوين حلقة ذات حجم محدد. [ 9 ] غالبًا ما تُنتج إيثرات التاج في وجود كاتيون فلز قلوي ، والذي يُنظم المكونات المُتكاثفة عن طريق التكوين المُعقد. [ 10 ] ومن الأمثلة التوضيحية على التكوين الحلقي الكبير تخليق (−)- مسكون من (+)- سيترونيلال .

يوروبورفيرينوجين III ، وهو طليعة حيوية لتخليق البورفيرينات. [ 11 ]

التحكم بالصوت

يشير التحكم الفراغي الحلقي الكبير إلى توجيه ناتج تفاعل جزيئي أو جزيئي داخلي معين ، والذي يتحكم فيه التفضيل التكويني للحلقة الكبيرة. يُعد التحكم الفراغي لحلقات السيكلوهكسان راسخًا في الكيمياء العضوية، ويعود ذلك في جزء كبير منه إلى التموضع التفضيلي المحوري/الاستوائي للمستبدلات على الحلقة. يُحاكي التحكم الفراغي الحلقي الكبير عمليات الاستبدال والتفاعلات في الحلقات المتوسطة والكبيرة في الكيمياء العضوية ، حيث توفر العناصر الفراغية البعيدة تأثيرًا تكوينيًا كافيًا لتوجيه ناتج التفاعل.

كانت الافتراضات المبكرة حول الحلقات الكبيرة في الكيمياء التركيبية تعتبرها مرنة للغاية بحيث لا توفر أي درجة من التحكم الفراغي أو الموضعي في التفاعل. وقد تحدّت الدراسات التي أُجريت في أواخر السبعينيات والثمانينيات من القرن الماضي هذا الافتراض، [ 12 ] بينما وجد باحثون آخرون بيانات بلورية [ 13 ] وبيانات الرنين النووي المغناطيسي [ 14 ] تشير إلى أن الحلقات الكبيرة ليست من الأنواع المرنة وغير المحددة بنيوياً التي افترضها الكثيرون.

تعتمد صلابة الحلقة الكبيرة بشكل كبير على الاستبدال والحجم الكلي. [ 15 ] [ 16 ] ومن الجدير بالذكر أن حتى التفضيلات التشكيلية الصغيرة، كتلك المتصورة في الحلقات الكبيرة المرنة، يمكن أن تؤثر بشكل كبير على الحالة الأرضية لتفاعل معين، مما يوفر تحكمًا فراغيًا كما هو الحال في تخليق مياكوليد. [ 17 ]

تشمل فئات التفاعلات المستخدمة في تخليق المنتجات الطبيعية وفقًا لنموذج التحكم الفراغي الحلقي الكبير للحصول على الكيمياء الفراغية المطلوبة ما يلي: الهدرجة كما في نيوبيلتوليد [ 18 ] و(±)-ميثينوليد [ 19 ] ، والأكسدة كما في (±)-بيريبلانون ب [ 20 ] ولونوميسين أ [ 21 ] ، والهيدروبورون كما في 9-ديهيدروإريثرونوليد ب [ 22 ] ، وألكلة الإينولات كما في (±)-3-ديوكسيروزارانوليد [ 23 ] ، والهيدروكسيل الثنائي كما في كلاديل-11-إين-3،6،7-تريول [ 24 ] ، والاختزال كما في يوكانابينوليد [ 25 ] .

تفضيلات التشكيل

تستطيع الحلقات الكبيرة اتخاذ عدد من التكوينات المستقرة، مع ميلٍ واضحٍ نحو تلك التي تُقلل من عدد التفاعلات غير الرابطية عبر الحلقة. [ 16 ] تُعد الحلقات المتوسطة (8-11 ذرة) الأكثر إجهادًا، حيث تتراوح طاقة الإجهاد فيها بين 9 و13 كيلو كالوري/مول؛ وبالتالي، يُمكن نمذجة العوامل المهمة في دراسة تكوينات الحلقات الكبيرة من خلال النظر إلى تكوينات الحلقات المتوسطة. [ 26 ] يُشير تحليل التكوينات للحلقات ذات العدد الفردي من الذرات إلى أنها تميل إلى اتخاذ أشكال أقل تناظرًا مع فروق طاقة أصغر بين التكوينات المستقرة. [ 27 ]

سيكلوأوكتان

يبدأ التحليل التوافقي للحلقات المتوسطة بدراسة سيكلوأوكتان . وقد حددت الطرق الطيفية أن سيكلوأوكتان يمتلك ثلاثة أشكال توافقية رئيسية: الكرسي-القارب ، والكرسي-الكرسي ، والقارب-القارب . يفضل سيكلوأوكتان التواجد في شكل الكرسي-القارب، مما يقلل من عدد تفاعلات الإيثان المتداخلة (الموضحة باللون الأزرق)، بالإضافة إلى الإجهاد الالتوائي. [ 28 ] يُعد شكل الكرسي-الكرسي ثاني أكثر الأشكال التوافقية وفرةً عند درجة حرارة الغرفة، بنسبة 96:4 بين شكل الكرسي-القارب وشكل الكرسي-الكرسي. [ 12 ]

