فقدان التغاير الزيجوتي

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
مثال على فقدان التغاير الزيجوتي بمرور الوقت، في مجتمع يعاني من انخفاض حاد في عدد الأفراد . تم تلوين الأليلات المختلفة بألوان مختلفة. مجتمع ثنائي الصبغيات مكون من 10 أفراد، انخفض عدد أفراده بشكل متكرر إلى ثلاثة أفراد، مما أدى إلى أن يصبح جميع الأفراد متماثلي الزيجوت.

في علم الوراثة ، يُعد فقدان التغاير الزيجوتي ( LOH ) نوعًا من الشذوذ الجيني في الكائنات ثنائية المجموعة الكروموسومية ، حيث تُفقد نسخة واحدة من جين كامل والمنطقة الكروموسومية المحيطة به . [ 1 ] ولأن الخلايا ثنائية المجموعة الكروموسومية تحتوي على نسختين من جيناتها، واحدة من كل والد، فإن نسخة واحدة من الجين المفقود تبقى عند حدوث ذلك، ولكن أي تغاير زيجوتي (اختلافات طفيفة بين نسخ الجين الموروثة من كل والد) يختفي.

في السرطان

يُعدّ فقدان التغاير الزيجوتي ظاهرة شائعة في تطور السرطان . في الأصل، يتطلب الأمر وجود حالة تغاير زيجوتي، مما يشير إلى غياب نسخة وظيفية من جين كابت للورم في المنطقة المستهدفة. مع ذلك، يبقى العديد من الأشخاص أصحاء رغم هذا الفقدان، لوجود جين وظيفي واحد متبقٍ على الكروموسوم الآخر من الزوج الكروموسومي . يمكن تعطيل النسخة المتبقية من جين كابت الورم عن طريق طفرة نقطية أو عبر آليات أخرى، مما يؤدي إلى فقدان التغاير الزيجوتي، وبالتالي عدم وجود جين كابت للورم لحماية الجسم. لا يعني فقدان التغاير الزيجوتي بالضرورة وجود حالة تماثل الزيجوت (التي تتطلب وجود أليلين متطابقين في الخلية). لم تُحدد الأهداف الدقيقة لفقدان التغاير الزيجوتي لجميع حالات فقدان الكروموسومات في السرطان، ولكن بعضها مُحدد بدقة عالية. من الأمثلة على ذلك فقدان المنطقة 17p13 في أنواع متعددة من السرطان حيث يتم تعطيل نسخة من جين TP53 ، وفقدان المنطقة 13q14 في ورم الشبكية مع حذف جين RB1 ، أو فقدان المنطقة 11p13 في ورم ويلمز حيث يُفقد جين WT1 . [ 2 ] ولا تزال المواقع الكروموسومية الأخرى التي تُفقد بشكل شائع قيد البحث من حيث احتمالية وجود جينات كابحة للأورام في تلك المناطق.

فرضية كنودسون للضربتين في تكوين الأورام

  • الضربة الأولى: يُعتقد تقليديًا أن الضربة الأولى هي طفرة نقطية، ولكنها تنشأ عمومًا نتيجة لأحداث فوق جينية تُعطّل نسخة واحدة من جين كابت للورم (TSG)، مثل Rb1. في متلازمات السرطان الوراثية، يولد الأفراد حاملين للضربة الأولى. لا يُصاب الفرد بالسرطان في هذه المرحلة لأن الأليل المتبقي من جين كابت الورم في الموضع الآخر لا يزال يعمل بشكل طبيعي.
  • الضربة الثانية: على الرغم من شيوع افتراض أن الضربة الثانية هي حذف يؤدي إلى فقدان الأليل الوظيفي المتبقي لجين كابت الورم، إلا أن الآلية الأصلية المنشورة لفقدان التغاير الزيجوتي (LOH) في جين RB1 كانت إعادة التركيب الانقسامي / تحويل الجينات /فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ، وليس الحذف. ثمة فرق جوهري بين الحذف وفقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ، إذ لا يمكن الكشف عن الآلية الأخيرة باستخدام عدّ عدد نسخ الجينات القائم على التهجين الجينومي المقارن (CGH)، وتتطلب تحديد النمط الجيني للأليلات. في كلتا الحالتين، لا يترك فقدان التغاير الزيجوتي سوى أليلات غير وظيفية لجين كابت الورم، وقد يُصاب الفرد بالسرطان لاحقًا.

فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ

يُطلق على هذه الحالة اسم فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ، لأنه لا يحدث أي تغيير صافٍ في عدد النسخ لدى الفرد المصاب. تشمل الأسباب المحتملة لفقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ، التضاعف الأحادي الأبوي المكتسب (UPD) وتحويل الجينات. في حالة التضاعف الأحادي الأبوي، يرث الشخص نسختين من كروموسوم، أو جزءًا منه، من أحد الوالدين، ولا يرث أي نسخ من الوالد الآخر، وذلك بسبب أخطاء في الانقسام الاختزالي الأول أو الثاني. قد يؤدي هذا التماثل الزيجوتي المكتسب إلى الإصابة بالسرطان إذا ورث الفرد أليلًا غير وظيفي لجين كابت للورم.

في الخلايا السرطانية، قد يكون فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ مكافئًا بيولوجيًا للضربة الثانية في فرضية كنودسون. [ 3 ] يُعدّ فقدان التغاير الزيجوتي المكتسب شائعًا جدًا في كل من الأورام الدموية والصلبة، ويُذكر أنه يُشكّل ما بين 20 إلى 80% من حالات فقدان التغاير الزيجوتي المُلاحظة في الأورام البشرية. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] يُمكن لتحديد النمط النووي الافتراضي باستخدام المصفوفات القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) توفير معلومات عن عدد النسخ وحالة فقدان التغاير الزيجوتي على مستوى الجينوم، بما في ذلك الكشف عن فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ. لا يُمكن الكشف عن فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ باستخدام تقنيات التهجين الجينومي المقارن (arrayCGH) أو التهجين الفلوري في الموقع (FISH) أو علم الوراثة الخلوية التقليدي. تُفضّل المصفوفات القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) للنمط النووي الافتراضي للأورام، ويُمكن إجراؤها على أنسجة طازجة أو مُضمّنة في البارافين.

فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ/التضاعف الصبغي أحادي الأصل
النمط النووي الافتراضي لمصفوفة SNP لسرطان القولون والمستقيم (عرض الجينوم الكامل) يوضح عمليات الحذف، والزيادة، والتضخيم، وUPD المكتسب (LOH المحايد للنسخ).

ورم الشبكية

يُعدّ ورم الشبكية الوراثي مثالًا كلاسيكيًا على فقدان الجينات الواقية ، حيث يكون إسهام أحد الوالدين في جين كابت الورم Rb1 معيبًا. ورغم أن معظم الخلايا تمتلك نسخة ثانية وظيفية، فإن فقدان التغاير الزيجوتي العرضي في خلايا فردية يؤدي حتمًا تقريبًا إلى الإصابة بهذا النوع من سرطان الشبكية لدى الطفل الصغير.

سرطان الثدي BRCA1/2

تُظهر الجينات BRCA1 و BRCA2 فقدانًا للتغاير الزيجوتي في عينات الأورام المأخوذة من المرضى الذين لديهم طفرات وراثية . BRCA1/2 هي جينات تُنتج بروتينات تُنظم مسار إصلاح الحمض النووي عن طريق الارتباط بـ Rad51 .

إصلاح إعادة التركيب المتماثل

في سرطانات الثدي والمبيض والبنكرياس والبروستاتا ، غالبًا ما يكون الإنزيم الأساسي المستخدم في إصلاح الحمض النووي التالف عن طريق إعادة التركيب المتماثل (HRR) معيبًا بسبب فقدان التغاير الزيجوتي ( LOH ) ، أي وجود عيوب جينية في كلا نسختي الجين (في الجينوم البشري ثنائي الصيغة الصبغية) الذي يُشفّر الإنزيم الضروري لعملية HRR. [ 8 ] وقد وُجد هذا الفقدان للتغاير الزيجوتي في هذه السرطانات المختلفة لجينات إصلاح الحمض النووي BRCA1 و BRCA2 و BARD1 و PALB2 و FANCC و RAD51C و RAD51D . [ 8 ] قد يؤدي انخفاض القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي بدقة عن طريق إعادة التركيب المتماثل إلى تعويض غير دقيق للإصلاح، وزيادة الطفرات، وتطور المرض إلى سرطان.

كشف

يمكن تحديد فقدان التغاير الزيجوتي في السرطانات من خلال ملاحظة وجود التغاير الزيجوتي في موضع جيني في الحمض النووي الجرثومي للكائن الحي ، وغيابه في الخلايا السرطانية. ويتم ذلك غالبًا باستخدام مؤشرات متعددة الأشكال ، مثل الميكروساتلايت أو تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ، حيث يساهم كلا الوالدين بأليلات مختلفة . ويمكن تقييم حالة فقدان التغاير الزيجوتي على مستوى الجينوم لعينات الأنسجة الطازجة أو المضمنة في البارافين عن طريق النمط النووي الافتراضي باستخدام مصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة .

في الكائنات اللاجنسية

لقد طُرحت فرضية مفادها أن فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) قد يحد من عمر الكائنات اللاجنسية. [ 9 ] [ 10 ] من المرجح أن يكون للأليل النادر في المناطق غير المتجانسة من الجينوم تأثيرات طفيفة على اللياقة مقارنةً بالطفرات الجديدة، لأن عملية الانتخاب الطبيعي قد أتاحت الوقت الكافي لإزالة الأليلات الضارة. عندما يؤدي تحويل الجينات الأليلي إلى إزالة الأليل السائد في هذه المواقع، فمن المرجح أن تشهد الكائنات الحية انخفاضًا طفيفًا في لياقتها. ولأن فقدان التغاير الزيجوتي أكثر شيوعًا بكثير من الطفرات الجديدة، ولأن تأثيرات اللياقة أقرب إلى الحياد، فمن المفترض أن تُسرّع هذه العملية من تأثير مولر (Muller's ratchet) أكثر من الطفرات الجديدة. على الرغم من أن هذه العملية لم تحظَ إلا بقليل من البحث التجريبي، فمن المعروف أن السمة الرئيسية للتكاثر اللاجنسي في جينومات الحيوانات متعددة الخلايا هي فقدان التغاير الزيجوتي على مستوى الجينوم، وهو نوع من تأثير ميسلسون المضاد .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ كريستين، ج (2014). "جوزيف وآخرون. ارتباط مرض تصلب الجلد المناعي الذاتي بالاستجابة المناعية للسرطان". مجلة ساينس . 343 : 152.
  2. ↑ بيرتينو، جوزيف ر.، محرر. (2002). موسوعة السرطان ( الطبعة الثانية). سان دييغو، كاليفورنيا: أكاديميك برس. ISBN  978-0-12-227555-5.
  3. ↑ ماو إكس، يونغ بي دي، لو واي جيه. تطبيق المصفوفات الدقيقة لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في أبحاث السرطان. علم الجينوم الحالي. يونيو 2007؛ 8 (4): 219-228.
  4. ↑ غونديك إل بي، تيو آر، أوكيف سي إل، سيكيريس إم إيه، ثيل كيه إس، ماسيجيفسكي جيه بي. الآفات الكروموسومية واختلال التوازن الصبغي أحادي الأصل المكتشف بواسطة مصفوفات SNP في متلازمة خلل التنسج النخاعي، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي/اضطراب التكاثر النخاعي، وابيضاض الدم النخاعي الحاد المشتق من متلازمة خلل التنسج النخاعي. مجلة الدم. 1 فبراير 2008؛ 111(3): 1534-42.
  5. ↑ بيروخيم، ر؛ لين، م؛ بارك، ي؛ هاو، ك؛ تشاو، ش؛ غاراواي، ل.أ؛ وآخرون . (مايو 2006). "استنتاج فقدان التغاير الزيجوتي من الأورام غير المزدوجة باستخدام مصفوفات SNP قليلة النوكليوتيدات عالية الكثافة". PLoS Comput. Biol . 2 (5): e41. 
  6. ↑ إيشيكاوا إس، كومورا دي، تسوجي إس، نيشيمورا كيه، ياماموتو إس، باندا بي، وآخرون. تحليل جرعة الأليلات باستخدام المصفوفات الدقيقة للنمط الجيني. مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية. 12 أغسطس 2005؛ 333(4): 1309-1314.
  7. ↑ لو، كيه سي؛ بيلي، دي؛ بوركهارت، تي؛ غاردينا، بي؛ تورباز، واي؛ كويل، جيه كيه (مارس 2008). "تحليل شامل لأحداث فقدان التغاير الزيجوتي في الورم الأرومي الدبقي باستخدام مصفوفات رسم الخرائط SNP 100K ومقارنتها بشذوذات عدد النسخ المحددة بواسطة التهجين الجينومي المقارن لمصفوفة BAC". جينات وكروموسومات وسرطان . 47 (3): 221-37 .
  8. 1 2 ويستفالن، سي بي؛ فاين، إيه دي؛ أندريه، إف؛ غانيسان، إس؛ هاينمان، في؛ رولو، إي؛ تورنبول، سي؛ غارسيا بالاسيوس، إل؛ لوبيز، جيه إيه؛ سوكول، إي إس؛ ماتيو، جيه (2022). "تحليل شامل للسرطان لتغيرات الجينات المرتبطة بإصلاح إعادة التركيب المتماثل ودرجة فقدان التغاير الزيجوتي على مستوى الجينوم" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 28 (7): 1412-1421 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-21-2096 . PMC 8982267. PMID 34740923 .  
  9. ↑ تاكر، أ. إي.؛ أكرمان، م. أ.؛ إيدز، ب. د.؛ شو، س.؛ لينش، م. (2013). "رؤى جينومية سكانية حول الأصل التطوري ومصير دافنيا بوليكس اللاجنسية إجبارياً". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 110 : 15740.
  10. ↑ أركيتي، م (2004). "إعادة التركيب وفقدان التكامل: تكلفة تزيد عن الضعف للتوالد العذري". مجلة علم الأحياء التطوري . 17 (5): 1084-1097 .