هوموبوكس

الجين المتماثل هو تسلسل من الحمض النووي ، يبلغ طوله حوالي 180 زوجًا من القواعد ، وينظم السمات التشريحية واسعة النطاق في المراحل المبكرة من التطور الجنيني. قد تؤدي الطفرات في الجين المتماثل إلى تغيير السمات التشريحية واسعة النطاق للكائن الحي البالغ.

توجد جينات الهوموبوكس ضمن الجينات المشاركة في تنظيم أنماط التطور التشريحي (التكوين الشكلي) في الحيوانات والفطريات والنباتات والعديد من حقيقيات النوى وحيدة الخلية . [ 2 ] تشفر ^{جينات الهوموبوكس منتجات} بروتينية ذات نطاق هومي ، وهي عوامل نسخ تشترك في بنية طي بروتينية مميزة ترتبط بالحمض النووي لتنظيم التعبير عن الجينات المستهدفة. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 2 ]} تنظم بروتينات نطاق الهومي التعبير الجيني وتمايز الخلايا خلال المراحل المبكرة من التطور الجنيني، وبالتالي فإن الطفرات في جينات الهوموبوكس قد تسبب اضطرابات نمائية. ^{[ 5 ]}

التماثل هو مصطلح صاغه ويليام بيتسون لوصف الاستبدال الكامل لجزء من الجسم بجزء آخر، مثل استبدال قرون الاستشعار في رأس ذبابة الفاكهة بأرجل. ^{[ 6 ]} يُشتق المقطع "homeo-" في كلمتي "homeobox" و"homeodomain" من هذا النمط الظاهري الطفري ، الذي يُلاحظ عند حدوث طفرات في بعض هذه الجينات لدى الحيوانات . تم تحديد نطاق homeobox لأول مرة في عدد من بروتينات التماثل والتجزئة في ذبابة الفاكهة ، ولكنه معروف الآن بأنه محفوظ جيدًا في العديد من الحيوانات الأخرى، بما في ذلك الفقاريات . ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]}

اكتُشف وجود جينات الهوموبوكس لأول مرة في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) عن طريق عزل الجين المسؤول عن التحول المتماثل حيث تنمو الأرجل من الرأس بدلاً من قرون الاستشعار المتوقعة. حدد والتر جيرينج جينًا يُسمى أنتينابيديا (antinapedia ) وهو المسؤول عن هذا النمط الظاهري المتماثل. ^{[ 9 ]} كشف تحليل أنتينابيديا أن هذا الجين يحتوي على تسلسل مكون من 180 زوجًا قاعديًا يُشفّر نطاقًا لربط الحمض النووي، والذي أطلق عليه ويليام ماكجينيس اسم "الهوموبوكس". ^{[ 10 ]} في عام 1984، أبلغ كلٌ من إرنست هافن، ومايكل ليفين ، وويليام ماكجينيس ، ووالتر جاكوب جيرينغ من جامعة بازل في سويسرا ، وماثيو ب. سكوت ، وإيمي وينر من جامعة إنديانا في بلومنجتون، بشكل مستقل ، عن وجود جينات إضافية في ذبابة الفاكهة تحتوي على تسلسل صندوق التماثل (homeobox). ^{[ 11 ] [ 12 ]} وكشف عزل الجينات المتماثلة بواسطة إدوارد دي روبرتيس وويليام ماكجينيس أن العديد من الجينات من أنواع مختلفة تحتوي على صندوق التماثل. ^{[ 13 ] [ 14 ]} وأظهرت دراسات التطور الوراثي اللاحقة، التي فصّلت العلاقة التطورية بين الجينات الحاوية على صندوق التماثل، أن هذه الجينات موجودة في جميع الحيوانات ثنائية التناظر .

يتكون الطي البروتيني المميز لنطاق الهومودومين من نطاق طوله 60 حمضًا أمينيًا يتألف من ثلاثة حلزونات ألفا . يوضح الشكل التالي نطاق الهومودومين المتفق عليه (سلسلة من حوالي 60 حمضًا أمينيًا): ^{[ 15 ]}

 اللولب 1 اللولب 2 اللولب 3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFHFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| 10 20 30 40 50 60

