NKX3-1

بروتين Homeobox Nkx-3.1 ، المعروف أيضًا باسم NKX3-1 وNKX3 وBAPX2 وNKX3A وNKX3.1، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين NKX3-1 الموجود على الكروموسوم 8p. ^{[ 5 ]} NKX3-1 هو جين كابت لأورام البروستاتا .

يُعدّ NKX3-1 جينًا من عائلة جينات الهوموبوكس الخاصة بالبروستاتا، ويخضع لتنظيم الأندروجين ، ويتركز تعبيره بشكل أساسي في ظهارة البروستاتا. يعمل هذا الجين كعامل نسخ ذي دور حاسم في نمو البروستاتا وكبح الأورام. كما أنه مُثبِّط لنمو الخلايا الظهارية في نسيج البروستاتا. ويتم ترميز بروتين الهوموبوكس NKX3-1 بواسطة جين NKX3-1 . ^{[ 5 ]}

يُعد عامل النسخ NKX3A، الذي يحتوي على نطاق هومودومين، مثبطًا محتملاً لأورام البروستاتا، ويُعبَّر عنه بشكل خاص بالبروستاتا ويخضع لتنظيم الأندروجين. ويُعدّ فقدان التعبير عن بروتين NKX3A من النتائج الشائعة في سرطانات البروستاتا البشرية والورم داخل الظهارة البروستاتية. ^{[ 6 ]}

يقع جين NKX3-1 في الإنسان على الكروموسوم 8p21.2 ويتكون من 4 إكسونات. ^{[ 7 ]} يُعد الكروموسوم 8p منطقةً يُلاحظ فيها فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) بشكل متكرر، وهو ما يرتبط بتراجع تمايز الأنسجة وفقدان الاستجابة للأندروجين أثناء تطور سرطان البروستاتا . وقد لوحظ فقدان التغاير الزيجوتي في 12-89% من حالات التنسج داخل الظهارة البروستاتية عالي الدرجة (PIN) وفي 35-86% من حالات سرطان غدي البروستاتا. كما لوحظ ازدياد معدل فقدان التغاير الزيجوتي على الكروموسوم 8p مع تقدم درجة ومرحلة سرطان البروستاتا. ^{[ 8 ]}

يحتوي جين NKX3-1 على إكسونين يُشفّران بروتينًا مؤلفًا من 234 حمضًا أمينيًا، بما في ذلك نطاق التماثل. يتراوح وزن الأحماض الأمينية الـ 234 بين 35 و38 كيلو دالتون. يتكون البروتين من نطاق طرفي أميني، ونطاق تماثلي، ونطاق طرفي كربوكسيلي. تشير التفاعلات الملحوظة بين NKX3-1 وعامل الاستجابة للمصل (SRF) إلى مشاركة النطاقات الطرفية الأمينية في هذا التفاعل. يتطلب التنشيط النسخي التآزري تفاعلات على واجهات متعددة بين البروتينات، بالإضافة إلى تفاعلات بين البروتين والحمض النووي. وهذا يدل على أن إحدى آليات التنشيط النسخي المعتمد على NKX3-1 في ظهارة البروستاتا تتطلب تفاعلات مُركبة مع عوامل أخرى مُعبر عنها داخل هذه الخلايا ^{[ 9 ].}

في عام 2000، تم الحصول على نسخة cDNA كاملة الطول لجين NKX3-1 من مكتبة cDNA لسرطان البروستاتا البشري. وقد حدد كوركماز وآخرون ^{[ 10 ]} ثلاثة متغيرات ناتجة عن التضفير البديل، مع وجود حذف في المنطقة الطرفية N، بالإضافة إلى متغير في الموضع 137 ضمن نطاق الهوموبوكس. وتم تصوير تعبير جين NKX3-1 باستخدام المجهر الفلوري، وذلك باستخدام بروتين GFP-NKX3-1 في النواة.

يُعدّ التعبير عن جين NKX3-1 عامل نسخٍ ثبتت أهميته في نمو البروستاتا وكبح الأورام. ويُلاحظ انخفاض التعبير عن هذا الجين بشكلٍ متكرر في تكوّن أورام البروستاتا ، وقد تبين أنه ناتج عن فقدان الأليلات، والمثيلة، وكبت التعبير الجيني بعد النسخ. ^{[ 11 ]} ويُلاحظ التعبير عن جين NKX3-1 في ظهارة البروستاتا، والخصية، والحالب، والغدد المخاطية للشعب الهوائية الرئوية.

يرتبط NKX3-1 بالحمض النووي لكبح عملية النسخ، كما يتفاعل مع عوامل النسخ، مثل عامل الاستجابة للمصل، لتعزيز تنشيط النسخ. وقد أثبت وانغ وآخرون ^{[ 12 ]} أن NKX3-1 يُشير إلى مجموعة من الخلايا الجذعية التي تعمل أثناء تجدد البروستاتا. وأظهرت دراسة التنميط الجيني للسلالة أن الخلايا اللمعية النادرة التي تُعبر عن NKX3-1 في غياب الأندروجينات الخصوية ثنائية القدرة وقادرة على التجدد الذاتي في الجسم الحي. وأظهرت فحوصات زرع الخلايا المفردة أن الخلايا المقاومة للإخصاء التي تُعبر عن NKX3-1 (CARNs) قادرة على إعادة بناء قنوات البروستاتا في الطعوم الكلوية. وأشارت الفحوصات الوظيفية التي أُجريت على فئران طافرة تحمل طفرة NKX3-1 في عملية تجدد البروستاتا المتسلسلة إلى أن NKX3-1 ضروري للحفاظ على الخلايا الجذعية. علاوة على ذلك، أدى الحذف المُستهدف لجين PTEN في خلايا CARNs إلى تكوين سريع للسرطان بعد التجدد بوساطة الأندروجين. يشير هذا إلى أن CARNs تمثل مجموعة جديدة من الخلايا الجذعية اللمعية التي تعد هدفًا فعالًا للتحول السرطاني في سرطان البروستاتا.

وقد تبين أيضاً أنه ضروري في قدرة الخلايا الجذعية على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا باستخدام عوامل ياماناكا . ^{[ 13 ]}

في عام 2010، تبين أن NKX3-1 يتم التحكم فيه بواسطة ERG وESE3 بشكل مباشر وعن طريق تحفيز EZH2 (جين مجموعة بوليكومب). ^{[ 14 ]}

باستخدام تقنية تسلسل الحمض النووي التكميلي العشوائي، استنسخ هي وزملاؤه ^{[ 15 ]} جينًا جديدًا خاصًا بالبروستاتا يُشفّر بروتينًا يحتوي على صندوق التماثل. هذا الجين، الذي أطلقوا عليه اسم NKX3-1، يُشفّر عديد ببتيد مكونًا من 234 حمضًا أمينيًا، ويُظهر أعلى درجة من التشابه مع جين NK3 في ذبابة الفاكهة. أظهر تحليل النقل الشمالي أن NKX3.1 يتميز بنمط تعبير نسيجي فريد ومحدود، حيث يكون الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) وفيرًا في البروستاتا، وأقل تركيزًا في الخصية، وغائبًا في جميع الأنسجة الأخرى التي تم اختبارها. تم الكشف عن تعبير بروتين NKX3-1 في سلالة خلايا سرطان البروستاتا المستجيبة للهرمونات والموجبة لمستقبلات الأندروجين، ولكنه كان غائبًا في سلالات خلايا سرطان البروستاتا السالبة لمستقبلات الأندروجين، وكذلك في سلالات الخلايا الأخرى ذات الأصول المتنوعة. تم اكتشاف العلاقة بين تحفيز الأندروجين وNKX3-1 من خلال استخدام سلالة سرطانية تعتمد على الأندروجين. اقترح الباحثون أن جين NKX3-1 يلعب دورًا في التمايز المدفوع بالأندروجين لأنسجة البروستاتا وكذلك في فقدان التمايز أثناء تطور سرطان البروستاتا.

يُعد سرطان البروستاتا أكثر أنواع السرطان شيوعًا بين الرجال الأمريكيين، وثاني سبب رئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان. ^{[ 16 ]} يُصيب سرطان البروستاتا في الغالب المنطقة المحيطية للبروستاتا، حيث تُشكل الحالات التي تُشخص في المنطقة المركزية أقل من 10% من إجمالي الحالات. يتطور المرض نتيجة فقدان الخلايا الظهارية القاعدية، سواءً من حيث الزمان أو المكان، بالإضافة إلى زيادة تكاثر الخلايا الظهارية اللمعية (الإفرازية) وفقدان تمايزها. يُشخص سرطان البروستاتا عادةً لدى الرجال الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، وتزداد نسبة الإصابة به مع التقدم في السن.

يلعب بروتين NKX3-1 دورًا أساسيًا في نمو البروستاتا الطبيعي لدى الفئران. ويؤدي فقدان وظيفته إلى عيوب في إفراز بروتينات البروستاتا، فضلًا عن خلل في تكوين القنوات. كما يُسهم فقدان وظيفته في الإصابة بسرطان البروستاتا.

علاوة على ذلك، يوفر الفحص المناعي النسيجي باستخدام الأجسام المضادة لـ NKX3-1 طريقة حساسة ودقيقة لتشخيص سرطان البروستاتا الغدي النقيلي في المواقع البعيدة. ^{[ 17 ]}

لقد ثبت أن NKX3-1 يتفاعل مع SPDEF . ^{[ 18 ]}

لقد ثبت أن استقرار بروتين NKX3-1 يتم تنظيمه عن طريق الفسفرة. ^{[ 19 ]}

• NKX3-1+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .