تفاعل إغلاق الحلقة

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 22 صور
الموسوعة الحرة

يُعد تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل ( RCM ) أحد أشكال تفاعل تبادل الأوليفينات الشائعة الاستخدام في الكيمياء العضوية لتخليق حلقات غير مشبعة متنوعة عبر التبادل الجزيئي الداخلي لاثنين من الألكينات الطرفية ، والذي ينتج عنه الألكين الحلقي على شكل متصاوغات E أو Z والإيثيلين المتطاير . [ 1 ] [ 2 ]

تتراوح أحجام الحلقات الأكثر شيوعًا في التخليق بين 5 و7 ذرات؛ [ 3 ] ومع ذلك، تشمل التخليقات المُبلغ عنها مركبات حلقية غير متجانسة كبيرة الحجم تتراوح بين 45 و90 ذرة. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] تُحفز هذه التفاعلات بواسطة المعادن وتتم عبر وسيط ميتالاسيكلوبوتان . [ 7 ] نُشرت هذه الطريقة لأول مرة بواسطة ديدر فيلمين عام 1980، واصفًا تخليق طليعة إكسالتوليد، [ 8 ] ثم شاع استخدامها لاحقًا بفضل روبرت هـ. جروبس وريتشارد ر. شروك ، اللذين تقاسما جائزة نوبل في الكيمياء ، إلى جانب إيف شوفان ، عام 2005 لعملهما المشترك في تفاعل تبادل الأوليفينات . [ 9 ] [ 10 ] يُعد تفاعل إغلاق الحلقة عن طريق تبادل الأوليفينات (RCM) مفضلًا لدى الكيميائيين العضويين نظرًا لفائدته في التخليق العضوي لتكوين الحلقات، التي كان من الصعب سابقًا الوصول إليها بكفاءة، ونطاق ركائزه الواسع. [ 11 ] بما أن الناتج الثانوي الرئيسي الوحيد هو الإيثيلين ، يمكن اعتبار هذه التفاعلات اقتصادية من حيث الذرات ، وهو أمر يزداد أهمية في تطوير الكيمياء الخضراء . [ 7 ]

نُشرت العديد من المراجعات حول تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل. [ 2 ] [ 3 ] [ 12 ] [ 13 ]

تاريخ

أُبلغ عن أول مثال لتفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة بواسطة ديدر فيلمين عام 1980، عندما قام بتخليق طليعة إكسالتوليد باستخدام تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة المحفز بواسطة WCl₆ /Me₄Sn بنسبة مردود تتراوح بين 60 و65% اعتمادًا على حجم الحلقة (أ) . [ 8 ] وفي الأشهر التالية، أبلغ جيرو تسوجي عن تفاعل إغلاق حلقة مزدوجة مماثل يصف تحضير ماكروليد محفز بواسطة WCl₆ وثنائي ميثيل تيتانوسين (Cp₂TiMe₂ ) بنسبة مردود متواضعة بلغت 17.9% (ب) . [ 14 ] يصف تسوجي تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة للأوليفينات بأنه "...مفيد بشكل محتمل في التخليق العضوي"، ويشير إلى الحاجة لتطوير محفز أكثر تنوعًا لتحمل مجموعات وظيفية مختلفة.

في عام 1987، نشر سيغفريد وارويل وهانز كايتكر طريقة لتخليق الحلقات الكبيرة المتناظرة من خلال عملية تبادل ثنائي متقاطع للأوليفينات الحلقية الأولية لإنتاج ثنائيات C14 و C18 و C20 بنسبة 58-74 % ، بالإضافة إلى C16 بنسبة 30%، باستخدام Re2O7 على Al2O3 و Me4Sn لتنشيط المحفز . [ 15 ]

بعد عقد من اكتشافها الأولي، نشر جروبس وفو تقريرين مؤثرين عام 1992 ، يشرحان بالتفصيل تخليق المركبات الحلقية غير المتجانسة المحتوية على الأكسجين والنيتروجين عبر تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM) باستخدام محفزات ألكيليدين الموليبدينوم من شروك، والتي أثبتت أنها أكثر متانة وتحملاً للمجموعات الوظيفية من محفزات كلوريد التنجستن. [ 16 ] [ 17 ] سمح هذا المسار التخليقي بالحصول على ثنائي هيدروبيران بنسبة عالية (89-93%) من مواد أولية متوفرة بسهولة. [ 16 ] بالإضافة إلى ذلك، تم توضيح تخليق البيرولينات المستبدلة ، والتتراهيدروبيريدينات، والأميدات بنسبة تتراوح بين المتوسطة والعالية (73-89%). [ 17 ] يُعزى الدافع وراء تفاعل التكوير الحلقي إلى التفضيل الإنتروبي الناتج عن تكوين جزيئين لكل جزيء من المادة الأولية. يؤدي فقدان الجزيء الثاني، وهو الإيثيلين ، وهو غاز شديد التطاير، إلى دفع التفاعل في الاتجاه الأمامي وفقًا لمبدأ لو شاتيليه . [ 16 ]

في عام ١٩٩٣، لم يكتفِ جروبس وآخرون بنشر تقرير عن تخليق المركبات الحلقية الكربونية باستخدام محفز الموليبدينوم، [ ١٨ ] بل فصّلوا أيضًا الاستخدام الأولي لمركب كاربين الروثينيوم الجديد في تفاعلات تبادل الألكينات، والذي أصبح فيما بعد محفزًا شائعًا نظرًا لفعاليته الاستثنائية. وعلى عكس محفزات الموليبدينوم، فإن محفزات الروثينيوم لا تتأثر بالهواء والرطوبة. [ ١٩ ] ولا تزال محفزات الروثينيوم، المعروفة باسم محفزات جروبس ، بالإضافة إلى محفزات الموليبدينوم، أو محفزات شروك ، تُستخدم حتى اليوم في العديد من تفاعلات تبادل الألكينات، بما في ذلك تفاعل إغلاق الحلقة بالكربون-الكربون (RCM). وبشكل عام، أظهرت الدراسات أن تفاعلات RCM المحفزة بالمعادن فعالة للغاية في تفاعلات تكوين روابط الكربون-كربون، وستثبت أهميتها الكبيرة في التخليق العضوي ، وعلم الأحياء الكيميائي ، وعلوم المواد ، والعديد من المجالات الأخرى للوصول إلى مجموعة واسعة من المركبات الحلقية غير المشبعة وعالية الوظائف. [ 2 ] [ 3 ]

