التحول الخبيث

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

التحول الخبيث هو العملية التي تكتسب من خلالها الخلايا خصائص السرطان . قد يحدث هذا كعملية أولية في الأنسجة الطبيعية، أو كتحول خبيث لورم حميد موجود مسبقًا .

أسباب السرطان

تتعدد أسباب التحول الخبيث الأولي، أو تكوّن الأورام . معظم حالات السرطان لدى البشر في الولايات المتحدة ناتجة عن عوامل خارجية، وهذه العوامل قابلة للتجنب إلى حد كبير. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] وقد لخص دول وبيتو هذه العوامل في عام 1981، [ 1 ] وظلت هذه العوامل صالحة حتى عام 2015. [ 2 ] هذه العوامل مُدرجة في الجدول.

العوامل الخارجية في السرطان
عاملالنسبة المئوية المقدرة لوفيات السرطان
نظام عذائي35
التبغ30
عدوى10
السلوك الإنجابي والجنسي أ7
إشغال4
الكحول3
ضوء الشمس (الأشعة فوق البنفسجية)3
تلوث2
الأدوية والإجراءات الطبية1
المضافات الغذائية<1
المنتجات الصناعية<1

تشمل السلوكيات الإنجابية والجنسية ما يلي: عدد الشركاء؛ سن البلوغ؛ عدد المواليد الأحياء (صفر مقابل مولود واحد أو أكثر).

النظام الغذائي وسرطان القولون

يُعد سرطان القولون مثالًا على الآليات التي يُصبح من خلالها النظام الغذائي، وهو العامل الرئيسي المذكور في الجدول، عاملًا خارجيًا في الإصابة بالسرطان. يرتبط النظام الغذائي الغربي للأمريكيين من أصل أفريقي في الولايات المتحدة بمعدل إصابة سنوي بسرطان القولون يبلغ 65 حالة لكل 100,000 شخص، بينما يرتبط النظام الغذائي الغني بالألياف والمنخفض الدهون لسكان الريف الأفارقة الأصليين في جنوب إفريقيا بمعدل إصابة سنوي بسرطان القولون يقل عن 5 حالات لكل 100,000 شخص. [ 4 ] وقد أدى إطعام سكان الريف في جنوب إفريقيا بالنظام الغذائي الغربي لمدة أسبوعين إلى زيادة أحماض الصفراء الثانوية لديهم (بما في ذلك حمض ديوكسيكوليك المسرطن [ 5 ] ) بنسبة 400%، كما أدى إلى تغيير في الميكروبات المعوية. [ 4 ] وتشير الأدلة التي استعرضها صن وكاتو [ 6 ] إلى أن الاختلافات في الميكروبات المعوية البشرية تلعب دورًا مهمًا في تطور سرطان القولون.

النظام الغذائي وسرطان الرئة

مثال آخر يربط بين أحد مكونات النظام الغذائي ومرض السرطان هو سرطان الرئة. أُجريت دراستان كبيرتان على مستوى السكان، إحداهما في إيطاليا والأخرى في الولايات المتحدة. [ 7 ] في إيطاليا، شملت عينة الدراسة مجموعتين: الأولى، 1721 فردًا شُخِّصوا بسرطان الرئة دون وجود أعراض حادة، والثانية، 1918 فردًا من مجموعة الضبط، ليس لديهم تاريخ مرضي لسرطان الرئة أو أي أمراض متقدمة. أجاب جميع المشاركين على استبيان حول تكرار تناول الطعام، بما في ذلك استهلاك الجوز والبندق واللوز والفول السوداني، بالإضافة إلى تحديد حالة التدخين. في الولايات المتحدة، سُئل 495,785 عضوًا في جمعية المتقاعدين الأمريكية (AARP) عن استهلاكهم للفول السوداني والجوز والبذور أو المكسرات الأخرى، بالإضافة إلى أطعمة أخرى وحالة التدخين. في هذه الدراسة الأمريكية، رُصدت 18,533 حالة إصابة جديدة بسرطان الرئة خلال فترة متابعة امتدت حتى 16 عامًا. بشكل عام، أظهرت الدراسة الإيطالية أن الأفراد الذين يقعون ضمن أعلى شريحة من حيث معدل استهلاك المكسرات لديهم خطر أقل للإصابة بسرطان الرئة بنسبة 26%، بينما أظهرت الدراسة الأمريكية انخفاضاً مماثلاً في هذا الخطر بنسبة 14%. وقد تم الحصول على نتائج مماثلة بين المدخنين.

بسبب التبغ

أهم المركبات الكيميائية المسببة للسرطان في التبغ المدخن هي تلك التي تُحدث تلفًا في الحمض النووي، إذ يبدو أن هذا التلف هو السبب الرئيسي الكامن وراء السرطان. [ 8 ] قام كانينغهام وآخرون [ 9 ] بدمج وزن المركب بالمايكروغرام في دخان سيجارة واحدة مع التأثير السام المعروف للجينات لكل مايكروغرام لتحديد أكثر المركبات المسببة للسرطان في دخان السجائر. هذه المركبات وتأثيراتها السامة للجينات مُدرجة في مقال " السجائر" . المركبات الثلاثة الأولى هي الأكرولين والفورمالديهايد والأكريلونيتريل ، وجميعها مواد مسرطنة معروفة .

بسبب العدوى

الفيروسات

في عام 2002، قدّرت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان التابعة لمنظمة الصحة العالمية [ 10 ] أن 11.9% من سرطانات الإنسان ناجمة عن واحد من سبعة فيروسات (انظر جدول نظرة عامة على الفيروسات المسببة للأورام ). وهذه الفيروسات هي: فيروس إبشتاين-بار (EBV أو HHV4)؛ وفيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV أو HHV8)؛ وفيروسات التهاب الكبد B و C (HBV وHCV)؛ وفيروس اللمفاويات التائية البشرية 1 (HTLV-1)؛ وفيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل (MCPyV)؛ ومجموعة من فيروسات الورم الحليمي البشري ألفا (HPVs). [ 11 ]

البكتيريا

جرثومة الملوية البوابية وسرطان المعدة

في عام 1995، أشارت الأدلة الوبائية إلى أن عدوى جرثومة الملوية البوابية تزيد من خطر الإصابة بسرطان المعدة. [ 12 ] وفي الآونة الأخيرة، أظهرت الأدلة التجريبية أن العدوى بسلالات جرثومة الملوية البوابية الحاملة لجين cagA تؤدي إلى درجات شديدة من الالتهاب وتلف الحمض النووي التأكسدي، مما يؤدي إلى تطور المرض إلى سرطان المعدة. [ 13 ]

أدوار بكتيرية أخرى في التسرطن

أشار بيريرا وآخرون [ 14 ] إلى عدد من المقالات التي تُبين دور البكتيريا في أنواع أخرى من السرطان. فقد سلطوا الضوء على دراسات منفردة حول دور الكلاميديا ​​التراخومية في سرطان عنق الرحم ، والسالمونيلا التيفية في سرطان المرارة، وكل من بكتيريا البكتيرويدس فراجيليس وبكتيريا الفيوزوبكتيريوم نوكليتوم في سرطان القولون. وقد لخص ميرمان مؤخرًا الأدلة التي تربط الميكروبات الفموية بالتسرطن [ 15 ] . وعلى الرغم من أن هذه الدراسات تُشير إلى ذلك، إلا أنها تحتاج إلى مزيد من التأكيد.

بسبب المعادن الثقيلة

تُعتبر المعادن الثقيلة الكادميوم والزرنيخ والنيكل مواد مسرطنة عند وجودها بمستويات أعلى من مستويات معينة . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

من المعروف أن الكادميوم مادة مسرطنة، ربما بسبب تثبيط إصلاح الحمض النووي. قام لي وآخرون [ 20 ] بتقييم خمسة جينات لإصلاح الحمض النووي في الفئران بعد تعريضها لمستويات منخفضة من الكادميوم. ووجدوا أن الكادميوم تسبب في تثبيط ثلاثة من هذه الجينات: XRCC1، و OGG1 ، و ERCC1، وهي جينات ضرورية لإصلاح استئصال القاعدة ، وهي ضرورية لإصلاح استئصال النيوكليوتيد . ولم يكن تثبيط هذه الجينات ناتجًا عن مثيلة محفزاتها.

استعرض بهاتاشارجي وآخرون [ 18 ] قدرة الزرنيخ على التسبب بالسرطان. ولخصوا دور الزرنيخ ومستقلباته في توليد الإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي. إضافةً إلى إحداث تلف الحمض النووي، يتسبب الزرنيخ أيضًا في تثبيط العديد من إنزيمات إصلاح الحمض النووي في كلٍ من مسار إصلاح استئصال القاعدة ومسار إصلاح استئصال النيوكليوتيد . كما استعرض بهاتاشارجي وآخرون دور الزرنيخ في التسبب في خلل التيلومير، وتوقف الانقسام الخلوي، واختلال الاستماتة الخلوية ، فضلًا عن تغير مثيلة المحفزات وتعبير الحمض النووي الريبوزي الميكروي. ويمكن أن يساهم كل من هذه التغيرات في التسرطن الناجم عن الزرنيخ.

تُعدّ مركبات النيكل مواد مسرطنة، ويرتبط التعرض المهني لها بزيادة خطر الإصابة بسرطان الرئة والأنف. [ 21 ] تُظهر مركبات النيكل نشاطًا طفريًا ضعيفًا، لكنها تُغير بشكل كبير النمط الجيني للحمض النووي للأفراد المعرضين لها. [ 21 ] فحص أريتا وآخرون [ 21 ] خلايا الدم أحادية النواة الطرفية لثمانية عمال في مصفاة نيكل وعشرة عمال غير معرضين لها. ووجدوا 2756 جينًا مُعبَّرًا عنها بشكل مختلف، منها 770 جينًا مُعبَّرًا عنها بشكل زائد و1986 جينًا مُعبَّرًا عنها بشكل ناقص. وكانت جينات إصلاح الحمض النووي ممثلة بشكل زائد بشكل ملحوظ بين الجينات المُعبَّر عنها بشكل مختلف، حيث تم تثبيط 29 جينًا من جينات إصلاح الحمض النووي لدى عمال مصفاة النيكل، بينما تم التعبير عن جينين بشكل زائد. ويبدو أن التغيرات في التعبير الجيني ناتجة عن تغيرات فوق جينية في الهستونات، ومثيلة مُحفزات الجينات، وفرط مثيلة الحمض النووي الريبوزي الميكروي miR-152 على الأقل. [ 19 ] [ 22 ]

العوامل الكامنة المشتركة في السرطان

الطفرات

من السمات المشتركة الأساسية في السرطانات الطفرات الجينية، التي تُكتسب إما بالوراثة، أو، وهو الأكثر شيوعًا، عن طريق طفرات في الحمض النووي الجسدي بمرور الوقت. وتُعتبر الطفرات التي تُغير الجينات المُشفرة للبروتينات ( الإكسوم ) ذات أهمية في السرطانات. وكما أشار فوغلشتاين وزملاؤه، يحتوي الورم النموذجي على ما بين طفرتين إلى ثماني طفرات في جينات "المحرك" في الإكسوم، بالإضافة إلى عدد أكبر من طفرات الإكسوم التي تُعد "طفرات عابرة" لا تُضفي أي ميزة نمو انتقائية. [ 23 ]

تتميز الأورام السرطانية عمومًا بعدم استقرار الجينوم ، بما في ذلك ارتفاع معدل الطفرات في الحمض النووي غير المشفر الذي يشكل حوالي 98% من الجينوم البشري. يبلغ متوسط ​​عدد طفرات تسلسل الحمض النووي في الجينوم الكامل لأنسجة سرطان الثدي حوالي 20,000 طفرة. [ 24 ] أما في الورم الميلانيني (حيث يكون معدل طفرات الإكسوم أعلى [ 23 ] )، فيبلغ إجمالي عدد طفرات تسلسل الحمض النووي حوالي 80,000 طفرة. [ 25 ]

التغيرات اللاجينية

إسكات النسخ

ثمة قاسم مشترك آخر بين أنواع السرطان، وهو اضطراب التنظيم اللاجيني للنسخ . ففي السرطان، يحدث فقدان التعبير الجيني بمعدل يزيد عشر مرات تقريبًا عن طريق إسكات النسخ اللاجيني (الناجم، على سبيل المثال، عن فرط مثيلة جزر CpG في المحفزات ) مقارنةً بالطفرات. وكما أشار فوغلشتاين وآخرون [ 23 ] ، يوجد في سرطان القولون والمستقيم عادةً ما بين 3 إلى 6 طفرات محركة ، وما بين 33 إلى 66 طفرة مصاحبة. [ 23 ] في المقابل، يكون معدل حدوث التغيرات اللاجينية أعلى بكثير. ففي أورام القولون، مقارنةً بالغشاء المخاطي القولوني المجاور ذي المظهر الطبيعي، يوجد ما بين 600 إلى 800 جزيرة CpG مثيلة بشدة في محفزات الجينات في الأورام، بينما لا تكون جزر CpG المقابلة مثيلة في الغشاء المخاطي المجاور. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] يؤدي هذا النوع من المثيلة إلى إيقاف التعبير الجيني تمامًا كما تفعل الطفرة. تحتوي حوالي 60-70% من الجينات البشرية على جزيرة CpG في منطقة المحفز الخاصة بها. [ 29 ] [ 30 ] في سرطانات القولون، بالإضافة إلى الجينات المفرطة المثيلة، تحتوي مئات الجينات الأخرى على محفزات ناقصة المثيلة، مما يؤدي إلى تنشيط هذه الجينات في حين أنها عادةً ما تكون غير نشطة. [ 28 ]

إسكات ما بعد النسخ

تُجرى التغيرات فوق الجينية أيضًا بواسطة عنصر تنظيمي رئيسي آخر، وهو الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs). في الثدييات، تنظم هذه الجزيئات الصغيرة من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر حوالي 60% من النشاط النسخي للجينات المشفرة للبروتينات. [ 31 ] يُعدّ إسكات أو فرط التعبير فوق الجيني لجينات الحمض النووي الريبوزي الميكروي، الناتج عن مثيلة الحمض النووي غير الطبيعية لمناطق المحفز التي تتحكم في تعبيرها، حدثًا شائعًا في الخلايا السرطانية. وُجد أن ما يقرب من ثلث محفزات الحمض النووي الريبوزي الميكروي النشطة في خلايا الثدي الطبيعية مُفرطة المثيلة في خلايا سرطان الثدي، وهذه نسبة أكبر بعدة أضعاف من المحفزات ذات المثيلة المتغيرة مقارنةً بما يُلاحظ عادةً في الجينات المشفرة للبروتينات. [ 32 ] بينما تكون محفزات أخرى من الحمض النووي الريبوزي الميكروي ناقصة المثيلة في سرطانات الثدي، ونتيجةً لذلك، يُفرط في التعبير عن هذه الجزيئات. وللعديد من هذه الجزيئات المُفرطة التعبير تأثير كبير في تطور سرطان الثدي. يُعبَّر عن جين BRCA1 عادةً في خلايا الثدي والأنسجة الأخرى، حيث يُساعد في إصلاح الحمض النووي التالف ، أو تدمير الخلايا إذا تعذّر إصلاح الحمض النووي. [ 33 ] يُشارك BRCA1 في إصلاح تلف الكروموسومات ، وله دورٌ هام في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة دون أخطاء. [ 34 ] ينخفض ​​التعبير عن BRCA1 أو يكون غير قابل للكشف في غالبية سرطانات الثدي عالية الدرجة من النوع القنوي. [ 35 ] تحمل حوالي 3-8% فقط من جميع النساء المصابات بسرطان الثدي طفرةً في BRCA1 أو BRCA2. [ 36 ] وُجد فرط مثيلة مُحفِّز BRCA1 في 13% فقط من سرطانات الثدي الأولية غير المُنتقاة. [ 37 ] مع ذلك، وُجد أن سرطانات الثدي تُظهر زيادةً في miR-182 بمعدل 100 ضعف تقريبًا، مقارنةً بأنسجة الثدي الطبيعية. [ 38 ] في خطوط خلايا سرطان الثدي، توجد علاقة عكسية بين مستويات بروتين BRCA1 وتعبير miR-182. [ 39 ] لذا، يبدو أن جزءًا كبيرًا من انخفاض أو غياب BRCA1 في سرطانات الثدي القنوية عالية الدرجة قد يعود إلى فرط التعبير عن miR-182. بالإضافة إلى miR-182، يقوم زوج من microRNAs المتطابقة تقريبًا، miR-146a وmiR-146b-5p، بكبح تعبير BRCA1 أيضًا. ويُفرط في التعبير عن هذين الـ microRNAs في الأورام ثلاثية السلبية، ويؤدي فرط التعبير عنهما إلى تعطيل BRCA1. [ 40 ] وبالتالي، قد يساهم miR-146a و/أو miR-146b-5p أيضًا في انخفاض التعبير عن BRCA1 في سرطانات الثدي الثلاثية السلبية هذه.

يحدث التنظيم ما بعد النسخي بواسطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي إما عن طريق إسكات ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول المستهدف أو عن طريق تحلله، عبر الارتباط التكميلي، في الغالب بتسلسلات محددة في المنطقة غير المترجمة 3' من الحمض النووي الريبوزي الرسول للجين المستهدف. [ 41 ] وتُنفذ آلية إسكات الترجمة أو تحلل الحمض النووي الريبوزي الرسول المستهدف من خلال مركب إسكات الحمض النووي الريبوزي المُحفز (RISC).

إسكات جينات إصلاح الحمض النووي

يبدو أن إسكات جين إصلاح الحمض النووي عن طريق فرط المثيلة أو غيرها من التغيرات فوق الجينية خطوة شائعة في تطور السرطان. وكما لُخِّص في إحدى المراجعات، يحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين إصلاح الحمض النووي MGMT في 93% من سرطانات المثانة، و88% من سرطانات المعدة، و74% من سرطانات الغدة الدرقية، و40-90% من سرطانات القولون والمستقيم، و50% من سرطانات الدماغ. إضافةً إلى ذلك، يحدث فرط مثيلة مُحفِّز جينات إصلاح الحمض النووي LIG4 و NEIL1 و ATM و MLH1 و FANCB بنسب تتراوح بين 33% و82% في واحد أو أكثر من سرطانات الرأس والعنق ، وسرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا، أو سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا من نوع الخلايا الحرشفية. علاوة على ذلك، تشير المقالة " متلازمة ويرنر: إنزيم الهيليكاز المعتمد على ATP" إلى أن جين إصلاح الحمض النووي WRN لديه محفز غالباً ما يكون مفرط المثيلة في مجموعة متنوعة من السرطانات، حيث يحدث فرط مثيلة WRN في 11% إلى 38% من سرطانات القولون والمستقيم ، والرأس والرقبة ، والمعدة ، والبروستاتا ، والثدي ، والغدة الدرقية ، والليمفوما اللاهودجكينية ، وسرطان الغضروف ، وسرطان العظام .

من المرجح أن يعمل هذا التثبيط بشكل مشابه لطفرة وراثية في جين إصلاح الحمض النووي، مما يهيئ الخلية وذريتها للتحول إلى سرطان. [ 42 ] وتشير مراجعة أخرى [ 43 ] إلى أنه عندما يتم تثبيط جين ضروري لإصلاح الحمض النووي بشكل فوق جيني، فإن عملية إصلاح الحمض النووي تميل إلى أن تكون ناقصة، وقد تتراكم أضرار الحمض النووي. ويمكن أن يؤدي ازدياد تلف الحمض النووي إلى زيادة الأخطاء أثناء تخليق الحمض النووي، مما يؤدي إلى طفرات تُسبب السرطان.

العلامات السريرية

يمكن الكشف عن التحول الخبيث للخلايا في ورم حميد من خلال الفحص النسيجي . غالبًا ما تشير العلامات والأعراض السريرية إلى وجود ورم خبيث. يستطيع الطبيب، أثناء مراجعة التاريخ الطبي ، ملاحظة تغيرات في حجم الورم أو إحساس المريض به، وعند الفحص المباشر، ملاحظة تغير في الآفة نفسها.

يمكن إجراء تقييمات للمخاطر ، وهي معروفة، لأنواع معينة من الأورام الحميدة التي قد تتحول إلى أورام خبيثة. ومن الأمثلة المعروفة على هذه الظاهرة تطور الشامة إلى ورم ميلانيني .

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 دول ر، بيتو ر (1981). "أسباب السرطان: تقديرات كمية للمخاطر التي يمكن تجنبها للإصابة بالسرطان في الولايات المتحدة اليوم". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 66 (6): 1191-308 . doi : 10.1093/jnci/66.6.1192 . PMID 7017215 . 
  2. 1 2 بلوت دبليو جيه، تارون آر إي (2015). "تقديرات دول وبيتو الكمية لمخاطر الإصابة بالسرطان: صحيحة بشكل عام لمدة 35 عامًا" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 107 (4) djv044. doi : 10.1093/jnci/djv044 . PMID 25739419 . 
  3. ↑ سونغ م، جيوفانوتشي إي إل (2015). "ردًا على: تقديرات دول وبيتو الكمية لمخاطر الإصابة بالسرطان: ثباتها بشكل عام لمدة 35 عامًا" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 107 (10) djv240. doi : 10.1093/jnci/djv240 . PMID 26271254 . 
  4. 1 2 O'Keefe SJ، Li JV، Lahti L، Ou J، Carbonero F، محمد K، Posma JM، Kinross J، Wahl E، Ruder E، Vipperla K، Naidoo V، Mtshali L، Tims S، Puylaert PG، DeLany J، Krasinskas A، Benefiel AC، Kaseb HO، Newton K، Nicholson JK، de Vos وم، جاسكينز إتش آر، زويتيندال إي جي (2015). "مخاطر الدهون والألياف والسرطان لدى الأمريكيين من أصل أفريقي والأفارقة الريفيين" . نات كومون . 6 6342. بيب كود : 2015NatCo...6.6342O . دوى : 10.1038/ncomms7342 . بمك 4415091 . بميد 25919227 .  
  5. ↑ بيرنشتاين سي، هولوبيك إتش، بهاتاشاريا إيه كيه، نغوين إتش، باين سي إم، زيتلين بي، بيرنشتاين إتش (2011). "سرطنة ديوكسيكولات، وهو حمض صفراوي ثانوي" . أرشيف علم السموم . 85 (8): 863-71 . Bibcode : 2011ArTox..85..863B . doi : 10.1007/ s00204-011-0648-7 . PMC 3149672. PMID 21267546 .  
  6. ↑ صن جيه، كاتو آي (2016). " الميكروبات المعوية، والالتهاب، وسرطان القولون والمستقيم" . الجينات والأمراض . 3 (2): 130-143 . doi : 10.1016/j.gendis.2016.03.004 . PMC 5221561. PMID 28078319 .  
  7. ↑ لي جيه تي، لاي جي واي، لياو إل إم، سوبار إيه إف، بيرتاتزي بي إيه، بيساتوري إيه سي، فريدمان إن دي، لاندي إم تي، لام تي كيه (2017). "استهلاك المكسرات وخطر الإصابة بسرطان الرئة: نتائج دراستين رصدية كبيرتين" . مجلة علم الأوبئة وعلامات السرطان الوقائية. 26 ( 6): 826-836 . doi : 10.1158/1055-9965.EPI-16-0806 . PMC 6020049. PMID 28077426 .  
  8. ↑ كاستن، م. ب. (2008). "استجابات تلف الحمض النووي: الآليات والأدوار في الأمراض البشرية: محاضرة جائزة جي إتش إيه كلوز التذكارية لعام 2007" . مجلة أبحاث السرطان الجزيئية . 6 (4): 517-24 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  9. ↑ كونينغهام، إف إتش، فيبلكورن، إس، جونسون، إم، ميريديث، سي (2011). "تطبيق جديد لنهج هامش التعرض: فصل المواد السامة في دخان التبغ". مجلة الكيمياء الغذائية وعلم السموم . 49 (11): 2921-33 . doi : 10.1016/j.fct.2011.07.019 . PMID 21802474 . 
  10. ↑ باركين، دونالد ماكسويل (2006). "العبء الصحي العالمي للسرطانات المرتبطة بالعدوى في عام 2002" . المجلة الدولية للسرطان . 118 (12): 3030-44 . doi : 10.1002/ijc.21731 . PMID 16404738 . 
  11. ↑ ماكبرايد، أ. أ. (2017). " منظور: وعد علم البروتينات في دراسة الفيروسات المسببة للأورام" . علم البروتينات الخلوية والجزيئية . 16 (4 ملحق 1): ص65- ص74. doi : 10.1074/mcp.O116.065201 . PMC 5393395. PMID 28104704 .  
  12. ↑ كوريا ب (1995). "بكتيريا الملوية البوابية وسرطان المعدة". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض الجراحية . 19 (ملحق 1): ص 37-43. PMID 7762738 . 
  13. ↑ رضا ي، خان أ، فاروقي أ، مبارك م، فاسيستا أ، أختر س س، خان س، قاضي ج إ، بيرنشتاين س، كاظمي س يو (2014). "تلف الحمض النووي التأكسدي كعلامة حيوية مبكرة محتملة للتسرطن المرتبط ببكتيريا الملوية البوابية". أبحاث علم الأمراض والأورام . 20 (4): 839-46 . doi : 10.1007/s12253-014-9762-1 . PMID 24664859. S2CID 18727504 .  
  14. ↑ بيريرا م، الحبشي ن ن، سبيشر د ج، بيريرا إ، جونسون ن و (2016). "الدور الناشئ للبكتيريا في التسرطن الفموي: مراجعة مع إشارة خاصة إلى البكتيريا المسببة لأمراض اللثة" . مجلة علم الأحياء الدقيقة الفموية . 8 32762. doi : 10.3402/jom.v8.32762 . PMC 5039235. PMID 27677454 .  
  15. ↑ ميرمان جيه إتش (2010). " الميكروبات الفموية والسرطان" . مجلة علم الأحياء الدقيقة الفموية . 2 : 5195. doi : 10.3402/jom.v2i0.5195 . PMC 3084564. PMID 21523227 .  
  16. ↑ ناوورت تي إس، مارتنز دي إس، هارا إيه، بلاسكوين إم، فانجرونسفيلد جيه، رويلز إتش إيه، ستايسن جيه إيه (2015). "ارتباط السرطان بشكل عام وسرطان الرئة بالتعرض البيئي للكادميوم: الأدلة التحليلية الشاملة". مجلة أسباب السرطان ومكافحته . 26 (9): 1281-1288 . doi : 10.1007/s10552-015-0621-5 . PMID 26109463. S2CID 9729454 .  
  17. ↑ كوهين إس إم، أرنولد إل إل، بيك بي دي، لويس إيه إس، إلدان إم (2013). "تقييم قدرة الزرنيخ غير العضوي على التسبب بالسرطان". مجلة المراجعات النقدية في علم السموم . 43 (9): 711-752 . doi : 10.3109/10408444.2013.827152 . PMID 24040994. S2CID 26873122 .  
  18. 1 2 بهاتاشارجي ب، بانيرجي م، جيري أ.ك. (2013). "دور عدم استقرار الجينوم في التسرطن الناجم عن الزرنيخ. مراجعة" . مجلة البيئة الدولية . 53 : 29-40 . Bibcode : 2013EnInt..53...29B . doi : 10.1016/j.envint.2012.12.004 . PMID 23314041 . 
  19. 1 2 جي و، يانغ ل، يوان ج، يانغ ل، تشانغ م، تشي د، دوان ش، شوان أ، تشانغ و، لو ج، تشوانغ ز، تسنغ ج (2013). "يستهدف الميكرو آر إن إيه-152 ناقل ميثيل الحمض النووي 1 في الخلايا المحولة بواسطة NiS عبر آلية تغذية راجعة" . التسرطن . 34 (2): 446-53 . doi : 10.1093/carcin/bgs343 . PMID 23125218 . 
  20. ↑ لي واي إكس، لو كيو، شاو سي، هي سي سي، لي زد إن، ليان واي واي (2015). "ملامح التعبير الجيني للجينات المرتبطة بإصلاح الحمض النووي في الأعضاء المستهدفة للفئران تحت التعرض شبه المزمن للكادميوم" . مجلة البحوث الجينية والجزيئية . 14 (1): 515-24 . doi : 10.4238/2015.January.26.5 . PMID 25729986 . 
  21. ١ ٢ ٣ أريتا أ، مونوز أ، تشيرفونا ي، نيو ج، كو كيو، تشاو ن، روان ي، كيوك ك، كلوز ت، صن ه، كلانسي ه أ، شامي م، كوستا م (٢٠١٣). "ملامح التعبير الجيني في خلايا الدم أحادية النواة الطرفية لدى عمال مصفاة النيكل الصينيين المعرضين لمستويات عالية من النيكل ومجموعات الضبط" . مجلة علم الأوبئة وعلامات السرطان الوقائية. ٢٢ ( ٢): ٢٦١-٢٦٩ . doi : 10.1158/1055-9965.EPI-12-1011 . PMC 3565097. PMID 23195993 .  
  22. ↑ صن هـ، شامي م، كوستا م (2013). "النيكل وكبت الجينات اللاجيني" . الجينات . 4 ( 4): 583-95 . doi : 10.3390/genes4040583 . PMC 3927569. PMID 24705264 .  
  23. 1 2 3 4 فوغلشتاين ب، بابادوبولوس ن، فيلكوليسكو ف.إ، تشو س، دياز ل.أ، كينزلر ك.و (2013). " مناظر جينوم السرطان" . مجلة ساينس . 339 (6127): 1546-1558 . Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  24. ↑ يوست إس إي؛ سميث إي إن؛ شواب آر بي؛ باو إل؛ جونغ إتش؛ وانغ إكس؛ فوست إي؛ بيرس جيه بي؛ ميسر كيه؛ باركر بي إيه؛ هاريسمندي أو؛ فريزر كيه إيه (أغسطس 2012). "تحديد الطفرات الجسدية عالية الموثوقية في تسلسل الجينوم الكامل لعينات سرطان الثدي المثبتة بالفورمالين" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 40 (14): e107. doi : 10.1093/nar/ gks299 . PMC 3413110. PMID 22492626 .  
  25. ^ بيرغر وسط. هوديس إي . هيفرنان TP . ديريبي يل . لورانس MS . بروتوبوبوف أ . إيفانوفا إي . واتسون آي آر . نيكرسون إي . غوش ف . تشانغ ه . زيد ر . رن العاشر . سيبولسكيس ك . سيفاتشينكو آي . واجل ن . مصاصة أ . سوجنيز سي . أونوفريو ر . أمبروجيو إل . أوكلير د . فينيل تي . كارتر إس إل . جفافا Y . ستوجانوف ب . المغني م. فويت د . جينغ ر . ساكسينا جي . باريتينا ج . راموس أ. بوغ تي جيه . سترانسكي ن . باركين م . وينكلر دبليو . ماهان س . اردلي ك . بالدوين ج . وارجو ج . شادندورف د . ميرسون م . غابرييل سب . جولوب TR . فاغنر سن . لاندر إس . جيتز جي . الذقن لام . جارواي لوس أنجلوس (مايو 2012). "تسلسل جينوم الورم الميلانيني يكشف عن طفرات متكررة في جين PREX2" . مجلة نيتشر . 485 (7399): 502-506 . Bibcode : 2012Natur.485..502B . doi : 10.1038/nature11071 . PMC 3367798. PMID 22622578 .  
  26. ↑ إيلينغورث آر إس، غرونوالد-شنايدر يو، ويب إس، كير إيه آر، جيمس كيه دي، تيرنر دي جيه، سميث سي، هاريسون دي جيه، أندروز آر، بيرد إيه بي (2010). "جزر CpG اليتيمة تحدد العديد من المحفزات المحفوظة في جينوم الثدييات" . PLOS Genet . 6 (9) e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787. PMID 20885785 .  
  27. ↑ وي جيه، لي جي، دانغ إس، تشو واي، تسنغ كيه، ليو إم (2016). "اكتشاف والتحقق من صحة المؤشرات المفرطة المثيلة لسرطان القولون والمستقيم" . مؤشرات الأمراض . 2016 : 1-7 . doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID 27493446 .  
  28. 1 2 بيغز إيه دي، جونز إيه، البهراوي إم، البهراوي إم، أبو العافي إم، هودجسون إس في، توملينسون آي بي (2013). " تحليل مثيلة الجينوم الكامل لأورام القولون والمستقيم الحميدة والخبيثة" . مجلة علم الأمراض . 229 (5): 697-704 . doi : 10.1002/path.4132 . PMC 3619233. PMID 23096130 .  
  29. ↑ إيلينغورث، روبرت س.؛ غرونوالد-شنايدر، أولريك؛ ويب، شون؛ كير، ألاستير ر. و.؛ جيمس، كيث د.؛ تيرنر، دانيال ج.؛ سميث، كولين؛ هاريسون، ديفيد ج.؛ أندروز، روبرت (23-09-2010). "جزر CpG اليتيمة تحدد العديد من المحفزات المحفوظة في جينوم الثدييات" . PLOS Genetics . 6 (9) e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . ISSN 1553-7404 . PMC 2944787. PMID 20885785 .   
  30. ↑ ساكسونوف، سيرج؛ بيرغ، بول؛ بروتلاغ، دوغلاس ل. (31 يناير 2006). "تحليل شامل لجينوم ثنائيات نيوكليوتيدات CpG في الجينوم البشري يميز فئتين متميزتين من المحفزات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 103 (5): 1412-1417 . Bibcode : 2006PNAS..103.1412S . doi : 10.1073/pnas.0510310103 . ISSN 0027-8424 . PMC 1345710. PMID 16432200 .   
  31. ↑ فريدمان، آر سي؛ فاره، كيه كيه؛ بيرج، سي بي؛ بارتل، دي بي (يناير 2009). " معظم الرنا المرسال في الثدييات أهداف محفوظة للرنا الميكروي" . أبحاث الجينوم . 19 (1): 92-105 . doi : 10.1101/gr.082701.108 . PMC 2612969. PMID 18955434 .  
  32. ↑ فربا، ل؛ مونيوز-رودريغيز، ج. ل؛ ستامبفر، م. ر؛ فوتشر، ب. و (2013). " محفزات جينات الحمض النووي الريبوزي الميكروي أهداف متكررة لمثيلة الحمض النووي الشاذة في سرطان الثدي البشري" . PLOS ONE . 8 (1) e54398. Bibcode : 2013PLoSO...854398V . doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033. PMID 23342147 .  
  33. ↑ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش، باين سي إم، غاروال إتش (2002). "بروتينات ذات دور مزدوج في إصلاح الحمض النووي/تحفيز موت الخلايا المبرمج في خمسة مسارات رئيسية لإصلاح الحمض النووي: حماية مضمونة ضد التسرطن". Mutat. Res . 511 (2): 145–78 . Bibcode : 2002MRRMR.511..145B . doi : 10.1016/s1383-5742(02)00009-1 . PMID 12052432 . 
  34. ↑ فريدنسون ب (2007). " مسار BRCA1/2 يمنع سرطانات الدم بالإضافة إلى سرطانات الثدي والمبيض" . BMC Cancer . 7 152. doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . PMC 1959234. PMID 17683622 .  
  35. ↑ ويلسون، سي. أ.، راموس، ل.، فيلاسينور، م. ر.، أندرس، ك. هـ.، بريس، م. ف.، كلارك، ك.، كارلان، ب.، تشين، ج. ج.، سكولي، ر.، ليفينغستون، د.، زوتش، ر. هـ.، كانتر، م. هـ.، كوهين، س.، كالزون، ف. ج.، سلامون، د. ج. (1999). "تحديد موقع جين BRCA1 البشري وفقدانه في سرطانات الثدي عالية الدرجة غير الوراثية". نات . جينيت . 21 (2): 236-240 . doi : 10.1038/6029 . PMID 9988281. S2CID 7988460 .  
  36. ↑ برودي إل سي، بيسيكر بي بي (1998). "جينات الاستعداد للإصابة بسرطان الثدي. BRCA1 وBRCA2" . الطب (بالتيمور) . 77 (3): 208-226 . doi : 10.1097/00005792-199805000-00006 . PMID 9653432 . 
  37. ↑ إستيلر م، سيلفا ج م، دومينغيز ج، بونيلا ف، ماتياس-غيو إكس، ليرما إي، بوساليا إي، برات ج، هاركس آي سي، ريباسكي إي إيه، غابرييلسون إي، شوت م، بايلين إس بي ، هيرمان ج ج (2000). "فرط مثيلة المحفز وتعطيل جين BRCA1 في أورام الثدي والمبيض المتفرقة" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 92 (7): 564-569 . doi : 10.1093/jnci/92.7.564 . PMID 10749912 . 
  38. ^ كريشنان ك، ستيبتو آل، مارتن إتش سي، واني إس، نونيس ك، واديل إن، مارياسيجارام إم، سيمبسون بي تي، لاخاني إس آر، غابرييلي بي، فلاسوف أ، كلونان إن، غريموند إس إم (2013). "يستهدف MicroRNA-182-5p شبكة من الجينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي" . الحمض النووي الريبي . 19 (2): 230-42 . دوى : 10.1261 / rna.034926.112 . بمك 3543090 . بميد 23249749 .  
  39. ↑ موسكو ف، بوفا FM، بان واي، بانشاكشاري آر، جوتيباتي ف، موشيل آر جيه، بيتش جيه، كولشريستا آر، عبد المحسن ك، وينستوك مارك ألماني، جوروسبي إم، هاريس آل، هيليداي تي، شودري د (2011). "يؤثر التنظيم الناقص لـ BRCA1 بوساطة miR-182 على إصلاح الحمض النووي وحساسيته لمثبطات PARP" . مول. خلية . 41 (2): 210-20 . دوى : 10.1016/j.molcel.2010.12.005 . بمك 3249932 . بميد 21195000 .  
  40. ↑ غارسيا إيه آي، بويسون إم، بيرتراند بي، ريموخ آر، رولو إي، لوبيز بي إس، ليديرو آر، ميكايليان آي، مازوييه إس (2011). "انخفاض تنظيم التعبير عن جين BRCA1 بواسطة miR-146a وmiR-146b-5p في سرطانات الثدي الثلاثية السلبية المتفرقة" . EMBO Mol Med . 3 (5): 279-290 . doi : 10.1002/emmm.201100136 . PMC 3377076. PMID 21472990 .  
  41. ↑ هو و، كولر ج (2012). "ما الذي يأتي أولاً: كبح الترجمة أم تحلل الحمض النووي الريبوزي الرسول؟ لغز وظيفة الحمض النووي الريبوزي الميكروي المتزايد" . أبحاث الخلية . 22 (9): 1322-1324 . doi : 10.1038/cr.2012.80 . PMC 3434348. PMID 22613951 .  
  42. ↑ جين ب، روبرتسون ك.د. (2013). "إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، وإصلاح تلف الحمض النووي، والسرطان". التغيرات اللاجينية في التسرطن . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 754. الصفحات 3-29 . doi : 10.1007/978-1-4419-9967-2_1 . ISBN   978-1-4419-9966-5. PMC 3707278 . PMID 22956494 .  
  43. ↑ بيرنشتاين سي، نفونسام في، براساد إيه آر، بيرنشتاين إتش (2013). "عيوب المجال اللاجيني في تطور السرطان" . المجلة العالمية لأورام الجهاز الهضمي . 5 ( 3): 43-49 . doi : 10.4251/wjgo.v5.i3.43 . PMC 3648662. PMID 23671730 .  
  • مونتي م (2000). القرحة الجلدية: Approccio multidisciplinare alla diagnosi ed al trattamento (باللغة الإيطالية). ميلان: سبرينغر. رقم ISBN 978-88-470-0072-8.
  • فرانشيسكو م (2001). Trattato di Clinica e terapia chirurgica (باللغة الإيطالية). بادوا: بيتشين. رقم ISBN 978-88-299-1566-8.
  • فيشمان جيه آر، باركر إم جي (1991). "الأورام الخبيثة والجروح المزمنة: قرحة مارجولين". مجلة رعاية الحروق وإعادة التأهيل . 12 (3): 218-223 . doi : 10.1097/00004630-199105000-00004 . PMID 1885637 .