الميلانوكورتين

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة
مشتقات البروأوبيوميلانوكورتين
POMC
   
γ-MSHACTHبيتا ليبوتروبين
     
 α-MSHمقطع فيديوغاما ليبوتروبينبيتا-إندورفين
    
  β-MSH 

الميلانوكورتينات هي عائلة من الهرمونات العصبية الببتيدية التي تُعدّ روابط لمستقبلات الميلانوكورتين . [ 1 ] يتكون نظام الميلانوكورتين من مستقبلات الميلانوكورتين، والروابط، والبروتينات المساعدة. توجد جينات نظام الميلانوكورتين في الحبليات . [ 2 ] سُميت الميلانوكورتينات بهذا الاسم لأن وظيفتها الأولى المعروفة كانت في تكوين الميلانين . من المعروف الآن أن نظام الميلانوكورتين يُنظم وظائف متنوعة في جميع أنحاء الجسم، بما في ذلك الاستجابة الالتهابية ، والتليف ، وتكوين الميلانين، وتكوين الستيرويدات ، وتوازن الطاقة، والوظيفة الجنسية، ووظيفة الغدد الخارجية . [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ]

توجد أربعة مُحفزات داخلية للميلانوكورتين، مُشتقة من معالجة ما بعد النسخ لجزيء البروأوبيوميلانوكورتين (POMC) الأولي. [ 5 ] وهي: الهرمون الموجه لقشرة الكظر (ACTH)، وهرمون تحفيز الخلايا الصبغية ألفا (MSH)، وهرمون تحفيز الخلايا الصبغية بيتا ( β-MSH ) ، وهرمون تحفيز الخلايا الصبغية غاما (γ-MSH) . بالإضافة إلى المُحفزات التي تُنشط مستقبلات الميلانوكورتين، يوجد مُثبطان يُعيقان نشاط المستقبل، وهما: بروتين إشارات الأغوتي (ASIP) والبروتين المرتبط بالأغوتي (AgRP). وأخيرًا، يعمل الليغاند بيتا-ديفينسين 3 كمُثبط مُحايد لمستقبلات الميلانوكورتين. [ 6 ]

أجهزة الاستقبال

مستقبلات الميلانوكورتين الخمسة هي مستقبلات مقترنة ببروتين G ذات سبعة نطاقات غشائية ، وتختلف في ألفة ارتباطها بالليجاندات، وتعبيرها النسيجي والخلوي، ووظائفها اللاحقة. [ 7 ] يُعبر عن MC1R على الخلايا الميلانينية ، والبلعميات ، والخلايا الظهارية، والخلايا البطانية، والخلايا الليفية ، والخلايا الوحيدة ، والعديد من الخلايا المناعية الأخرى، كما يوجد أيضًا في الدماغ والخصيتين والأمعاء. [ 8 ] وتتمثل وظائفه الرئيسية في تكوين الميلانين والإشارات المضادة للالتهابات. [ 9 ] يُعبر عن MC2R في قشرة الغدة الكظرية والخلايا الدهنية، ويعزز تكوين الستيرويدات. [ 10 ] يُعبر عن MC3R وMC4R بشكل أساسي في الدماغ، وينظمان توازن الطاقة. [ 1 ] يشارك MC3R أيضًا في تعديل المناعة، بينما يلعب MC4R دورًا في الوظيفة الجنسية. [ 11 ] [ 12 ] يُعبر عن مستقبل الميلانوكورتين 5 (MC5R) بكثافة في الجلد والغدد الكظرية، وله دور في وظائف الإفراز الخارجي. [ 13 ] يُنشط مستقبل الميلانوكورتين 2 (MC2R) حصريًا بواسطة هرمون ACTH، بينما يمكن تنشيط المستقبلات الأربعة الأخرى بواسطة هرمونات ACTH وα-MSH وβ-MSH وγ-MSH، على الرغم من اختلاف قوة ارتباطها. بالنسبة لجميع مستقبلات الميلانوكورتين، يؤدي ارتباط الليجاند المنشط إلى تنشيط المستقبل، مما يؤدي إلى انفصال البروتين G وتنشيط إنزيم أدينيل سيكلاز. يقوم أدينيل سيكلاز بعد ذلك بتحليل ATP لإنتاج الرسول الثاني أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، الذي بدوره ينشط مسارات متعددة لاحقة.  