الآلية

الآلية العامة

خضعت آلية تفاعل تبادل الأوليفينات المحفز بالمعادن الانتقالية لدراسات مستفيضة على مدى الأربعين عامًا الماضية. [ 20 ] يتبع تفاعل تبادل الأوليفينات الحلقي (RCM) مسارًا آليًا مشابهًا لتفاعلات تبادل الأوليفينات الأخرى ، مثل التبادل المتقاطع (CM)، وبلمرة التبادل الحلقي المفتوح (ROMP) ، وتبادل ثنائي الألكين غير الحلقي (ADMET) . [ 21 ] نظرًا لأن جميع خطوات الدورة التحفيزية تُعتبر قابلة للانعكاس، فمن الممكن أن تتقاطع بعض هذه المسارات الأخرى مع تفاعل تبادل الأوليفينات الحلقي (RCM) اعتمادًا على ظروف التفاعل والمواد المتفاعلة. [ 12 ] في عام 1971، اقترح شوفان تكوين وسيط ميتالاسيكلوبوتان من خلال إضافة حلقية [2+2] [ 21 ] [ 22 ] والتي تخضع بعد ذلك لتفاعل حذف حلقي إما لإنتاج نفس الألكين والنوع التحفيزي (مسار غير منتج)، أو لإنتاج نوع تحفيزي جديد وألكيليدين ( مسار منتج). [ 23 ] أصبحت هذه الآلية مقبولة على نطاق واسع بين الكيميائيين، وتُستخدم كنموذج لآلية إغلاق الحلقة المتبادلة (RCM). [ 24 ]

تبدأ عملية التفاعل باستبدال رابطة الألكين في المحفز بالركيزة. وتتم هذه العملية عبر تكوين ألكيليدين جديد من خلال دورة واحدة من تفاعل الإضافة الحلقية [2+2] والإزالة الحلقية. كما يحدث ارتباط وانفصال رابطة الفوسفين في حالة محفزات جروبس. [ 25 ] في تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM)، يخضع الألكيليدين لتفاعل إضافة حلقية [2+2] داخل الجزيء مع الألكين الطرفي التفاعلي الثاني على نفس الجزيء، بدلاً من إضافة جزيئية لجزيء ثانٍ من المادة المتفاعلة، وهو تفاعل جانبي منافس شائع قد يؤدي إلى البلمرة. [ 26 ] تُشكل الإزالة الحلقية لمركب الميتالاسيكلوبوتان الوسيط ناتج تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل المطلوب، بالإضافة إلى نوع [M]=CH₂ ، أو الألكيليدين ، الذي يعود إلى الدورة التحفيزية. على الرغم من أن فقدان الإيثيلين المتطاير يُعد قوة دافعة لتفاعل إغلاق الحلقة المتبادلة (RCM)، [ 24 ] إلا أنه ينتج أيضًا عن تفاعلات تبادل متنافسة، وبالتالي لا يمكن اعتباره القوة الدافعة الوحيدة للتفاعل. [ 2 ]

الديناميكا الحرارية

قد يخضع التفاعل للتحكم الحركي أو الديناميكي الحراري، وذلك تبعًا لظروف التفاعل الدقيقة، والمحفز، والركيزة. تتميز الحلقات الشائعة، من خماسية إلى سباعية الذرات، بميل كبير للتكوين، وغالبًا ما تخضع لتحكم ديناميكي حراري أكبر نظرًا لتفضيل المحتوى الحراري للمنتجات الحلقية، كما أوضح إيلوميناتي وماندوليني في تكوين حلقات اللاكتون . [ 27 ] تُعد الحلقات الأصغر، التي تتراوح ذراتها بين 5 و8 ذرات، أكثر تفضيلًا من الناحية الديناميكية الحرارية من الحلقات المتوسطة إلى الكبيرة نظرًا لانخفاض إجهاد الحلقة . ينشأ إجهاد الحلقة من زوايا الروابط غير الطبيعية، مما يؤدي إلى حرارة احتراق أعلى مقارنةً بنظيرتها الخطية. [ 27 ] إذا احتوى ناتج تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM) على أوليفين مُجهد، يصبح البلمرة مفضلة من خلال بلمرة فتح الحلقة المتبادلة للأوليفين المتكون حديثًا. [ 28 ] تتميز الحلقات المتوسطة الحجم، على وجه الخصوص، بإجهاد حلقي أكبر، ويعود ذلك جزئيًا إلى زيادة التفاعلات عبر الحلقية من الجانبين المتقابلين للحلقة، بالإضافة إلى عدم القدرة على توجيه الجزيء بطريقة تمنع التفاعلات غير المتناظرة (gauche) الضارة . [ 27 ] [ 29 ] قد يُعتبر تفاعل إغلاق الحلقة عن طريق تبادل الألكين (RCM) ذا تحيز حركي إذا لم تتمكن النواتج من إعادة الدخول إلى الدورة التحفيزية أو التحول المتبادل من خلال حالة توازن. قد يؤدي التوزيع الحركي للمنتجات إلى نواتج RCM في الغالب، أو قد يؤدي إلى قليلات الوحدات والبوليمرات، وهي في أغلب الأحيان غير مفضلة. [ 2 ]

التوازن

مع ظهور محفزات أكثر فعالية، يُلاحظ تفاعل إغلاق الحلقة المتوازن (RCM) بشكل متكرر، مما قد يؤدي إلى توزيع أوسع للمنتجات. ويمكن توسيع نطاق الآلية لتشمل تفاعلات التوازن المتنافسة المختلفة، بالإضافة إلى تحديد مواقع تكوّن المنتجات الجانبية المختلفة على طول مسار التفاعل، مثل قليلات الوحدات. [ 30 ]