يمكن تقريب تفضيلات مواقع الاستبدال في المتماثل الفراغي للحالة الأرضية لميثيل سيكلوأوكتان باستخدام معايير مشابهة لتلك المستخدمة في الحلقات الأصغر. بشكل عام، تُظهر البدائل تفضيلًا للموقع الاستوائي، باستثناء بنية الطاقة الأدنى (قيمة A الزائفة -0.3 كيلو كالوري/مول في الشكل أدناه) حيث يُفضل الاستبدال المحوري. يُفضل اعتبار "قيمة A الزائفة" بمثابة فرق الطاقة التقريبي بين وضع بديل الميثيل في الموقع الاستوائي أو المحوري. أما التفاعل الأكثر تفضيلًا من الناحية الطاقية فيتضمن الاستبدال المحوري عند رأس الجزء الشبيه بالقارب من الحلقة (6.1 كيلو كالوري/مول).

يمكن أن تساعد هذه الفروقات في الطاقة على تفسير أدنى التكوينات الطاقية لهياكل الحلقات المكونة من 8 ذرات والتي تحتوي على مركز sp² . في هذه الهياكل، يُعدّ نموذج الكرسي-القارب هو نموذج الحالة الأرضية، حيث يُجبر الاستبدال الهيكل على اتخاذ تكوين يقلل من التفاعلات غير الرابطية مقارنةً بالهيكل الأصلي. [ 29 ] من شكل السيكلوأوكتين أدناه، يمكن ملاحظة أن أحد الوجهين أكثر انكشافًا من الآخر، مما يُمهّد لمناقشة زوايا الهجوم المُفضّلة (انظر الهجوم المحيطي).

أظهر تحليل الأشعة السينية لمركبات السيكلوأوكتان الوظيفية وجود تفضيلات بنيوية في هذه الحلقات المتوسطة. والجدير بالذكر أن النماذج المحسوبة تطابقت مع بيانات الأشعة السينية المُحصل عليها، مما يشير إلى أن النمذجة الحاسوبية لهذه الأنظمة قد تتنبأ بدقة عالية بالبنيات في بعض الحالات. ويُفضل ازدياد خاصية التهجين sp² لحلقات السيكلوبروبان وضعها في مواقع متشابهة تُخفف من التفاعلات غير الرابطية. [ 30 ]

سيكلوديكان

على غرار السيكلوأوكتان، تُظهر حلقة السيكلوديكان عدة أشكال، من بينها شكلان ذوا طاقة منخفضة. يُعد شكل القارب-الكرسي-القارب هو الشكل ذو الطاقة المنخفضة، بينما يتميز شكل الكرسي-الكرسي-الكرسي بتفاعلات حجب كبيرة.

تُعدّ هذه التفضيلات التشكيلية في الحالة الأرضية تشبيهات مفيدة لأنظمة الحلقات الكبيرة ذات الوظائف المتعددة، حيث يمكن التحكم في التأثيرات الموضعية، كتقريب أولي، من خلال التشكيلات ذات الطاقة الدنيا، على الرغم من أن حجم الحلقة الأكبر يسمح بمرونة تشكيلية أكبر للبنية بأكملها. على سبيل المثال، في ميثيل سيكلوديكان، يُتوقع أن تتخذ الحلقة التشكيل الأمثل لقارب-كرسي-قارب. يوضح الشكل أدناه التكلفة الطاقية لوضع مجموعة الميثيل في مواقع محددة ضمن بنية قارب-كرسي-قارب. على عكس أنظمة الحلقات الصغيرة التقليدية، لا يُظهر نظام السيكلوديكان، مع وضع مجموعة الميثيل عند "زوايا" البنية، أي تفضيل للوضع المحوري مقابل الوضع الاستوائي نظرًا لوجود تفاعل غوش-بيوتان لا مفر منه في كلا التشكيلين. تتطور تفاعلات أكثر كثافة بشكل ملحوظ عندما توضع مجموعة الميثيل في الوضع المحوري في مواقع أخرى ضمن تشكيل قارب-كرسي-قارب. [ 12 ]

الشكل 2.jpeg سيكلوديكان

أنظمة حلقية أكبر

تُوجّه مبادئ مماثلة التكوينات ذات الطاقة الأدنى للأنظمة الحلقية الكبيرة. إلى جانب مبادئ التحكم الفراغي غير الحلقي الموضحة أدناه، يمكن للتفاعلات الدقيقة بين البدائل البعيدة في الحلقات الكبيرة، المشابهة لتلك الملاحظة في الحلقات المكونة من 8-10 أعضاء، أن تؤثر على التفضيلات التكوينية للجزيء. وبالتزامن مع تأثيرات البدائل البعيدة، يمكن للتفاعلات غير الحلقية الموضعية أن تلعب دورًا مهمًا في تحديد نتيجة التفاعلات الحلقية الكبيرة. [ 31 ] تسمح المرونة التكوينية للحلقات الكبيرة بإمكانية الجمع بين التحكم الفراغي غير الحلقي والحلقي الكبير لتوجيه التفاعلات. [ 31 ]

التفاعلية والتفضيلات التركيبية

يمكن نمذجة النتيجة الكيميائية الفراغية لتفاعل معين على جزيء حلقي كبير قادر على اتخاذ عدة هيئات فراغية باستخدام سيناريو كورتين-هاميت. في الرسم البياني أدناه، توجد هيئتا الحالة الأرضية في حالة توازن، مع وجود فرق في طاقات حالتهما الأرضية. الهيئة الفراغية B أقل طاقة من الهيئة الفراغية A، ومع أنها تمتلك حاجز طاقة مماثل لحالة الانتقال في تفاعل افتراضي، فإن الناتج المتكون هو في الغالب الناتج B (PB) الناتج عن الهيئة الفراغية B عبر حالة الانتقال B (TS B). يوفر الميل الفطري للحلقة إلى التواجد في هيئة فراغية معينة على أخرى أداة للتحكم الانتقائي الفراغي في التفاعلات عن طريق توجيه الحلقة إلى تكوين معين في الحالة الأرضية. تُعد فروق الطاقة، ΔΔG ‡ و ΔG ‡، من الاعتبارات المهمة في هذا السيناريو. يمكن وصف تفضيل هيئة فراغية على أخرى بواسطة ΔG ‡ ، وهو فرق الطاقة الحرة، والذي يمكن تقديره، إلى حد ما، من خلال تحليل الهيئات الفراغية. يُعطى فرق الطاقة الحرة بين حالتي الانتقال لكل شكل جزيئي في مساره نحو تكوين الناتج بالرمز ΔΔG ‡ . وتُمثل قيمة ΔG ‡ بين العديد من الأشكال الجزيئية المتاحة، وليس شكلاً واحداً فقط، الدافع الطاقي الأساسي للتفاعلات التي تحدث انطلاقاً من الشكل الجزيئي الأكثر استقراراً في الحالة الأرضية، وهي جوهر نموذج الهجوم المحيطي الموضح أدناه. [ 32 ]

نموذج الهجوم المحيطي

تُظهر الحلقات الكبيرة التي تحتوي على مراكز sp² تفضيلًا بنيويًا لهذه المراكز لتجنب التفاعلات غير الرابطية عبر الحلقة، وذلك بتوجيهها عموديًا على مستوى الحلقة. اقترح دبليو كلارك ستيل أن التكوينات الأساسية للحلقات الكبيرة، التي تحتوي على التوجيه الأمثل للطاقة لمركز sp² ، تُظهر أحد أوجه الأوليفين متجهًا للخارج من الحلقة. [ 12 ] [ 20 ] [ 23 ] وبالتالي، يُفضل إضافة الكواشف من خارج وجه الأوليفين والحلقة (الهجوم المحيطي)، بينما يُستبعد الهجوم من الجهة المقابلة للحلقة على الوجه الداخلي للديستيريو. تُحدد التكوينات الأساسية الوجه المكشوف لموقع التفاعل في الحلقة الكبيرة، لذا يجب مراعاة عناصر التحكم الفراغي المحلية والبعيدة. ينطبق نموذج الهجوم المحيطي جيدًا على عدة فئات من الحلقات الكبيرة، على الرغم من أنه يعتمد على افتراض أن هندسة الحالة الأساسية تظل دون تغيير في حالة الانتقال المقابلة للتفاعل.

ركزت الدراسات المبكرة للتحكم الفراغي في المركبات الحلقية الكبيرة على ألكلة الكيتونات الحلقية ذات الثمانية أعضاء مع استبدالات متنوعة. [ 12 ] في المثال أدناه، حدثت ألكلة 2-ميثيل سيكلوأوكتانون لإنتاج الناتج المتحول (trans) بشكل أساسي. انطلاقًا من أدنى طاقة ممكنة لـ 2-ميثيل سيكلوأوكتانون، لوحظ هجوم طرفي من أي من بنيتي الإينولات منخفضة الطاقة (فرق الطاقة 0.5 كيلو كالوري/مول)، مما ينتج عنه ناتج متحول (trans) من أي من بنيتي الحالة الانتقالية الموضحتين. [ 33 ]

على عكس حالة السيكلوأوكتانون، فإن ألكلة حلقات 2-سيكلوديكانون لا تُظهر انتقائية فراغية كبيرة. [ 12 ]