يوجد بروتينان مساعدان معروفان ينتميان إلى نظام الميلانوكورتين، وهما ينظمان وظيفة المستقبلات. وهما بروتين مساعد مستقبل الميلانوكورتين-2 (MRAP) وMRAP2. [ 14 ]

الاستخدامات العلاجية

معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

في عام ٢٠١٩، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول دواء يستهدف مستقبلات الميلانوكورتين، وهو دواء Vyleesi ( بريميلانوتيد ) الذي طورته شركة Palatin Technologies. كان نظام الميلانوكورتين غير مستكشف بشكل كافٍ في مجال تطوير الأدوية، إلا أن الموافقات الأخيرة، وحداثته، وانتشار استخدامه في مختلف الحالات، قد وضعته في طليعة الاكتشافات الطبية الجديدة. منذ الموافقة على Vyleesi، بدأت العديد من الشركات برامج لاكتشاف أدوية تستهدف نظام الميلانوكورتين. تمت الموافقة على بريميلانوتيد (Vyleesi) لعلاج اضطراب نقص الرغبة الجنسية المكتسب والمعمم (HSDD) لدى النساء قبل انقطاع الطمث. [ ١٥ ] عند الجرعات العلاجية، يُنشط مستقبلات MC1R وMC4R. [ ١٦ ]

سيتملانوتيد (إمسيفري) هو ناهض لمستقبلات MC4R معتمد لإدارة الوزن المزمن لدى المرضى الذين يعانون من السمنة الوراثية. [ 17 ] [ 18 ]

أفاميلانوتيد (سينيس) هو ناهض لمستقبلات MC1R معتمد لمرضى بروتوبورفيريا المكونة للكريات الحمراء لزيادة التعرض للضوء دون ألم. [ 19 ]

التجارب السريرية

يخضع محلول PL9643 العيني حاليًا للاختبار في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لتحديد سلامته وفعاليته لدى مرضى جفاف العين. [ 20 ] يُنشّط PL9643 مستقبلات MC1R وMC3R وMC4R وMC5R. وقد أظهرت دراسات المرحلة الثانية المكتملة نتائج إيجابية في علاج جفاف العين. [ 21 ]

ديرسيملاغون (MT-7117) هو ناهض لمستقبلات MC1R يُعطى عن طريق الفم، ويخضع حاليًا للتجارب السريرية من المرحلة الثالثة لتقييم سلامته وتحمله لدى المرضى المصابين ببروتوبورفيريا المكونة للكريات الحمراء أو بروتوبورفيريا المرتبطة بالكروموسوم X. [ 22 ]

يُعدّ دواء ريسوميلاجون (AP1189) مُحفزًا لمستقبلات MC1R وMC3R يُعطى عن طريق الفم، ويخضع حاليًا للاختبار في ثلاث تجارب سريرية من المرحلة الثانية لدراسة سلامته وفعاليته لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي واعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

وظيفة

يُعدّ نظام الميلانوكورتين أحد أدوات جسم الثدييات لتنظيم تناول الطعام بطريقة تحفيزية. [ 26 ] تقع الخلايا العصبية الوحيدة المعروفة بإفراز الميلانوكورتين في النواة المقوسة في منطقة ما تحت المهاد. مع ذلك، تُنتج الخلايا الكيراتينية الميلانوكورتين أيضًا استجابةً للتعرض للأشعة فوق البنفسجية. وبناءً على ذلك، توجد مجموعتان فرعيتان من الخلايا العصبية تُسميان خلايا POMC وخلايا AgRP. [ 27 ] عندما تُفرز خلايا POMC هرمون α-MSH، تقل الشهية. في المقابل، عندما تُفرز خلايا AgRP بروتين AgRP، تزداد الشهية.