على الرغم من أن التفاعل لا يزال خاضعًا للتحكم الديناميكي الحراري، إلا أنه يتشكل ناتج حركي أولي ، قد يكون ناتجًا عن ازدواج أو تكوّن قليل الوحدات للمادة المتفاعلة، عند بدء التفاعل نتيجة لزيادة فعالية المحفز. كما تسمح زيادة فعالية المحفز لمنتجات الأوليفينات بالعودة إلى الدورة التحفيزية عبر إضافة ألكين غير طرفي إلى المحفز. [ 2 ] [ 31 ] [ 32 ] نظرًا للفعالية الإضافية في الأوليفينات المتوترة، يُلاحظ توزيع متوازن للمنتجات؛ ومع ذلك، يمكن تغيير هذا التوازن من خلال مجموعة متنوعة من التقنيات لقلب نسب المنتجات لصالح منتج RCM المطلوب. [ 33 ] [ 34 ]

بما أن احتمالية تلاقي المجموعات التفاعلية على نفس الجزيء تتناسب عكسيًا مع حجم الحلقة، فإن تفاعل الإضافة الحلقية الجزيئية الداخلية يصبح أكثر صعوبة مع ازدياد حجم الحلقة. هذه العلاقة تعني أن تفاعل إغلاق الحلقة الحلقية (RCM) للحلقات الكبيرة يُجرى غالبًا بتخفيف عالٍ (0.05 - 100 ملي مولار) (أ) [ 2 ] [ 35 ] للحد من التفاعلات بين الجزيئات ؛ بينما يمكن إجراء تفاعل إغلاق الحلقة الحلقية للحلقات الشائعة بتراكيز أعلى، وحتى بدون إضافات في حالات نادرة. [ 36 ] [ 37 ] يمكن توجيه تفاعل التوازن نحو النواتج الديناميكية الحرارية المطلوبة عن طريق رفع درجة الحرارة (ب) ، لتقليل لزوجة خليط التفاعل وبالتالي زيادة الحركة الحرارية، بالإضافة إلى زيادة أو تقليل زمن التفاعل (ج) . [ 30 ] [ 38 ]

كما ثبت أن اختيار المحفز (D) عامل حاسم في التحكم في تكوين الناتج. فيما يلي بعض المحفزات الشائعة الاستخدام في تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة. [ 11 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

نطاق رد الفعل

ركيزة الألكين

أثبتت تفاعلات إغلاق الحلقة المزدوجة فائدتها في تخليق الحلقات المكونة من 5 إلى 30 ذرة، [42] والحلقات المتعددة، والحلقات غير المتجانسة التي تحتوي على ذرات مثل النيتروجين والأكسجين والكبريت والفوسفور ، وحتى السيليكون . [ 2 ] [ 3 ] [ 43 ] [ 44 ] وبفضل قدرة تفاعلات إغلاق الحلقة المزدوجة الحديثة على تحمل المجموعات الوظيفية ، أصبح تخليق المركبات المعقدة بنيويًا التي تحتوي على مجموعة واسعة من المجموعات الوظيفية ، مثل الإيبوكسيدات والكيتونات والكحولات والإيثرات والأمينات والأميدات وغيرها الكثير ، أسهل بكثير من الطرق السابقة. وتُهيمن الحلقات غير المتجانسة المحتوية على الأكسجين والنيتروجين نظرًا لوفرتها في المنتجات الطبيعية والمستحضرات الصيدلانية. بعض الأمثلة موضحة أدناه (يشير الألكين الأحمر إلى رابطة الكربون-كربون المتكونة من خلال تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة). [ 3 ]

بالإضافة إلى الألكينات الطرفية، استُخدمت الألكينات ثلاثية ورباعية الاستبدال في تفاعلات إغلاق الحلقة المتبادلة (RCM) لإنتاج منتجات الأوليفينات الحلقية المستبدلة. [ 32 ] كما استُخدمت هذه التفاعلات لتكوين حلقات تحتوي على ألكاين لإنتاج ألكين طرفي جديد ، أو حتى لتكوين حلقة ثانية لتشكيل مركبات ثنائية الحلقة. يُعرف هذا النوع من التفاعلات رسميًا باسم تفاعل إغلاق الحلقة المتبادلة للإينين . [ 7 ] [ 45 ]

الانتقائية E / Z

في تفاعلات إغلاق الحلقة المتبادل (RCM)، قد يتشكل متصاوغان هندسيان محتملان ، إما المتصاوغ E أو المتصاوغ Z. وتعتمد الانتقائية الفراغية على المحفز، وإجهاد الحلقة، والديين الابتدائي. في الحلقات الصغيرة، يسود المتصاوغ Z باعتباره الناتج الأكثر استقرارًا، مما يعكس تقليل إجهاد الحلقة. [ 46 ] في الحلقات الكبيرة، غالبًا ما يُحصل على المتصاوغ E نتيجةً للتحيز الديناميكي الحراري في تفاعلات RCM، حيث يكون المتصاوغ E أكثر استقرارًا مقارنةً بالمتصاوغ Z. وكاتجاه عام، تُفضل محفزات الروثينيوم NHC (الكاربين غير المتجانس الحلقي النيتروجيني) الانتقائية E لتكوين المتصاوغ العابر. ويعود ذلك جزئيًا إلى التداخل الفراغي بين البدائل، التي تتخذ التكوين العابر باعتباره التكوين الأكثر استقرارًا في وسيط الميتالاسيكلوبوتان ، لتكوين المتصاوغ E. [ 21 ] وقد تم سابقًا تحقيق تخليق المتصاوغات Z النقية فراغيًا عبر تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل للألكاين . مع ذلك، أفاد غروبس في عام 2013 باستخدام محفز الروثينيوم المخلبي لإنتاج جزيئات Z الحلقية الكبيرة بانتقائية عالية. تُعزى هذه الانتقائية إلى زيادة التداخل الفراغي بين روابط المحفز ووسيط الميتالاسيكلوبوتان المتكون. تؤدي التفاعلات الفراغية المتزايدة في الحالة الانتقالية إلى تكوين الأوليفين Z بدلاً من الأوليفين E ، لأن الحالة الانتقالية اللازمة لتكوين المتصاوغ E غير مفضلة للغاية. [ 47 ]

المحفز المساعد

تُستخدم الإضافات أيضًا لعكس التفضيلات البنيوية، وزيادة تركيز التفاعل، وتكوين معقدات مع المجموعات شديدة القطبية، مثل الإسترات أو الأميدات ، التي يمكنها الارتباط بالمحفز. [ 2 ] يُستخدم إيزوبروبوكسيد التيتانيوم (Ti(O i Pr) 4 ) بشكل شائع لتكوين معقدات مع المجموعات القطبية لمنع تسمم المحفز ، وفي حالة الإستر، يرتبط حمض لويس التيتانيوم بأكسجين الكربونيل. بمجرد تكوين معقد الأكسجين مع التيتانيوم، فإنه لا يستطيع الارتباط بمعدن الروثينيوم في المحفز، مما قد يؤدي إلى تعطيل المحفز. يسمح هذا أيضًا بإجراء التفاعل بتركيز فعال أعلى دون حدوث ازدواج للمواد المتفاعلة. [ 48 ]

ومن الأمثلة الكلاسيكية الأخرى استخدام حمض لويس ضخم لتكوين المتصاوغ E للإستر بدلاً من المتصاوغ Z المفضل لتكوين اللاكتون الحلقي للحلقات المتوسطة. في إحدى الدراسات، أُضيف ثلاثي (2،6-ثنائي فينيل فينول أوكسيد) الألومنيوم (ATPH) لتكوين لاكتون سباعي الذرات. يرتبط الألومنيوم بأكسجين الكربونيل، مما يُجبر مجموعات ثنائي فينيل فينول أوكسيد الضخمة على الاقتراب من مركب الإستر. ونتيجة لذلك، يتخذ الإستر المتصاوغ E لتقليل التفاعلات الفراغية المُعيقة. في غياب حمض لويس ، لوحظت حلقة ثنائية الذرات فقط مكونة من 14 ذرة. [ 49 ]

من خلال توجيه الجزيء بطريقة تجعل الألكينين المتفاعلين على مقربة من بعضهما البعض، يتم تقليل خطر التبادل المتبادل بين الجزيئات .

القيود

تُعيق العديد من تفاعلات تبادل الألكينات باستخدام محفزات الروثينيوم عملية التماثل غير المرغوب فيها للرابطة المزدوجة المتكونة حديثًا، ويُعتقد أن هيدريدات الروثينيوم التي تتكون كتفاعل جانبي هي المسؤولة عن ذلك. في إحدى الدراسات [ 50 ]، وُجد أن عملية التماثل تُثبط في تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM) لإيثر ثنائي الأليل باستخدام إضافات محددة قادرة على إزالة هذه الهيدريدات . بدون إضافة، يكون ناتج التفاعل هو 2،3-ثنائي هيدروفوران (2،3-DHF) وليس 2،5-ثنائي هيدروفوران (2،5-DHF) المتوقع، بالإضافة إلى تكوّن غاز الإيثيلين . لا تُثبط كاسحات الجذور الحرة ، مثل TEMPO أو الفينول ، عملية التماثل ؛ ومع ذلك، فإن إضافات مثل 1،4-بنزوكينون أو حمض الأسيتيك تمنع بنجاح عملية التماثل غير المرغوب فيها . كلا الإضافتين قادرتان على أكسدة هيدريدات الروثينيوم ، مما قد يفسر سلوكهما.

تأثيرات الإضافات على نسبة 2,3- و 2,5-DHF التي تم الحصول عليها عن طريق تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل لإيثر ثنائي الأليل.
تأثيرات الإضافات على نسبة 2,3- و 2,5-DHF التي تم الحصول عليها عن طريق تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل لإيثر ثنائي الأليل.

من المشاكل الشائعة الأخرى المرتبطة بتفاعل إغلاق الحلقة (RCM) خطر تدهور المحفز نتيجة التخفيف العالي المطلوب لبعض تفاعلات التكوير. كما يُعدّ التخفيف العالي عاملاً مُحدداً في التطبيقات الصناعية نظراً لكمية النفايات الكبيرة الناتجة عن التفاعلات واسعة النطاق عند التركيز المنخفض. [ 2 ] وقد بُذلت جهود لزيادة تركيز التفاعل دون المساس بالانتقائية. [ 51 ]

تطبيقات اصطناعية

استُخدمت تفاعلات إغلاق الحلقة المزدوجة تاريخيًا في العديد من عمليات التخليق العضوي ، ولا تزال تُستخدم حتى اليوم في تخليق مجموعة متنوعة من المركبات. الأمثلة التالية ما هي إلا نماذج من الاستخدامات الواسعة لهذه التفاعلات، إذ توجد احتمالات عديدة. للاطلاع على أمثلة إضافية، يُرجى مراجعة المقالات المرجعية العديدة. [ 2 ] [ 3 ] [ 13 ] [ 42 ]

يُعدّ تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة ذا أهمية بالغة في التخليق الكلي . ومن الأمثلة على ذلك استخدامه في تكوين الحلقة ذات الاثني عشر عضوًا في تخليق مركب فلوريسوليد ، وهو سيكلوفان طبيعي . عُزل فلوريسوليد B من حيوان أسيديا من جنس أبيديوم، وأظهر سمية خلوية ضد خلايا ورم KB. في عام 2005، أكمل كيه سي نيكولاو وآخرون تخليق كلا المتصاوغين من خلال تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة في المرحلة الأخيرة باستخدام محفز جروبس من الجيل الثاني، مما أدى إلى الحصول على خليط من المتصاوغين E و Z (بنسبة 1:3 E/Z ) بنسبة 89%. على الرغم من وجود مركز غير متماثل واحد، إلا أن الناتج راسيمي . يُعتبر فلوريسوليد متصاوغًا فراغيًا ، حيث تتشكل الحلقة الجديدة (بسبب القيود الفراغية في الحالة الانتقالية) مرورًا بمقدمة مجموعة الكربونيل وليس مؤخرتها. ثم تقوم مجموعة الكربونيل بتثبيت الحلقة بشكل دائم. ثم تم فصل المتصاوغات E/Z ، ثم أزيلت مجموعة فينول نيتروبنزوات الواقية في الخطوة الأخيرة بواسطة كربونات البوتاسيوم للحصول على المنتج النهائي والمتصاوغ Z غير الطبيعي . [ 52 ]