مع ذلك، تُظهر اللاكتونات الحلقية ذات العشرة أعضاء انتقائية فراغية عالية. [ 12 ] وقد وُجد ارتباط مباشر بين قرب مجموعة الميثيل من رابطة الإستر ونسبة المتصاوغات الفراغية لمنتجات التفاعل، حيث يُعطي وضعها في الموضع 9 (الموضح أدناه) أعلى انتقائية. في المقابل، عند وضع مجموعة الميثيل في الموضع 7، تم الحصول على خليط بنسبة 1:1 من المتصاوغات الفراغية. يُؤدي وضع مجموعة الميثيل في الموضع 9 في الوضع المحوري إلى تكوين الحالة الأرضية الأكثر استقرارًا للحلقة ذات العشرة أعضاء، مما يُؤدي إلى انتقائية فراغية عالية.

تتبع إضافة الاقتران إلى الإينون E الموضح أدناه نموذج الهجوم المحيطي المتوقع، مما ينتج عنه في الغالب ناتج من نوع ترانس. [ 33 ] يُعزى الانتقاء العالي في هذه الإضافة إلى وضع مراكز sp2 بحيث يتم تقليل التفاعلات غير الرابطية عبر الحلقة إلى أدنى حد، مع وضع استبدال الميثيل في الموضع الأكثر استقرارًا من الناحية الطاقية لحلقات السيكلوديكان. يُؤدي هذا التكوين في الحالة الأرضية إلى تحيز كبير لإضافة الاقتران نحو الوجه الفراغي الأقل إعاقة.

على غرار التفاعلات بين الجزيئية، يمكن أن تُظهر التفاعلات داخل الجزيئية انتقائية فراغية كبيرة انطلاقًا من حالة الاستقرار الجزيئي. في تفاعل ديلز-ألدر داخل الجزيئي الموضح أدناه، ينتج عن التكوين ذي الطاقة الأدنى الناتج المرصود. [ 34 ] يوفر التركيب الذي يقلل من التفاعلات الفراغية التنافرية الناتج المرصود نظرًا لامتلاكه أدنى حاجز طاقة لحالة الانتقال في التفاعل. على الرغم من عدم حدوث أي هجوم خارجي من كاشف، يمكن اعتبار هذا التفاعل مشابهًا لتلك التي تم نمذجتها بهجوم محيطي؛ فالتكوين ذو الطاقة الأدنى هو الأكثر احتمالًا للتفاعل في تفاعل معين.

تؤثر التكوينات ذات الطاقة الأدنى للجزيئات الحلقية الكبيرة أيضًا على التفاعلات داخل الجزيئية التي تتضمن تكوين روابط عبر الحلقات. في سلسلة إضافة مايكل داخل الجزيئية الموضحة أدناه، يقلل التكوين في الحالة الأرضية من التفاعلات عبر الحلقات عن طريق وضع مراكز sp2 عند الرؤوس المناسبة، مع تقليل التفاعلات ثنائية المحور أيضًا. [ 35 ]

أمثلة بارزة في مجال التركيب

طُبقت هذه المبادئ في العديد من المنتجات الطبيعية التي تحتوي على حلقات متوسطة وكبيرة. وتُعدّ عمليات تخليق كلادييل-11-إين-3،6،7-تريول، [ 24 ] و(±)-بيريبلانون ب، [ 20 ] وإيوكانابينوليد، [ 25 ] ونيوبيلتوليد [ 18 ] ذات أهمية بالغة لاستخدامها التحكم الفراغي الحلقي الكبير في سبيل الوصول إلى الأهداف البنيوية المطلوبة.

كلاديل-11-إين-3،6،7-تريول

تتميز عائلة الكلادييلين من المنتجات الطبيعية البحرية بحلقات تساعية. وقد أتاح تخليق (−)-كلادييلا-6،11-ديين-3-أول الوصول إلى مجموعة متنوعة من أفراد عائلة الكلادييلين الآخرين. ويعتمد تحويلها إلى كلادييل-11-إين-3،6،7-تريول على التحكم الفراغي الحلقي الكبير في عملية إضافة مجموعتي هيدروكسل إلى أوليفين ثلاثي الاستبدال. يوضح الشكل أدناه خطوة التخليق التي يتحكم بها التكوين الفراغي للحلقة الكبيرة في الحالة الأرضية، مما يسمح بإضافة مجموعتي هيدروكسل انتقائية فراغياً دون استخدام كاشف غير متماثل. يُعد هذا المثال على الإضافة المتحكم بها بالركيزة مثالاً على نموذج الهجوم المحيطي، حيث تتم إضافة مركزين على الجزيء في آن واحد بطريقة متناسقة.