يشكل الحلزونان 2 و3 ما يُعرف ببنية الحلزون-الانعطاف-الحلزون (HTH)، حيث يرتبط الحلزونان ألفا بمنطقة حلقية قصيرة. الحلزونان الطرفيان N للنطاق المتجانس متوازيان عكسيًا ، بينما يكون الحلزون الطرفي C الأطول عموديًا تقريبًا على محاور الحلزونين الأولين. هذا الحلزون الثالث هو الذي يتفاعل مباشرةً مع الحمض النووي DNA عبر عدد من الروابط الهيدروجينية والتفاعلات الكارهة للماء، بالإضافة إلى التفاعلات غير المباشرة عبر جزيئات الماء، والتي تحدث بين سلاسل جانبية محددة والقواعد المكشوفة داخل الأخدود الرئيسي للحمض النووي DNA. ^{[ 7 ]}

توجد بروتينات المجال المتجانس في حقيقيات النوى . ^{[ 2 ]} ومن خلال وحدة HTH، تشترك هذه البروتينات في تشابه محدود في التسلسل والبنية مع عوامل النسخ بدائية النوى، ^{[ 16 ]} مثل بروتينات عاثية لامدا التي تُغير التعبير الجيني في بدائيات النوى . تُظهر وحدة HTH بعض التشابه في التسلسل، ولكن بنية متشابهة في نطاق واسع من البروتينات الرابطة للحمض النووي (مثل بروتينات cro والبروتينات الكابتة ، وبروتينات المجال المتجانس، إلخ). أحد الاختلافات الرئيسية بين وحدات HTH في هذه البروتينات المختلفة ينشأ من الشرط الفراغي للجليسين في الانحناء، وهو ضروري لتجنب التداخل الفراغي لذرة الكربون بيتا مع السلسلة الرئيسية: بالنسبة لبروتينات cro والبروتينات الكابتة، يبدو أن الجليسين إلزامي، بينما بالنسبة للعديد من البروتينات المتجانسة وغيرها من البروتينات الرابطة للحمض النووي، يكون هذا الشرط أقل صرامة.

تعمل بروتينات نطاق التماثل كعوامل نسخ بفضل خصائص ارتباط الحمض النووي لنمط HTH المحفوظ. تُعتبر بروتينات نطاق التماثل جينات تحكم رئيسية، ما يعني أن بروتينًا واحدًا قادر على تنظيم التعبير عن العديد من الجينات المستهدفة. تُوجه بروتينات نطاق التماثل تكوين محاور الجسم وبنيته خلال المراحل المبكرة من التطور الجنيني . ^{[ 17 ]} تحفز العديد من بروتينات نطاق التماثل التمايز الخلوي عن طريق بدء سلسلة من الجينات المتزامنة اللازمة لإنتاج الأنسجة والأعضاء الفردية. وتشارك بروتينات أخرى من نفس العائلة، مثل NANOG، في الحفاظ على القدرة على التمايز ومنع تمايز الخلايا.

تُعدّ جينات Hox وما يرتبط بها من microRNAs منظمات رئيسية محفوظة للغاية في مراحل النمو، وتخضع لتحكم مكاني وزماني دقيق خاص بالأنسجة. ومن المعروف أن هذه الجينات تُعاني من خلل في التنظيم في العديد من أنواع السرطان، وغالبًا ما يتم التحكم بها عن طريق مثيلة الحمض النووي. ^{[ 18 ] [ 19 ]} يُعدّ تنظيم جينات Hox معقدًا للغاية، ويتضمن تفاعلات متبادلة، معظمها تثبيطية. ومن المعروف أن ذبابة الفاكهة تستخدم مُركّبات Polycomb و Trithorax للحفاظ على التعبير عن جينات Hox بعد انخفاض تنظيم جينات pair-rule وgap الذي يحدث أثناء نمو اليرقات. ويمكن لبروتينات مجموعة Polycomb إسكات جينات Hox عن طريق تعديل بنية الكروماتين . ^{[ 20 ]}

يمكن أن تُحدث الطفرات في جينات الهوموبوكس تغييرات ظاهرية واضحة في هوية أجزاء الجسم، مثل النمط الظاهري للطفرات في جينات Antennapedia وBithorax في ذبابة الفاكهة . كما يمكن أن يؤدي تضاعف جينات الهوموبوكس إلى ظهور أجزاء جديدة في الجسم، ومن المرجح أن يكون لهذا التضاعف دورٌ هام في تطور الحيوانات ذات الأجزاء.