في عام ١٩٩٥، سلّط روبرت جروبس وآخرون الضوء على الانتقائية الفراغية الممكنة باستخدام تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM). قام الفريق بتخليق ثنائي إين برابطة هيدروجينية داخلية تُشكّل انحناءً بيتا. عملت الرابطة الهيدروجينية على تثبيت طليعة الحلقة الكبيرة، مما وضع ثنائيي الإين على مقربة شديدة من بعضهما، مُهيئين لعملية التبادل. بعد تعريض خليط من المتصاوغات الفراغية لظروف التفاعل، تم الحصول على متصاوغ فراغي واحد فقط من انحناء بيتا للأوليفين. ثم أُعيدت التجربة باستخدام ببتيدات ( S,S,S ) و( R,S,R ) . كان المتصاوغ الفراغي ( S,S,S ) فقط هو المتفاعل، مما يُوضح التكوين المطلوب لإمكانية إغلاق الحلقة. يُحاكي التكوين المطلق لناتج الأوليفين تكوين ببتيد ثنائي الكبريتيد الخاص ببالارام. [ ٥٣ ]

أثبت الإجهاد الحلقي في الحلقات المكونة من 8-11 ذرة أنه يمثل تحديًا لتفاعل إغلاق الحلقة عن طريق تبادل الذرات (RCM)؛ ومع ذلك، توجد العديد من الحالات التي تم فيها تخليق هذه الأنظمة الحلقية. [ 3 ] في عام 1997، أبلغ فورستنر عن طريقة تخليق سهلة للوصول إلى كيتولاكتون الياسمين ( E/Z ) من خلال خطوة RCM نهائية. في ذلك الوقت، لم يتم تكوين أي حلقة مكونة من 10 ذرات من خلال RCM، وكانت عمليات التخليق السابقة غالبًا ما تكون طويلة، وتتضمن تكوين لاكتون كبير لتكوين الديكانوليد. من خلال إضافة الدايين والمحفز على مدى 12 ساعة إلى التولوين المغلي، تمكن فورستنر من تجنب التبلمر والحصول على كلا المتصاوغين E/Z بنسبة 88%. فضل ثنائي كلورو الميثان (CH2Cl2 ) تكوين المتصاوغ Z بنسبة 1:2.5 ( E/Z )، بينما لم يُعطِ التولوين سوى خليط بنسبة 1:1.4 ( E/Z ). [ 54 ]

في عام 2000، نشر ألويس فورستنر تقريرًا عن طريقة تركيبية من ثماني خطوات للوصول إلى (−)-بالانول باستخدام تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM) لتكوين حلقة غير متجانسة سباعية الذرات. البالانول هو مستقلب معزول من نبات إرتيسيوليوم بالانودس، ويُظهر تأثيرًا مثبطًا على بروتين كيناز سي (PKC) . في خطوة إغلاق الحلقة المتبادل، استُخدم مُركب إندينيليدين الروثينيوم كمحفز أولي للحصول على الحلقة السباعية الذرات المطلوبة بنسبة 87%. [ 55 ]

في عام ٢٠٠٢، نشر ستيفن ف. مارتن وآخرون تقريرًا عن تخليق مانزامين أ في ٢٤ خطوة، باستخدام خطوتين من تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة للوصول إلى هذا القلويد متعدد الحلقات . [ ٥٦ ] وقد عُزل هذا المنتج الطبيعي من إسفنج بحري قبالة سواحل أوكيناوا. يُعد المانزامين هدفًا واعدًا نظرًا لإمكاناته كمركب مضاد للأورام. تمثلت الخطوة الأولى من تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة في تكوين الحلقة D المكونة من ١٣ عضوًا على هيئة المتصاوغ Z فقط بنسبة ٦٧٪، وهو ما يُمثل تباينًا فريدًا عن المتصاوغ E المُفضل عادةً في تفاعلات إغلاق الحلقة المزدوجة. بعد مزيد من التحولات، استُخدم تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة الثاني لتكوين الحلقة E المكونة من ٨ أعضاء بنسبة ٢٦٪ باستخدام محفز جروبس من الجيل الأول بنسبة مكافئة. يُبرز هذا التخليق قدرة تفاعلات إغلاق الحلقة المزدوجة على تحمل المجموعات الوظيفية، بالإضافة إلى القدرة على الوصول إلى جزيئات معقدة ذات أحجام حلقات متنوعة. [ ٥٦ ]

في عام ٢٠٠٣، أبلغ دانيشيفسكي وآخرون عن التخليق الكلي لـ (+)-ميغراستاتين ، وهو ماكروليد معزول من بكتيريا ستربتوميسيس ، والذي يثبط هجرة الخلايا السرطانية. [ ٥٧ ] يحتوي الماكروليد على حلقة غير متجانسة مكونة من ١٤ ذرة، تشكلت عبر تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM). أسفر تفاعل الإغلاق المتبادل عن الحصول على ميغراستاتين المحمي بنسبة ٧٠٪ على هيئة المتصاوغ ( E,E,Z ) فقط . يُذكر أن هذه الانتقائية ناتجة عن تفضيل محفز الروثينيوم للإضافة إلى الأوليفين الأقل إعاقة فراغية أولًا، ثم تكوين الحلقة إلى الأوليفين الأكثر سهولة. أدى نزع الحماية النهائي من إيثر السيليل إلى الحصول على (+)-ميغراستاتين . [ ٥٧ ]

بشكل عام، يعد تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل تفاعلًا مفيدًا للغاية للحصول بسهولة على مركبات حلقية ذات أحجام وتركيبات كيميائية مختلفة؛ ومع ذلك، فإنه يحتوي على بعض القيود مثل التخفيف العالي والانتقائية والتماثل غير المرغوب فيه.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ كاري، إف إيه؛ صنبرغ، آر جيه. التفاعلات التي تتضمن المعادن الانتقالية. الكيمياء العضوية المتقدمة: التفاعل والتخليق ، الطبعة الخامسة؛ الجزء ب؛ سبرينغر: نيويورك، 2010 ، الصفحات 761-767.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 مونفيت، س.؛ فوج، د. إي. (2009). "تفاعل إغلاق الحلقة المتوازن". مجلة الكيمياء 109 (8): 3783-3816. doi : 10.1021/cr800541y .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 دايترز، أ.؛ مارتن، إس إف (2004). "تخليق المركبات الحلقية غير المتجانسة المحتوية على الأكسجين والنيتروجين عن طريق تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". مجلة الكيمياء 104 (5): 2199-2238. doi : 10.1021/cr0200872 .
  4. ↑ كاين، إم إف؛ فورست، دبليو بي؛ بيريشكوف، آر في؛ شروك، آر آر؛ مولر، بي. (2013). "تخليق مركب TREN تكون فيه بدائل الأريل جزءًا من حلقة كبيرة مكونة من 45 ذرة". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 135 (41): 15338-15341. doi : 10.1021/ja408964g .
  5. ↑ داسغوبتا، س.؛ وو، ج. (2011). "تخليق جزيئي مستقر حركيًا وديناميكيًا حراريًا باستخدام تفاعل إغلاق الحلقة المزدوجة، موجه بالقالب". الكيمياء العضوية الحيوية 9 : 3504-3515. doi : 10.1039/c0ob01034k
  6. ↑ سونغ، كيه إتش؛ كانغ، إس أو؛ كو، (2007). "تخليق قالب لحلقة كبيرة جدًا عن طريق تبادل الأوليفينات باستخدامقوالب [Pt(PEt3)2] سهلة الوصول". مجلة الكيمياء الأوروبية 13 ( 18): 5129-5134. doi : 10.1002/chem.200700213 .
  7. 1 2 3 شمالز، هـ. ج. (1995). "التفاعل الحلقي التحفيزي لإغلاق الرابطة : تقنية جديدة وفعالة لربط الكربون-كربون في التخليق العضوي". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34 (17): 1833-1836. doi : 10.1002/anie.199518331 .
  8. 1 2 فيلمين، د. (1980). "Synthese de Macrolides par Metathese". رباعي الاسطح ليت. 21 (18): 1715-1718. دوى : 10.1016/S0040-4039(00)77818-X .
  9. ↑ جروبس، آر إتش (2006). "محفزات تبادل الأوليفينات لتحضير الجزيئات والمواد (محاضرة نوبل)". Angew. Chem. Int. Ed. 45 (23): 3760–3765. doi : 10.1002/anie.200600680 .
  10. ↑ شروك، آر آر (2006). "روابط متعددة بين المعدن والكربون لتفاعلات التبادل التحفيزي (محاضرة نوبل)". Angew. Chem. Int. Ed. 45 (23)، 3748-3759. doi : 10.1002/anie.200600085 .
  11. 1 2 ترنكا، تي إم؛ جروبس، آر إتش (2001). "تطوير محفزات تبادل الأوليفينات L2X2Ru=CHR: قصة نجاح في مجال المركبات العضوية المعدنية". مجلة أبحاث الكيمياء 34 (1): 18-29. doi : 10.1021/ar000114f .
  12. 1 2 فورستنر، أ. (2000). "تفاعل تبادل الأوليفينات وما بعده". Angew. Chem. Int. Ed. 39 (17): 3012-3043. doi : 10.1002/1521-3773(20000901)39:17 < 3012::AID-ANIE3012 > 3.0.CO ; 2-G .
  13. 1 2 غراديلاس، أ.؛ بيريز-كاستيلز، ج. (2006). "التكوين الحلقي الكبير عن طريق تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل في التخليق الكلي للمنتجات الطبيعية: ظروف التفاعل والقيود". Angew. Chem. Int. Ed. 45 : 6086-6101. doi : 10.1002/anie.200600641 .
  14. ↑ تسوجي، ج.؛ هاشيجوتشي، س. (1980). "تطبيق تفاعل تبادل الأوليفينات في التخليق العضوي. تخليق السيفيتون والماكروليدات". رسائل رباعي السطوح 21 (31): 2955-2958. doi : 10.1016/0040-4039(80)88007-5 .
  15. ^ وارويل، س. كاتكر، هـ. (1987). "Eine einfache Synthese makrocyclischer Kohlenwasserstoffe durch Metathese von Cyclooflefinen". توليف. 935-937.
  16. 1 2 3 فو، جي سي؛ جروبس، آر إتش (1992). "تطبيق تفاعل إغلاق الحلقة التحفيزي لتبادل الأوليفينات في تخليق المركبات الحلقية غير المشبعة بالأكسجين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 114 (13): 5426-5427. doi : 10.1021/ja00039a065 .
  17. 1 2 فو، جي سي؛ جروبس، آر إتش (1992). "تخليق المركبات الحلقية غير المتجانسة النيتروجينية عبر تفاعل إغلاق الحلقة التحفيزي للدايينات". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 114 (18): 7324-7325. doi : 10.1021/ja00044a070 .
  18. ↑ فو، جي سي؛ جروبس، آر إتش (1993). "تخليق الألكينات الحلقية عبر تفاعل تبادل الأوليفينات بوساطة الألكيليدين وتكوين الأوليفينات الكربونيلية". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 115 (9): 3800-3801. doi : 10.1021/ja00062a066 .
  19. ↑ فو، جي سي؛ نغوين، إس تي؛ غروبس، آر إتش (1993). "التفاعل التحفيزي لإغلاق الحلقة المتبادلة للدايينات الوظيفية بواسطة مركب كاربين الروثينيوم". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 115 (21): 9856-9857. doi : 10.1021/ja00074a085 .