يُعدّ كلٌّ من اللبتين ، هرمون الطاقة الزائدة، والجريلين ، هرمون الجوع، من المنظمات الرئيسية لنظام الميلانوكورتين في الدماغ. [ 27 ] كما تُنظّم هذه الهرمونات إفراز ببتيدات أخرى غير الميلانوكورتينات. وقد يؤدي اضطراب مسار اللبتين-ميلانوكورتين إلى السمنة المبكرة، بالإضافة إلى اضطرابات أيضية متنوعة وضعف في وظائف الجهاز المناعي. [ 28 ]

مراجع

  1. 1 2 3 إريكسون، دكتور في الطب، وآخرون، من المختبر إلى العلاجات السريرية: مراجعة لروابط الميلانوكورتين من عام 1954 إلى عام 2016. بيوشيم بيوفيز أكتا مول بيسز ديس، 2017. 1863 (10 الجزء أ): ص. 2414-2435.
  2. ↑ كورتيس، ر.، وآخرون، تطور نظام الميلانوكورتين. علم الغدد الصماء المقارن العام، 2014. 209 : ص. 3-10.
  3. ↑ تشين، و.، وآخرون، خلل في وظيفة الغدد الخارجية في الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات الميلانوكورتين MC5: دليل على التنظيم المنسق لوظيفة الغدد الخارجية بواسطة ببتيدات الميلانوكورتين. الخلية، 1997. 91 (6): ص. 789-98.
  4. ↑ وانغ، و.، وآخرون، تنظيم الميلانوكورتين للالتهاب. فرونت إندوكرينول (لوزان)، 2019. 10 : ص. 683.
  5. ↑ أرناسون، بي جي، وآخرون، آليات عمل الهرمون الموجه لقشرة الكظر والميلانوكورتينات الأخرى ذات الصلة بالإدارة السريرية لمرضى التصلب المتعدد. التصلب المتعدد، 2013. 19 (2): ص 130-136.
  6. ↑ نيكس، إم إيه، وآخرون، التحليل الجزيئي والوظيفي لعمل بيتا-ديفينسين 3 البشري على مستقبلات الميلانوكورتين. كيم بيول، 2013. 20 (6): ص. 784-95.
  7. ↑ بتلر، أ.أ.، وآخرون، حياة بلا جوع: الإيجابيات (والسلبيات) في تعديل إشارات مستقبلات الميلانوكورتين-3. فرونت نيوروساينس، 2017. 11 : ص. 128.
  8. ↑ سالازار-أونفراي، ف.، وآخرون، التوزيع النسيجي والتعبير التفاضلي لمستقبل الميلانوكورتين 1، وهو مؤشر لسرطان الجلد الخبيث. المجلة البريطانية للسرطان، 2002. 87 (4): ص. 414-22.
  9. ↑ وولف هوريل، إي إم، إم سي بولانجر، وجيه إيه دورازيو، مستقبل الميلانوكورتين 1: التركيب والوظيفة والتنظيم. فرونت جينيت، 2016. 7 : ص 95.
  10. ↑ فريدمانيس، د.، أ. روغا، و ج. كلوفينز، خصوصية مستقبل ACTH (MC2R): ماذا نعرف عن الآليات الجزيئية الكامنة؟ فرونت إندوكرينول (لوزان)، 2017. 8 : ص. 13.
  11. ↑ كاتانيا، أ.، وآخرون، استهداف مستقبلات الميلانوكورتين كاستراتيجية جديدة للسيطرة على الالتهاب. مراجعة علم الأدوية، 2004. 56 (1): ص. 1-29.
  12. ↑ مارتن، دبليو جيه وماكنتاير، دي إي، مستقبلات الميلانوكورتين ووظيفة الانتصاب. يور يورول، 2004. 45 (6): ص. 706-13.
  13. ↑ هاتا، ن.، وآخرون، التعبير، والجين المرشح، ودراسات السكان لمستقبل الميلانوكورتين 5. مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية، 2001. 116 (4): ص. 564-70.
  14. ↑ تشان، إل إف، وآخرون، MRAP وMRAP2 منظمين ثنائيي الاتجاه لعائلة مستقبلات الميلانوكورتين. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية، 2009. 106 (15): ص. 6146-51.
  15. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FDA) توافق على علاج جديد لاضطراب انخفاض الرغبة الجنسية لدى النساء قبل انقطاع الطمث . 2019؛ متاح من:.
  16. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، معلومات وصف دواء Vyleesi . 2019؛ متاح على الرابط التالي: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf
  17. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FDA) توافق على أول علاج لإدارة الوزن للأشخاص الذين يعانون من حالات وراثية نادرة معينة . 2020؛ متاح على الرابط التالي: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions#:~:text=%5B11%2F27%2F2020%5D,POMC)%20deficiency%2C%20proprotein%20subtilisin%2F
  18. ↑ ماركهام، أ.، سيتملانوتيد: الموافقة الأولى. الأدوية، 2021. 81 (3): ص. 397-403.
  19. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FDA) توافق على أول علاج لزيادة التعرض للضوء دون ألم لدى المرضى الذين يعانون من اضطراب نادر . 2019؛ متاح من:.
  20. ↑ الإدارة، UFaD دراسة متعددة المراكز من المرحلة الثالثة لتقييم PL9643 في المرضى الذين يعانون من جفاف العين (MELODY-1) . 2022؛ متاح من: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05201170?term=palatin&draw=2&rank=1 .
  21. ↑ إدارة وفعالية وسلامة محلول PL9643 العيني لدى الأشخاص المصابين بجفاف العين .2020؛ متاح من: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268069?term=palatin&draw=2&rank=9
  22. ↑ إدارة، دراسة امتداد UFaD لتقييم سلامة وتحمل ديرسيميلاجون الفموي (MT-7117) لدى المرضى المصابين ببروتوبورفيريا مكونة للكريات الحمراء (EPP) أو بروتوبورفيريا المرتبطة بالكروموسوم X (XLP) .2021؛ متاح على الرابط التالي: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05005975?term=mt-7117&draw=2&rank=9
  23. ↑ إدارة، UFaD دراسة حول سلامة وتحمل وحركية الدواء وفعالية العلاج باستخدام AP1189 لدى المرضى المصابين بـ iMN . 2020؛ متاح من: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456816?term=ap1189&draw=2&rank=2 .
  24. ↑ إدارة، UFaD دراسة سلامة وفعالية العلاج بـ AP1189 لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بالأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض (EXPAND)؛ متاح على الرابط التالي: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05516979
  25. ↑ إدارة، UFaD دراسة نطاق الجرعة لسلامة وفعالية العلاج لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي البالغين الذين لا يستجيبون بشكل كافٍ للميثوتريكسات (RESOLVE)؛ متاح على الرابط التالي: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05604885
  26. ↑ تشو ي، روي ل (يونيو 2013). " إشارات اللبتين ومقاومة اللبتين" . مجلة فرونتيرز أوف ميديسين . 7 (2): 207-222 . doi : 10.1007/s11684-013-0263-5 . PMC 4069066. PMID 23580174 .  
  27. 1 2 كلوك، إم دي، جاكوبسدوتير، إس، درينت، إم إل (يناير 2007). "دور اللبتين والجريلين في تنظيم تناول الطعام ووزن الجسم لدى البشر: مراجعة" . مراجعات السمنة . 8 (1): 21-34 . doi : 10.1111/j.1467-789x.2006.00270.x . PMID 17212793. S2CID 24266123 .  
  28. ↑ نونزياتا أ، بورك ج، فونكه ج ب، كولسدورف ك، براندت س، هيني أ، مويبس ب، غيرشيك ب، ديباتين ك م، فيشر-بوسوفسكي ب، وابيتش م (نوفمبر 2017). "الانتشار المُقدَّر للمتغيرات الضارة المحتملة في جين اللبتين" . طب الأطفال الجزيئي والخلوي . 4 (1): 10. doi : 10.1186/s40348-017-0074-x . PMC 5670095. PMID 29101506 .