تشير التحليلات التطورية لتسلسلات جينات الهوموبوكس وبنية بروتينات الهومودومين إلى أن السلف المشترك الأخير للنباتات والفطريات والحيوانات كان يمتلك جينين على الأقل من جينات الهوموبوكس. ^{[ 21 ]} تُظهر الأدلة الجزيئية أن عددًا محدودًا من جينات Hox كان موجودًا في اللاسعات منذ ما قبل ظهور ثنائيات التناظر الحقيقية الأولى ، مما يجعل هذه الجينات سابقة للعصر الباليوزوي . ^{[ 22 ]} من المقبول أن المجموعات الثلاث الرئيسية من جينات ANTP في الحيوانات، وهي Hox وParaHox وNK (MetaHox)، هي نتاج تضاعفات قطاعية. أدى تضاعف أولي إلى ظهور MetaHox وProtoHox، ثم تضاعف الأخير لاحقًا إلى Hox وParaHox. وقد نشأت المجموعات نفسها من خلال تضاعفات متتالية لجين هوموبوكس واحد من فئة ANTP. ^{[ 23 ]} يُعزى وجود العديد من جينات الهوموبوكس في حقيقيات النوى إلى تضاعف الجينات متبوعًا بوظيفة جديدة . ^{[ 24 ] [ 25 ]} استُخدمت مقارنة جينات الهوموبوكس ومجموعات الجينات لفهم تطور بنية الجينوم وشكل الجسم في جميع أنحاء الحيوانات متعددة الخلايا. ^{[ 26 ]}

كما هو الحال في الحيوانات، تشفر جينات الهوموبوكس النباتية نطاقًا نموذجيًا لربط الحمض النووي يتكون من 60 حمضًا أمينيًا، أو في حالة جينات الهوموبوكس TALE (امتداد الحلقة بثلاثة أحماض أمينية)، تشفر نطاقًا غير نمطي يتكون من 63 حمضًا أمينيًا. وبناءً على بنيتها المحفوظة من الإنترونات والإكسونات، وبنيتها الفريدة للنطاقات المساعدة، تم تصنيفها إلى 14 فئة متميزة: HD-ZIP من الأول إلى الرابع، وBEL، وKNOX، وPLINC، وWOX، وPHD، وDDT، وNDX، وLD، وSAWADEE، وPINTOX. ^{[ 24 ]} يشير حفظ النطاقات المساعدة إلى أصل حقيقي النواة مشترك لبروتينات الهوموبوكس TALE ^{[ 48 ]} وبروتينات الهوموبوكس غير التابعة لـTALE. ^{[ 49 ]}

تتوزع جينات هوكس في البشر في أربع مجموعات كروموسومية:

توجد جينات ParaHox بشكل مماثل في أربعة مواقع، وهي: CDX1 و CDX2 و CDX4 ، و GSX1 و GSX2 ، و PDX1 . وتشمل الجينات الأخرى التي تُعتبر شبيهة بجينات Hox : EVX1 و EVX2 ، و GBX1 و GBX2 ، و MEOX1 و MEOX2 ، و MNX1 . أما جينات NKL (الجينات الشبيهة بجينات NK)، والتي يُعتبر بعضها "MetaHox"، فتُصنّف مع الجينات الشبيهة بجينات Hox ضمن مجموعة كبيرة تُعرف باسم ANTP-like. ^{[ 50 ] [ 51 ]}

يمتلك البشر عائلة جينات "ديستال-ليس هوموبوكس" : DLX1 ، وDLX2 ، وDLX3 ، وDLX4 ، و DLX5 ، و DLX6 . تشارك جينات Dlx في نمو الجهاز العصبي والأطراف. ^{[ 52 ]} وتُعتبر مجموعة فرعية من الجينات الشبيهة بجينات NK. ^{[ 50 ]}

تتكون جينات TALE (امتداد الحلقة ثلاثية الأحماض الأمينية) البشرية، المسؤولة عن نطاق هوميو "غير نمطي"، من 63 حمضًا أمينيًا بدلًا من 60: IRX1 ، IRX2 ، IRX3 ، IRX4 ، IRX5 ، IRX6 ؛ MEIS1 ، MEIS2 ، MEIS3 ؛ MKX ؛ PBX1 ، PBX2 ، PBX3 ، PBX4 ؛ PKNOX1 ، PKNOX2 ؛ TGIF1 ، TGIF2 ، TGIF2LX ، TGIF2LY . ^{[ 50 ]}