  20. ↑ شوفان، ي. (2006). "تفاعل تبادل الأوليفينات: الأيام الأولى (محاضرة نوبل). Angew. Chem. Int. Ed. 43 (23): 3740-3747". doi : 10.1002/anie.200601234 .
  21. 1 2 3 كرابتري، آر إتش التطبيقات. الكيمياء العضوية المعدنية للمعادن الانتقالية ، الطبعة السادسة؛ جون وايلي وأولاده، إنك.: نيو جيرسي، 2014، ص 318-322.
  22. ^ هيريسون، جي إل. شوفين، ي. (1971). "تحفيز تحويل الأوليفينات من خلال مجمعات التنغستن". الكيمياء الجزيئية الكبيرة. 141 (1): 161-176. دوى : 10.1002/macp.1971.021410112 .
  23. ↑ ستيوارت، آي سي؛ كيتز، بي كيه؛ كون، كيه إم؛ توماس، آر إم؛ جروبس، آر إتش (2010). "الأحداث غير المنتجة في تفاعل إغلاق الحلقة باستخدام محفزات الروثينيوم". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 132 (25)، 8534-8535. doi : 10.1021/ja1029045 .
  24. 1 2 غروسمان، آر بي. التفاعلات المحفزة والوسيطة بالمعادن الانتقالية. فن كتابة آليات التفاعل العضوي المعقولة ، الطبعة الثانية؛ سبرينغر: نيويورك، 2003، ص 324-325.
  25. ↑ أنسيلن، إي في؛ دوغيرتي، دي إيه. آليات تفاعل المعادن الانتقالية العضوية والمحفزات. الكيمياء العضوية الفيزيائية الحديثة ، ميردزيك، جيه، محرر. كتب العلوم الجامعية، 2006، ص 745-746.
  26. ↑ لي، سي دبليو؛ جروبس، آر إتش (2001). "تكوين الحلقات الكبيرة عبر تفاعل إغلاق الحلقة لتبادل الأوليفينات". مجلة الكيمياء العضوية 66 (21): 7155-7158. doi : 10.1021/jo0158480 .
  27. 1 2 3 Illuminati, G.; Mandolini, L. (1981). “Ring Ring Closure Compules Bifunctional Chain Molecules”. Acc. Chem. Res. 14 (5): 95-102. doi : 10.1021/ar00064a001 .
  28. ↑ مايرز، أندرو. "تفاعل تبادل الأوليفينات" (ملف PDF) . faculty.chemistry.harvard.edu . تاريخ الاسترجاع: 9 أغسطس 2022 .
  29. ↑ أنسلين، إي في؛ دوغيرتي، دي إيه. الإجهاد والاستقرار. الكيمياء العضوية الفيزيائية الحديثة ، ميردزيك، جيه، محرر. كتب العلوم الجامعية، 2006، ص 107-111.
  30. 1 2 كونراد، جيه سي؛ إيلمان، إم دي؛ دوارتي سيلفا، جيه إيه؛ مونفيت، إس؛ بارناس، إتش إتش؛ سنيلغروف، جيه إل؛ فوغ، دي إي (2007). "الأوليغومرات كوسائط في تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 129 (5): 1024-1025. doi : 10.1021/ja067531t .
  31. ↑ هوكر، هـ. (1991). "بلمرة التبادل - تفاعل متدرج أم تفاعل نمو متسلسل؟". مجلة التحفيز الجزيئي 65 (1-2): 95-99. doi : 10.1016/0304-5102(91)85086-H .
  32. 1 2 ستيوارت، آي سي؛ أونغ، تي؛ بليتنيف، إيه إيه؛ برلين، جيه بي؛ غروبس، آر إتش؛ شرودي، واي. (2007). "محفزات الروثينيوم عالية الكفاءة لتكوين الأوليفينات رباعية الاستبدال عبر تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". رسائل الكيمياء العضوية 9 (8): 1589-1592. doi : 10.1021/ol0705144 .
  33. ↑ فوربس، إم دي إي؛ باتون، جيه تي؛ مايرز، تي إل؛ ماينارد، إتش دي؛ سميث، جيه آر، دي دبليو؛ شولز، جي آر؛ واغنر، كيه بي (1992). "التكوير الحلقي الخالي من المذيبات للدايينات الخطية باستخدام تبادل الأوليفينات وتأثير ثورب إنجولد". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 114 (27): 10978-10980. doi : 10.1021/ja00053a054 .
  34. ↑ ياماموتو، ك.؛ بيسواس، ك.؛ غول، س.؛ دانيشيفسكي، س. ج. (2003). "تأثيرات درجة الحرارة والتركيز في بعض تفاعلات إغلاق الحلقة المتبادلة". رسائل رباعي السطوح 44 (16): 3297-3299. doi : 10.1016/S0040-4039(03)00618-X .
  35. ↑ أراكاوا، ك.؛ إيغوتشي، ت.؛ كاكينوما، ك. (1998). "نهج تبادل الأوليفينات لدهون أغشية العتائق الحلقية الكبيرة المكونة من 36 و72 عضوًا". مجلة الكيمياء العضوية 63 (14): 4741-4745. doi : 10.1021/jo980472k .
  36. ↑ كون، ك.م.؛ شامبين، ت.م.؛ هونغ، ش.هـ.؛ وي، و.هـ.؛ نيكل، أ.؛ لي، س.و.؛ فيرجيل، س.س.؛ غروبس، ر.هـ.؛ بيدرسون، ر.ل. (2010). "استخدام كميات قليلة من المحفز في تفاعل تبادل الأوليفينات: تخليق المركبات الحلقية غير المتجانسة النيتروجينية عن طريق تفاعل تبادل الحلقات". رسائل الكيمياء العضوية 12 (5): 984-987. doi : 10.1021/ol9029808 .
  37. ↑ باخ، ت.؛ ليمارشاند، أ. (2002). "تخليق لاكتامات حلقية كبيرة متصلة بجسر أنسا، ذات صلة بالمضاد الحيوي المضاد للأورام جيلداناميسين، عن طريق تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". Synlett. 8 : 1302-1304. doi : 10.1055/s-2002-32958 .
  38. ↑ كريمينز، إم تي؛ براون، بي إتش (2004). "نهج ديلز-ألدر داخل الجزيء لمركبات اليونيسيلين: التخليق الكلي الانتقائي للإنانتيوميرات لمركب أوفيرين ب". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 126 (33): 10264-10266. doi : 10.1021/ja046574b .
  39. ↑ Xu, Z.; Johannes, CW; Houri, AF; La, DS; Cogan, DA; Hofilena, GE; Hoveyda, AH (1997). “تطبيقات تفاعل الكربومغنيسيوم المحفز بالزركونيوم وتفاعل إغلاق الحلقة الكبيرة المحفز بالموليبدينوم في التخليق غير المتماثل. التخليق الكلي الانتقائي للإنانتيومرات لمركب Sch 38516 (فلوفيروسين B1)”. مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 119 (43): 10302–10316. doi : 10.1021/ja972191k .
  40. ↑ فورستنر، أ.؛ ثيل، أو. آر.؛ أكرمان، ل. (2001). "استغلال قابلية عكس تفاعل تبادل الأوليفينات. تخليق الألكينات الحلقية الكبيرة ثلاثية الاستبدال و(R,R)-(−)-بيرينوفورين". رسائل الكيمياء العضوية 3 (3): 449-451. doi : 10.1021/ol0069554 .
  41. ↑ فورستنر، أ.؛ ثيل، أو. آر.؛ كيندلر، ن.؛ بارتكوفسكا، ب. (2000). "التخليق الكلي لـ(S)-(−)-زيرالينون ولاسيوديبلودين يكشف عن نشاط تبادلي فائق لمركبات كاربين الروثينيوم مع روابط إيميدازول-2-يليدين". مجلة الكيمياء العضوية 65 (23): 7990-7995. doi : 10.1021/jo0009999 .
  42. 1 2 "عملية إغلاق الحلقة بالتبادل" .
  43. ↑ هارفي، جيه إس؛ مالكولمسون، إس جيه؛ دان، كيه إس؛ ميك، إس جيه؛ طومسون، إيه إل؛ شروك، آر آر؛ هوفيدا، إيه إتش؛ غوفيرنور، في. (2008). "التخليق الانتقائي للإنانتيومرات للفوسفينات وأكاسيد الفوسفين ذات التكوين الفراغي P بواسطة تفاعل إغلاق الحلقة غير المتماثل المحفز بالموليبدينوم". Angew. Chem. Int. Ed. 48 (4): 762-766. doi : 10.1002/anie.200805066 .
  44. ↑ كيلي، أ.ف.؛ جيرنيليوس، ج.أ.؛ شروك، ر.ر.؛ هوفيدا، أ.هـ. (2002). "التخليق الانتقائي للإنانتيومرات للحلقات غير المتجانسة متوسطة الحجم، والإيثرات الثلاثية، والكحولات الثلاثية بواسطة تفاعل إغلاق الحلقة المحفز بالموليبدينوم". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 124 (12): 2868-2869. doi : 10.1021/ja012679s .
  45. ↑ كيم، إس.-إتش.؛ باودن، إن.؛ جروبس، آر. إتش. (1994). "التفاعل التحفيزي لإغلاق الحلقة المزدوجة للدايينات: بناء حلقات ثنائية الحلقة المندمجة". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 116 (23): 10801-10802. doi : 10.1021/ja00102a062 .
  46. ↑ أنسلين، إي في؛ دوغيرتي، دي إيه. الإجهاد والاستقرار. الكيمياء العضوية الفيزيائية الحديثة ، ميردزيك، جيه، محرر. كتب العلوم الجامعية، 2006، ص 110-114.
  47. ↑ ماركس، في إم؛ كيتز، بي كيه؛ جروبس، آر إتش (2013). "الوصول الانتقائي الفراغي إلى الحلقات الكبيرة Z و E عن طريق تفاعل إغلاق الحلقة الانتقائي Z المحفز بالروثينيوم وتحلل الإيثين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 135 (1): 94-97. doi : 10.1021/ja311241q .
  48. ↑ ميتشل، ل.؛ باركنسون، ج. أ.؛ بيرسي، ج. م.؛ سينغ، ك. (2008). "تأثيرات مختارة للمستبدلات على معدل وكفاءة تكوين حلقة ثمانية الأعضاء بواسطة تفاعل إغلاق الحلقة عن طريق تبادل الألكينات". مجلة الكيمياء العضوية 73 (6): 2389-2395. doi : 10.1021/jo702726b .
  49. ↑ بنتزر، إي بي؛ غادزيكوا، تي؛ نغوين، إس تي (2008). "تغليف الركيزة: استراتيجية فعالة لتخليق اللاكتونات غير المشبعة من نوع إبسيلون عبر تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". رسائل الكيمياء العضوية 10 (24): 5613-5615. doi : 10.1021/ol8022227 .
  50. ↑ هونغ، إس إتش؛ ساندرز، دي بي؛ لي، سي دبليو؛ غروبس، آر إتش (2005). "منع التماثل غير المرغوب فيه أثناء تفاعل تبادل الأوليفينات". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 127 (49): 17160-17161. doi : 10.1021/ja052939w . PMID 16332044 . 
  51. ↑ ريموند، م.؛ هولتز-مولهولاند، م.؛ كولينز، س.ك. (2014). "تفاعل تبادل الأوليفينات الحلقية الكبيرة عند التركيزات العالية باستخدام استراتيجية فصل الطور". مجلة الكيمياء الأوروبية 20 (4): 12763-12767. doi : 10.1002/chem.201404202 .
  52. ↑ نيكولاو، ك.س.؛ شو، هـ. (2006). "التخليق الكلي لفلوريسوليد ب و6،7-زد-فلوريسوليد ب". مجلة الاتصالات الكيميائية 6 : 600-602. doi : 10.1039/B517385J .
  53. ↑ ميلر، إس جيه؛ جروبس، آر إتش (1995). "تخليق الأحماض الأمينية والببتيدات ذات التقييد التكويني باستخدام تفاعل تبادل الأوليفينات". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 117 (21)، 5855-5856. doi : 10.1021/ja00126a027 .
  54. ↑ فورستنر، أ.؛ مولر، ت. (1997). "أول تخليق لحلقة مكونة من 10 أعضاء عن طريق تبادل الأوليفينات: كيتولاكتون الياسمين". رسائل التخليق 8 : 1010-1012. doi : 10.1055/s-1997-930 .
  55. ↑ فورستنر، أ.؛ ثيل، أو. آر. (2000). "التخليق الكلي الرسمي لـ(−)-بالانول: نهج موجز لجزء هيكساهيدروأزيبين قائم على تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". مجلة الكيمياء العضوية 65 (6): 1738-1742. doi : 10.1021/jo991611g .
  56. 1 2 همفري، جيه إتش؛ لياو، واي؛ علي، إيه؛ رين، تي؛ وونغ، واي-إل؛ تشين، إتش-جيه؛ كورتني، إيه كيه؛ مارتن، إس إف (2002). "التخليق الكلي الانتقائي للإنانتيومرات لمانزامين أ والقلويدات ذات الصلة". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 124 (29): 8584-8592. doi : 10.1021/ja0202964 .
  57. 1 2 غول، سي.؛ نجاردارسون، جيه تي؛ دانيشيفسكي، إس جيه (2003). "التخليق الكلي لـ (+)-ميغراستاتين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 125 (20): 6042-6043. doi : 10.1021/ja0349103 .