NMNAT1

إنزيم نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد أدينيل ترانسفيراز 1 ( NMNAT1 ) هو إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين nmnat1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} وهو أحد إنزيمات نيكوتيناميد-نوكليوتيد أدينيل ترانسفيراز (NMNATs) التي تحفز تخليق نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD). ^{[ 8 ]}

يشارك الإنزيم المساعد NAD ومشتقاته في مئات من تفاعلات الأكسدة والاختزال الأيضية ، ويُستخدم في إضافة مجموعة ADP-ribose إلى البروتينات ، وإزالة مجموعة الأسيتيل من الهيستونات ، وفي بعض مسارات إشارات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ . يُعدّ NMNAT (EC 2.7.7.1) إنزيمًا محوريًا في عملية التخليق الحيوي لـ NAD، حيث يحفز تكثيف أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN) أو أحادي نيوكليوتيد حمض النيكوتينيك (NaMN) مع جزيء AMP من ATP لتكوين NAD أو NaAD. ^{[ 7 ]}

يُعدّ NMNAT1 أكثر الجينات المتماثلة الثلاثة انتشارًا من حيث التعبير الجيني، إذ يمتلك نشاط إنزيم ناقل الأدينيل نيكوتيناميد النيوكليوتيد (NMNAT). تموت الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى NMNAT1 خلال المراحل المبكرة من تكوين الجنين، مما يُشير إلى دورٍ حاسمٍ لهذا الجين في بقاء الكائن الحي. ^{[ 9 ]} في المقابل، تُكمل الفئران التي تفتقر إلى NMNAT2 ، الذي يُعبّر عنه بشكلٍ رئيسي في الأنسجة العصبية، نموها ولكنها تموت بعد الولادة بفترةٍ وجيزة. مع ذلك، فإن NMNAT1 غير ضروري لبقاء الخلية، إذ يحدث حذفٌ متماثلٌ لهذا الجين في أورام الأرومة الدبقية وخطوط الخلايا. في المقابل، تزيد أورامٌ أخرى، مثل ساركوما العظام ، من التعبير عن NMNAT1 عند تعرضها لعوامل مُتلفة للحمض النووي، ويجعل تعطيل جين nmnat1 هذه الخلايا أكثر حساسيةً للعلاج الكيميائي باستخدام السيسبلاتين . ^{[ 10 ]} يتضمن هذا التأثير الأخير انخفاض مستويات NAD النووي في خلايا NMNAT1 المُعطلة، وضعف استشعار تلف الحمض النووي بواسطة إنزيم بوليميراز-1 (PARP1) المعتمد على NAD والمستجيب لانقطاع الحمض النووي. ^{[ 10 ]} لا يقتصر اعتماد خلايا ساركوما العظام على NAD المُشتق من NMNAT1 لإصلاح الحمض النووي وبقائها، والذي يعتمد على PARP1، على الخلايا السرطانية المُعالجة بالسيسبلاتين، بل تم الإبلاغ عن حدوثه أيضًا في خطوط الخلايا السرطانية المُعالجة بالأكتينوميسين D. ^{[ 11 ]} تشير هذه البيانات إلى أن تخليق NAD النووي بواسطة NMNAT1 قد يُمثل هدفًا علاجيًا في ساركوما العظام، وربما في أورام أخرى أيضًا. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

أدينوسين ثلاثي الفوسفات

+

 

نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد

 

 

PP _i

 

PP _i

 

نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد

من المحتمل أن يكون النشاط الإنزيمي لـ NMNAT ضروريًا على المستوى الخلوي، حيث أن الاستئصال الكامل لنشاط NMNAT في الكائنات الحية النموذجية يؤدي إلى عدم قدرة الخلايا على البقاء. ^{[ 12 ]}

يُعارض تعزيز NMNAT1 تأثيرات SARM1 التي قد تؤدي إلى تنكس المحاور العصبية، ^{[ 13 ]} ولكن هذا التأثير لا يعود إلى منع استنزاف SARM1 لـ NAD+. ^{[ 8 ]}

وقد تبين أن الطفرات في هذا الجين مرتبطة بنمط LCA9 من مرض التنكس الشبكي المعروف باسم العمى الخلقي لليبر . ^{[ 14 ] [ 8 ] [ 15 ]}

تُظهر الفئران المُسِنّة انخفاضًا ملحوظًا في نواتج جين NMNAT1 في الكبد (وهو الموقع الرئيسي لتخليق NAD+ من الصفر ). ^{[ 16 ]} كما تنخفض جميع نواتج نظائر جين NMNAT مع التقدم في العمر لدى الفئران في الكلى والبويضات والقولون. ^{[ 16 ]}