(±)-بيريبلانون ب

يُعدّ تخليق (±)-بيريبلانون ب مثالًا بارزًا على التحكم الفراغي في الجزيئات الحلقية الكبيرة. [ 20 ] يُعتبر بيريبلانون ب فرمونًا جنسيًا لأنثى الصرصور الأمريكي، وقد كان هدفًا للعديد من محاولات التخليق. والجدير بالذكر أنه تم توجيه تفاعلين على المركب الحلقي الكبير الأولي لـ (±)-بيريبلانون ب باستخدام تفضيلات التشكيل في الحالة الأرضية ونموذج الهجوم المحيطي فقط. ومن خلال التفاعل من التشكيل الأكثر استقرارًا (قارب-كرسي-قارب)، يُمكن تحقيق الأكسدة غير المتماثلة للأوليفين الداخلي من نوع سيس دون استخدام طريقة أكسدة مُتحكَّم بها بواسطة الكواشف أو أكسدة مُوجَّهة باستخدام كحول أليلي.

تم تحقيق عملية الأكسدة الإيبوكسيدية للكيتون، ويمكن نمذجتها عن طريق الهجوم المحيطي لإيليد الكبريت على مجموعة الكربونيل في تفاعل جونسون-كوري-تشايكوفسكي لإنتاج الشكل المحمي من (±)-بيريبلانون ب. أدى إزالة الحماية عن الكحول متبوعًا بالأكسدة إلى الحصول على المنتج الطبيعي المطلوب.

يوكانابينوليد

في عملية تخليق مركب الجيرماكرانوليد السيسكويتربيني السام للخلايا، يوكانابينوليد، يُظهر ستيل تطبيق نموذج الهجوم المحيطي لاختزال الكيتون لتكوين مركز فراغي جديد باستخدام NaBH4 . ومن الجدير بالذكر أن تخليق يوكانابينوليد اعتمد على استخدام النمذجة الحاسوبية للميكانيكا الجزيئية (MM2) للتنبؤ بأقل طاقة ممكنة لتكوين الحلقة الكبيرة، وذلك لتصميم تفاعلات كيميائية فراغية مُتحكم بها بواسطة الركيزة.

نيوبيلتوليد

عُزلت مادة النيوبيلتوليد في الأصل من الإسفنج بالقرب من الساحل الجامايكي، وتُظهر نشاطًا سامًا للخلايا بتركيزات نانومولية ضد عدة أنواع من الخلايا السرطانية. وتُظهر عملية تصنيع النواة الحلقية الكبيرة للنيوبيلتوليد عملية هدرجة مُتحكَّم بها بواسطة التكوين الفراغي للحالة الأرضية للحلقة الكبيرة.

التواجد والتطبيقات

من أهم تطبيقاتها المضادات الحيوية الحلقية الكبيرة، مثل الماكروليدات ، كالكلاريثروميسين . ترتبط العديد من العوامل المساعدة المعدنية بروابط حلقية كبيرة، تشمل البورفيرينات والكورينات والكلورينات . تنشأ هذه الحلقات من عمليات التخليق الحيوي متعددة الخطوات التي تتضمن أيضًا حلقات كبيرة .

غالباً ما ترتبط الجزيئات الحلقية الكبيرة بالأيونات وتسهل نقلها عبر الأغشية والمذيبات الكارهة للماء. يغلف الجزيء الحلقي الكبير الأيون بغلاف كاره للماء، مما يسهل خصائص نقل الطور . [ 36 ]

مركب البوتاسيوم (K + ) للحلقة الكبيرة 18-crown-6 .

غالباً ما تكون الجزيئات الحلقية الكبيرة نشطة بيولوجياً، ويمكن أن تكون مفيدة في توصيل الأدوية. [ 37 ] [ 38 ]

الجزيئات الحلقية الكبيرة في اكتشاف الأدوية

خلال السنوات القليلة الماضية، اكتسبت الجزيئات الحلقية الكبيرة أهمية متزايدة في اكتشاف الأدوية. لفترة طويلة، كان هذا النمط موجودًا بشكل حصري تقريبًا في المنتجات الطبيعية (مثل السيكلوسبورين )، ولكنه أصبح الآن موجودًا أيضًا في بعض الجزيئات الاصطناعية بالكامل (مثل غرازوبريفير ). [ 39 ]

يُركز البحث بشكل خاص على الببتيدات الحلقية الكبيرة، نظرًا لسهولة إنتاجها نسبيًا. إضافةً إلى ذلك، يُصنف خطرها بأنه منخفض نسبيًا لأنها، مثل بروتينات الجسم، تتكون من أحماض أمينية (قابلة للتعديل). [ 40 ] عادةً ما يصعب امتصاص الجزيئات التي تتجاوز حجمًا معينًا وعددًا محددًا من روابط الهيدروجين المانحة والمستقبلة عن طريق الفم. [ 41 ] مع ذلك، أصبح من الممكن الآن جعل هذه الجزيئات متاحة بيولوجيًا عن طريق الفم من خلال تعديلات معينة على الأحماض الأمينية وعبر الألكلة النيتروجينية العالية. [ 42 ] [ 43 ] كما يُلاحظ سلوكٌ مُتغيرٌ لهذه الجزيئات، إذ تتغير أجزاء الجزيئات الموجهة للخارج والداخل تبعًا للبيئة المحيطة، مما يؤثر على ذوبانها. [ 44 ] [ 45 ]

التقسيمات الفرعية

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ هاميلتون-ميلر، ج.م. (1973). " كيمياء وبيولوجيا المضادات الحيوية من نوع البوليين ماكروليد" . مراجعات بكتيرية . 37 (2): 166-196 . doi : 10.1128/br.37.2.166-196.1973 . PMC 413810. PMID 4578757 .  
  2. ↑ غارسيا خيمينيز، دييغو؛ بونغافانام، فاسانثاناثان؛ كيلبيرغ، جان (2023). "الجزيئات الحلقية الكبيرة في اكتشاف الأدوية - التعلم من الماضي من أجل المستقبل" . مجلة الكيمياء الطبية . 66 (8): 5377-5396 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c00134 . PMC 10150360. PMID 37017513. تُعرَّف الجزيئات الحلقية الكبيرة عمومًا بأنها جزيئات عضوية تحتوي على حلقة من 12 ذرة ثقيلة على الأقل.  
  3. ↑ تشيتشانغ ليو؛ سيفا كريشنا موهان نالوريا؛ ج. فريزر ستودارت (2017). "استعراض كيمياء الحلقات الكبيرة: من إيثرات التاج المرنة إلى السيكلوفانات الصلبة". مجلة الجمعية الكيميائية . 46 (9): 2459-2478 . doi : 10.1039/c7cs00185a . PMID 28462968 . 
  4. ↑ آر جي جونز؛ جيه كاهوفيتش؛ آر ستيبتو؛ إي إس ويلكس؛ إم هيس؛ تي كيتاياما؛ دبليو في ميتانومسكي (2008). الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية. موسوعة مصطلحات وتسميات البوليمرات، توصيات الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية لعام 2008 (الكتاب الأرجواني) (ملف PDF) . دار نشر الجمعية الملكية للكيمياء، كامبريدج، المملكة المتحدة.
  5. ↑ فرانسوا ديدريش؛ بيتر ج. ستانغ؛ ريك ر. تيكوينسكي، محرران (2008). الكيمياء فوق الجزيئية الحديثة: استراتيجيات لتخليق الحلقات الكبيرة . وايلي-في سي إتش. doi : 10.1002/9783527621484 . ISBN 9783527621484.
  6. ↑ هـ. هوكر (2009). "المركبات العضوية الحلقية والحلقية الكبيرة - مراجعة شخصية تكريماً للأستاذ ليوبولد روزيتشكا" . المركبات العضوية الحلقية والحلقية الكبيرة، كيم. إند . 58 : 73-80 .
  7. ↑ فيسنتي مارتي-سينتيلس؛ مريتوانجاي د. باندي؛ م. إيزابيل بورغويت؛ سانتياغو ف. لويس (2015). "تفاعلات التكوير الحلقي الكبير: أهمية التنظيم المسبق المطابق، والتكويني، والقالب" . مجلة الكيمياء. 115 ( 16): 8736-8834 . doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00056 . hdl : 10234/154905 . PMID 26248133 . 
  8. ^ كامات، نائب الرئيس؛ هاجيوارا، ه.؛ كاتسومي، ت.؛ هوشي، T.؛ سوزوكي، T.؛ أندو، م. (2000). “التوليف الموجه للإغلاق الدائري لـ (R) - (−) - Muscone من (+) - Citronellal”. رباعي الاسطح . 56 (26): 4397–4403 . دوى : 10.1016/S0040-4020(00)00333-1 .
  9. ↑ جيربيلو، نيكولاي ف.؛ أريون، فلاديمير ب.؛ بورغيس، جون (2007). نيكولاي ف. جيربيلو؛ فلاديمير ب. أريون؛ جون بورغيس (محررون). التخليق القالبي للمركبات الحلقية الكبيرة . وايلي-في سي إتش. doi : 10.1002/9783527613809 . ISBN 9783527613809.
  10. ↑ بيدرسن، تشارلز ج. (1988). "بولي إيثرات حلقية كبيرة: بولي إيثر ثنائي بنزو-18-كراون-6 وبولي إيثر ثنائي سيكلوهكسيل-18-كراون-6" . التخليق العضويالمجلدات المجمعة ، المجلد 6، صفحة 395  .
  11. ^ بول ر. أورتيز دي مونتيلانو (2008). “هيميس في علم الأحياء”. موسوعة وايلي للبيولوجيا الكيميائية . جون وايلي وأولاده. الصفحات من 1 إلى 10. دوى : 10.1002/9780470048672.wecb221 . رقم ISBN  978-0470048672.
  12. 1 2 3 4 5 6 7 Still, WC; Galynker, I. Tetrahedron 1981 , 37 , 3981-3996.
  13. ↑ جيه دي دونيتز. وجهات نظر في الكيمياء الهيكلية (حرره جيه دي دونيتز وجيه إيه إيبرز)، المجلد 2، الصفحات من 1 إلى 70؛ وايلي، نيويورك (1968)
  14. ^ أنيت، فال؛ ديجين، بيجاي. يافاري. آي جي أورغ. الكيمياء. 1978 , 43 , 3021-3023.
  15. ^ كاساريني، د.؛ لونازي، L.؛ مازانتي، أ. يورو. J. أورغ. الكيمياء. 2010 ، 2035-2056.
  16. 1 2 كامينيك، آنا س.؛ ليسيل، أوتا؛ فوكس، جوليان إي.؛ فوكس، توماس؛ ليدل، كلاوس ر. (2018). "الحلقات الكبيرة الببتيدية - أخذ عينات من التشكيلات والخصائص الديناميكية الحرارية" . مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 58 (5): 982-992 . doi : 10.1021/acs.jcim.8b00097 . PMC 5974701. PMID 29652495 .  
  17. ↑ Evans, DA; Ripin, DHB; Halstead, DP; Campos, KR J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121 , 6816-6826.
  18. 1 2 Tu, W.; Floreancig, PE Angew. Chem. Int. Ed. 2009 , 48 , 4567-4571.
  19. ↑ Vedejs, E.; Buchanan, RA; Watanabe, Y. J. Am. Chem. Soc. 1989 , 111 , 8430-8438.
  20. 1 2 3 4 Still, WC J. Am. Chem. Soc. 1979 , 101 , 2493-2495.
  21. ↑ Evans, DA; Ratz, AM; Huff, BE; and Sheppard, GS J. Am. Chem. Soc. 1995 , 117 , 3448-3467.
  22. ^ مولزر، ج. كيرستين، جلالة. بوشمان، J .؛ ليمان، C .؛ لوغر، P. J. صباحا. الكيمياء. شركة نفط الجنوب. 1991 , 113 , 910-923.
  23. 1 2 ستيل، دبليو. كلارك؛ نوفاك، فانس (فبراير 1984). "التحكم الفراغي الحلقي الكبير. التخليق الكلي لـ (±)-3-ديوكسيروزارانوليد". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 106 (4): 1148-1149 . Bibcode : 1984JAChS.106.1148S . doi : 10.1021/ja00316a072 .
  24. 1 2 كيم، هـ.؛ لي، هـ.؛ كيم، ج.؛ كيم، س.؛ كيم، د. ج. الجمعية الكيميائية الأمريكية 2006 ، 128 ، 15851-15855.
  25. 1 2 Still, WC; Murata, S.; Revial, G.; Yoshihara, K. J. Am. Chem. Soc. 1983 , 105 , 625-627.
  26. ↑ Eliel, EL, Wilen, SH and Mander, LS ( 1994 ) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley and Sons, Inc., New York.
  27. ^ أنيت، فال؛ سانت جاك، م.؛ هنريكس، مساء؛ تشنغ، أيه كيه؛ كرين، J.؛ وونغ، ل. رباعي الاسطح 1974 ، 30 ، 1629-1637.
  28. ^ بيتاسيس، NA؛ باتان، MA رباعي الاسطح 1992 ، 48 ، 5757-5821.
  29. ^ باوار، مارك ألماني؛ مودي، م. نوي، EA J. أورغ. الكيمياء. 1999 , 64 , 4586-4589.
  30. ↑ Schreiber, SL; Smith, DB; Schulte, G. J. Org. Chem. 1989 , 54 , 5994-5996.
  31. 1 2 Deslongchamps, P. Pure Appl. Chem. 1992 , 64 , 1831-1847.
  32. ↑ سيمان، جي كيم. القس 1983 ، 83 ، 83-134.
  33. 1 2 “كلاسيكيات التوليف الانتقائي المجسم”. كاريرا، إريك م.؛ كفيرنو، ليزبيت. وينهايم: وايلي-VCH، 2009 . ص 1-16.
  34. ↑ Deslongchamps, P. J. Am. Chem. Soc. 2008 , 130 , 13989-13995.
  35. ↑ Scheerer, JR; Lawrence, JF; Wang, GC; Evans, DA J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129 , 8968-8969.
  36. ↑ تشوي، كيهانغ؛ هاميلتون، أندرو د. (2003). "مستقبلات الأنيونات الحلقية الكبيرة القائمة على تفاعلات الترابط الهيدروجيني الموجهة". مراجعات كيمياء التناسق . 240 ( 1-2 ): 101-110 . doi : 10.1016/s0010-8545(02)00305-3 .
  37. ↑ إرميرت، فيليب (25 أكتوبر 2017). "تصميم وخصائص وتطبيقات حديثة للحلقات الكبيرة في الكيمياء الطبية" . مجلة CHIMIA الدولية للكيمياء . 71 (10): 678-702 . doi : 10.2533/chimia.2017.678 . PMID 29070413 . 
  38. ↑ مارسولت، إريك؛ بيترسون، مارك ل. (14 أبريل 2011). "الحلقات الكبيرة حلقات رائعة: تطبيقات وفرص وتحديات الحلقات الكبيرة الاصطناعية في اكتشاف الأدوية". مجلة الكيمياء الطبية . 54 (7): 1961-2004 . doi : 10.1021/jm1012374 . ISSN 0022-2623 . PMID 21381769 .  
  39. ↑ غارسيا خيمينيز، دييغو؛ بونغافانام، فاسانثاناثان؛ كيلبيرغ، جان (27 أبريل 2023). "الجزيئات الحلقية الكبيرة في اكتشاف الأدوية - التعلم من الماضي من أجل المستقبل" . مجلة الكيمياء الطبية . 66 (8): 5377-5396 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c00134 . ISSN 0022-2623 . PMC 10150360. PMID 37017513 .   
  40. ↑ تشانغ، هويا؛ تشين، شييو (5 يناير 2022). "الأدوية الببتيدية الحلقية المعتمدة في العقدين الماضيين (2001-2021)" . مجلة RSC للكيمياء الحيوية . 3 (1): 18-31 . doi : 10.1039/D1CB00154J . ISSN 2633-0679 . PMC 8729179. PMID 35128405 .   
  41. ↑ ليبينسكي، كريستوفر أ.؛ لومباردو، فرانكو؛ دوميني، بيريل و.؛ فيني، بول ج. (15 يناير 1997). "الأساليب التجريبية والحسابية لتقدير الذوبانية والنفاذية في اكتشاف الأدوية وتطويرها" . مراجعات متقدمة في توصيل الأدوية . نماذج مخبرية لاختيار المرشحين للتطوير. 23 (1): 3-25 . doi : 10.1016/S0169-409X(96)00423-1 . ISSN 0169-409X . 
  42. ^ تانادا، ميكيماسا؛ تاميا، مينورو؛ ماتسو، أتسوشي؛ شيودا، آية؛ تاكانو، كوجي؛ إيتو، توشيا؛ إيري، ماتشيكو؛ كوتاكي، تومويا؛ تاكياما، ريويتشي؛ كاوادا، هاتسو؛ هاياشي، ريوجي؛ إيشيكاوا، شيهو؛ نومورا، كينيتشي؛ فورويتشي، نوريوكي؛ موريتا ، يويا (2023/08/02). "تطوير الببتيدات المتاحة بيولوجيًا عن طريق الفم والتي تستهدف البروتين داخل الخلايا: من الضربة إلى مثبط KRAS السريري" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 145 (30): 16610–16620 . بيب كود : 2023JAChS.14516610T . دوى : 10.1021/jacs.3c03886 . ISSN 0002-7863 . PMID 37463267 .  
  43. ↑ ميرز، مانويل ل.؛ حبشيان، سيفان؛ لي، بو؛ ديفيد، جان-ألكسندر جي إل؛ نيلسن، ألكسندر ل.؛ جي، شينجيان؛ إيل خويلدي، خالد؛ دواني بينيتيز، موري م.؛ فوثيرات، فوكام؛ هاينيس، كريستيان (مايو 2024). "التطوير من الصفر للببتيدات الحلقية الصغيرة المتاحة بيولوجيًا عن طريق الفم" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 20 (5): 624-633 . doi : 10.1038/s41589-023-01496-y . ISSN 1552-4469 . PMC 11062899. PMID 38155304 .   
  44. ↑ لينكر، ستيفاني م.؛ شيلهاس، كريستيان؛ كامينيك، آنا س.؛ فيلدهويزن، ماك م.؛ وايبيل، فرانز؛ روث، هانز يورغ؛ فوشيه، ماريان؛ رود، ستيفان؛ رينيكر، سيرينا (23 فبراير 2023). "دروس في التوافر الحيوي عن طريق الفم: كيف تدخل الببتيدات الحلقية المرنة بنيويًا وتعبر الأغشية الدهنية" . مجلة الكيمياء الطبية . 66 (4): 2773-2788 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.2c01837 . ISSN 0022-2623 . PMC 9969412. PMID 36762908 .   
  45. ↑ سيثيو، دانيال؛ بونغافانام، فاسانثاناثان؛ شيونغ، رويشنغ؛ تياغي، موهيت؛ دوي فو، دوك؛ ليند، رولاند؛ كيلبيرغ، جان (9 يناير 2023). " المحاكاة تكشف السلوك المتغير للجزيئات الحلقية الكبيرة" . مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 63 (1): 138-146 . doi : 10.1021/acs.jcim.2c01093 . ISSN 1549-9596 . PMC 9832480. PMID 36563083 .   

للمزيد من القراءة