ناهض

إن المحفز هو مادة كيميائية تنشط مستقبلاً لإنتاج استجابة بيولوجية. والمستقبلات عبارة عن بروتينات خلوية يؤدي تنشيطها إلى تعديل الخلية لما تفعله حاليًا. وعلى النقيض من ذلك، فإن المحفز المضاد يمنع عمل المحفز، في حين يتسبب المحفز العكسي في حدوث فعل معاكس لعمل المحفز.

من اليونانية αγωνιστής (agōnistēs)، المتسابق؛ بطل؛ منافس < αγων (agōn)، مسابقة، قتال؛ الجهد، النضال < αγω (agō)، أنا أقود، أقود نحو، السلوك؛ يقود

يمكن تنشيط المستقبلات إما عن طريق منبهات داخلية (مثل الهرمونات والناقلات العصبية ) أو منبهات خارجية (مثل الأدوية )، مما يؤدي إلى استجابة بيولوجية. المنبه الفسيولوجي هو مادة تخلق نفس الاستجابات الجسدية ولكنها لا ترتبط بنفس المستقبل.

• إن المحفز الداخلي لمستقبل معين هو مركب ينتجه الجسم بشكل طبيعي ويرتبط بهذا المستقبل وينشطه. على سبيل المثال، المحفز الداخلي لمستقبلات السيروتونين هو السيروتونين ، والمحفز الداخلي لمستقبلات الدوبامين هو الدوبامين . ^[1]
• ترتبط المحفزات الكاملة بمستقبل وتنشطه بأقصى استجابة يمكن للمحفز أن يثيرها عند المستقبل. أحد الأمثلة على الأدوية التي يمكن أن تعمل كمحفز كامل هو إيزوبروتيرينول ، الذي يحاكي عمل الأدرينالين في مستقبلات بيتا الأدرينالية . مثال آخر هو المورفين ، الذي يحاكي عمل الإندورفينات في مستقبلات الأفيون μ في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي . ومع ذلك، يمكن للدواء أن يعمل كمحفز كامل في بعض الأنسجة وكمحفز جزئي في أنسجة أخرى، اعتمادًا على الأعداد النسبية للمستقبلات والاختلافات في اقتران المستقبلات. ^{[ بحاجة لمصدر طبي ]}
• يعمل المحفز المساعد مع محفزات مساعدة أخرى لإنتاج التأثير المطلوب معًا. يتطلب تنشيط مستقبل NMDA ارتباط كل من المحفزات المساعدة للغلوتامات والجلايسين وD-serine. يمكن للكالسيوم أيضًا أن يعمل كمحفز مساعد في مستقبل IP3 .
• إن المحفز الانتقائي هو محفز انتقائي لنوع معين من المستقبلات. على سبيل المثال، يعد بوسبيرون محفزًا انتقائيًا لمستقبل السيروتونين 5-HT1A.
• ترتبط أيضًا المحفزات الجزئية (مثل بوسبيرون ، أو أريبيبرازول ، أو بوبرينورفين ، أو نوركلوزابين ) بمستقبل معين وتنشطه، ولكنها لا تتمتع إلا بفعالية جزئية عند المستقبل مقارنة بالمحفز الكامل، حتى عند أقصى قدر من شغل المستقبل. تُستخدم عوامل مثل بوبرينورفين لعلاج إدمان المواد الأفيونية لهذا السبب، حيث تنتج تأثيرات أخف على مستقبلات المواد الأفيونية مع انخفاض احتمالية الاعتماد والإدمان.
• إن المحفز العكسي هو عامل يرتبط بنفس موقع ارتباط المستقبل كمحفز لذلك المستقبل ويمنع النشاط التكويني للمستقبل. تمارس المحفزات العكسية التأثير الدوائي المعاكس لمحفز المستقبل، وليس مجرد غياب التأثير المحفز كما هو الحال مع المضاد . ومن الأمثلة على ذلك المحفز العكسي للقنب ريمونابانت .
• إن المحفز الفائق هو مصطلح يستخدمه البعض لتحديد مركب قادر على إنتاج استجابة أكبر من المحفز الداخلي للمستقبل المستهدف. وقد يقال إن المحفز الداخلي هو ببساطة محفز جزئي في هذا النسيج.
• المحفز غير القابل للعكس هو نوع من المحفزات التي ترتبط بشكل دائم بمستقبل من خلال تكوين روابط تساهمية. ^{[2] [3]}
• المحفز المتحيز هو عامل يرتبط بمستقبل دون التأثير على نفس مسار نقل الإشارة. Oliceridine هو محفز لمستقبلات μ-opioid تم وصفه بأنه انتقائي وظيفيًا تجاه البروتين G وبعيدًا عن مسارات β-arrestin2. ^[4]

تُظهِر النتائج الجديدة التي توسع التعريف التقليدي لعلم الأدوية أن الربيطة يمكن أن تتصرف في نفس الوقت كمحفز ومضاد في نفس المستقبل، اعتمادًا على مسارات المؤثر أو نوع الأنسجة. المصطلحات التي تصف هذه الظاهرة هي " الانتقائية الوظيفية "، "التحفيز البروتيني"، ^{[5] [6] [7]} أو منظمات المستقبلات الانتقائية . ^[8]

كما ذكر أعلاه، فإن المحفزات لها القدرة على الارتباط في أماكن مختلفة وبطرق مختلفة اعتمادًا على نوع المحفز ونوع المستقبل. ^[9] عملية الارتباط فريدة من نوعها لعلاقة المستقبل بالمحفز، لكن الارتباط يحفز تغييرًا في التكوين وينشط المستقبل. ^{[9] [10]} غالبًا ما يكون هذا التغيير في التكوين نتيجة لتغييرات صغيرة في الشحنة أو تغييرات في طي البروتين عندما يرتبط المحفز. ^{[10] [11]} هناك مثالان يوضحان هذه العملية وهما مستقبل الأستيل كولين المسكاريني ومستقبل NMDA ومحفزاتهما الخاصة.

بالنسبة لمستقبل الأستيل كولين المسكاريني ، وهو مستقبل مقترن بالبروتين ج ^[10] (GPCR)، فإن المحفز الداخلي هو الأستيل كولين . يتسبب ارتباط هذا الناقل العصبي في حدوث تغييرات تكوينية تنشر إشارة إلى الخلية. ^[10] التغييرات التكوينية هي التأثير الأساسي للمحفز، وهي مرتبطة بألفة ارتباط المحفز وفعالية المحفز . [ ^{9] [12]} ستقع المحفزات الأخرى التي ترتبط بهذا المستقبل ضمن إحدى الفئات المختلفة للمحفزات المذكورة أعلاه بناءً على ألفة ارتباطها وفعاليتها المحددة.

مستقبل NMDA هو مثال لآلية عمل بديلة، حيث يتطلب مستقبل NMDA ناهضات مساعدة للتنشيط. بدلاً من مجرد طلب ناهض محدد واحد، يتطلب مستقبل NMDA كلًا من الناهضات الذاتية ، N-methyl-D-aspartate (NMDA) والجلايسين . ^[11] مطلوب كل من هذين الناهضين المساعدين لتحريض التغيير التكويني اللازم لمستقبل NMDA للسماح بالتدفق عبر قناة الأيونات ، في هذه الحالة الكالسيوم. ^[11] أحد الجوانب التي أظهرها مستقبل NMDA هو أن آلية أو استجابة الناهضات يمكن حظرها من خلال مجموعة متنوعة من العوامل الكيميائية والبيولوجية. ^[11] يتم حظر مستقبلات NMDA على وجه التحديد بواسطة أيون المغنيسيوم ما لم تكن الخلية تعاني أيضًا من الاستقطاب . ^[11]

تظهر هذه الاختلافات أن المواد المحفزة لها آليات عمل فريدة تعتمد على المستقبل المنشط والاستجابة المطلوبة. ^{[9] [10]} ومع ذلك، يظل الهدف والعملية متسقين بشكل عام، حيث تتطلب آلية العمل الأساسية ارتباط المادة المحفزة والتغييرات اللاحقة في التكوين للتسبب في الاستجابة المطلوبة عند المستقبل. ^{[9] [12]} يمكن أن تختلف هذه الاستجابة كما تمت مناقشتها أعلاه من السماح بتدفق الأيونات إلى تنشيط مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج ونقل إشارة إلى الخلية . ^{[9] [10]}

الفعالية هي كمية المادة الفعالة اللازمة لإحداث استجابة مرغوبة. وتتناسب فعالية المادة الفعالة عكسيا مع قيمة نصف تركيزها الفعال الأقصى (EC ₅₀ ). ويمكن قياس EC ₅₀ لمادة فعالة معينة من خلال تحديد تركيز المادة الفعالة اللازمة لإحداث نصف الاستجابة البيولوجية القصوى للمادة الفعالة. وتكون قيمة EC ₅₀ مفيدة لمقارنة فعالية الأدوية ذات الفعالية المماثلة التي تنتج تأثيرات فسيولوجية مماثلة. وكلما كانت قيمة EC ₅₀ أصغر ، كلما زادت فعالية المادة الفعالة، وانخفض تركيز الدواء المطلوب لإحداث الاستجابة البيولوجية القصوى.

عندما يتم استخدام دواء ما علاجيًا، من المهم فهم هامش الأمان الموجود بين الجرعة المطلوبة للتأثير المطلوب والجرعة التي تنتج آثارًا جانبية غير مرغوب فيها وربما خطيرة (يتم قياسها بواسطة TD ₅₀ ، الجرعة التي تنتج سمية في 50٪ من الأفراد). تُعرف هذه العلاقة، التي يطلق عليها المؤشر العلاجي ، بأنها النسبة TD ₅₀ : ED _50. بشكل عام، كلما كان هذا الهامش أضيق، زادت احتمالية أن ينتج الدواء آثارًا غير مرغوب فيها. يؤكد المؤشر العلاجي على أهمية هامش الأمان، على عكس الفعالية، في تحديد فائدة الدواء.

• معدل تآزري
• منحنى الاستجابة للجرعة
• الإمكانات المثيرة بعد المشبكية
• الانتقائية الوظيفية
• النشاط الجوهري
• ناهض عكسي
• مختلط منشط/مضاد
• مضاد المستقبلات
• نظرية المستقبلات