بالإضافة إلى ذلك، يمتلك البشر الجينات والبروتينات التالية من نوع هوموبوكس: ^{[ 50 ]}

• فئة LIM: ISL1 ، ISL2 ؛ LHX1 ، LHX2 ، LHX3 ، LHX4 ، LHX5 ، LHX6 ، LHX8 ، LHX9 ؛ ^{[ أ ]} LMX1A ، LMX1B
• فئة نقطة الاستخدام: HDX ؛ POU1F1 ؛ POU2F1 ؛ POU2F2 ؛ POU2F3 ؛ POU3F1 ؛ POU3F2 ؛ POU3F3 ؛ POU3F4 ؛ POU4F1 ؛ POU4F2 ؛ POU4F3 ؛ POU5F1 ؛ POU5F1P1 ؛ POU5F1P4 ؛ POU5F2 ؛ POU6F1 ؛ و POU6F2
• فئة CERS: LASS2 ، LASS3 ، LASS4 ، LASS5 ، LASS6 ؛
• فئة HNF: HMBOX1 ؛ HNF1A ، HNF1B ؛
• فئة جيبية: SIX1 ، SIX2 ، SIX3 ، SIX4 ، SIX5 ، SIX6 ^{[ ب ]}
• فئة القطع: ONECUT1 ، ONECUT2 ، ONECUT3 ؛ CUX1 ، CUX2 ؛ SATB1 ، SATB2 ؛
• فئة ZF: ADNP ، ADNP2 ؛ TSHZ1 ، TSHZ2 ، TSHZ3 ؛ ZEB1 ، ZEB2 ؛ ZFHX2 ، ZFHX3 ، ZFHX4 ؛ ZHX1 ، HOMEZ ؛
• فئة PRD: ALX1 (CART1)، ALX3 ، ALX4 ؛ ARGFX ؛ ARX ؛ DMBX1 ؛ DPRX ؛ DRGX ؛ DUXA ، DUXB ، DUX ( 1 ، 2 ، 3 ، 4 ، 4c ، 5 )؛ ^{[ c ]} ESX1 ؛ GSC ، GSC2 ؛ HESX1 ؛ HOPX ؛ ISX ؛ LEUTX ؛ MIXL1 ؛ NOBOX ؛ OTP ؛ OTX1 ، OTX2 ، CRX ؛ PAX2 ، PAX3 ، PAX4 ، PAX5 ، PAX6 ، PAX7 ، PAX8 ؛ ^{[ d ]} PHOX2A ، PHOX2B ؛ PITX1 ، PITX2 ، PITX3 ؛ PROP1 ؛ PRRX1 ، PRRX2 ؛ RAX ، RAX2 ؛ RHOXF1 ، RHOXF2 / 2B ؛ SEBOX ؛ SHOX ، SHOX2 ؛ TPRX1 ؛ UNCX ؛ VSX1 ، VSX2
• فئة NKL: BARHL1 ، BARHL2 ؛ BARX1 ، BARX2 ؛ BSX ؛ DBX1 ، DBX2 ؛ EMX1 ، EMX2 ؛ EN1 ، EN2 ؛ HHEX ؛ HLX1 ؛ LBX1 ، LBX2 ؛ MSX1 ، MSX2 ؛ NANOG ؛ NOTO ؛ TLX1 ، TLX2 ، TLX3 ؛ TSHZ1 ، TSHZ2 ، TSHZ3 ؛ VAX1 ، VAX2 ، VENTX ؛
  • إن كي إكس: NKX2-1 ، NKX2-4 ؛ NKX2-2 ، NKX2-8 ؛ NKX3-1 ، NKX3-2 ؛ NKX2-3 ، NKX2-5 ، NKX2-6 ؛ ^{[ ه ]} HMX1 , HMX2 , HMX3 ; ^{[ و ]} NKX6-1 ؛ NKX6-2 ؛ NKX6-3 ؛

• مخطط الجسم
• علم الأحياء التطوري النمائي

• مورد نطاق التماثل (المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري، المعاهد الوطنية للصحة)
• HomeoDB: قاعدة بيانات لتنوع جينات الهوموبوكس. Zhong YF, Butts T, Holland PWH، منذ عام 2008. مؤرشفة بتاريخ 1 يونيو 2021 على موقع Wayback Machine.
• مورد الزخارف الخطية حقيقية النواة فئة الزخارف LIG_HOMEOBOX
• صندوق الأدوات المنزلية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب