تنظيم وتعبير جينات الغلوبولين المناعي

إن تنظيم وتعبير جينات الغلوبولين المناعي هي عمليات أساسية تمكن الجهاز المناعي التكيفي من إنتاج مجموعة واسعة من الأجسام المضادة، وهي ضرورية للتعرف على المستضدات المتنوعة وتحييدها .

يتكون التركيب الرباعي للأجسام المضادة (أو الغلوبولين المناعي) من سلسلتين ثقيلتين وسلسلتين خفيفتين ، وترتبط هذه السلاسل معًا بروابط ثنائية الكبريتيد . ^{[ 1 ]} يلعب ترتيب الجينات والعمليات التي تُركّب أجزاء جزيئات الأجسام المضادة المختلفة أدوارًا مهمة في تنوع الأجسام المضادة وإنتاج فئات أو فئات فرعية مختلفة منها. يُعد تنظيم الجينات محفوظًا نسبيًا في طلائع الخلايا الجذعية ، وتحدث عمليات أثناء نمو وتمايز الخلايا البائية تؤدي إلى العديد من الترتيبات المختلفة للقطاعات المتغيرة. ^{[ 2 ]} أي أن التعبير الجيني المُتحكم فيه أثناء النسخ والترجمة، بالإضافة إلى إعادة ترتيب قطاعات جينات الغلوبولين المناعي، ينتج عنه توليد ذخيرة الأجسام المضادة أثناء نمو ونضج الخلايا البائية.

أثناء تطور الخلايا البائية، يخضع جين الغلوبولين المناعي لسلسلة من عمليات إعادة الترتيب التي تؤدي إلى تكوين ذخيرة الأجسام المضادة. على سبيل المثال، في المراحل المبكرة من الانتقال من الخلية البائية الأولية إلى الخلية البائية ما قبل النضج، يحدث إعادة ترتيب جزئي لجين السلسلة الثقيلة، يتبعه إعادة ترتيب كامل له. ^{[ 3 ]} في هذه المرحلة (الخلية البائية ما قبل النضج)، تتشكل السلسلة الثقيلة μ والسلسلة الخفيفة البديلة. ^{[ 4 ]} يؤدي إعادة الترتيب النهائي لجين السلسلة الخفيفة إلى تكوين خلية بائية غير ناضجة وغلوبولين مناعي من نوع IgM مرتبط بالغشاء (mIgM). ^{[ 5 ]} تحدث العملية الموضحة هنا أثناء تطور الخلايا البائية الساذجة، قبل تعرضها لمستضدات خارجية. تغادر الخلية البائية الناضجة المتكونة نتيجة لهذه التغيرات في المعالجة نخاع العظم، ويمكن تحفيزها بعد ذلك بواسطة مستضد لتتطور إلى خلايا بلازمية مُفرزة للأجسام المضادة. ^{[ 6 ]} في البداية أيضًا، تعبر الخلية البائية الناضجة عن الغلوبولين المناعي IgD و IgM المرتبطين بالغشاء. ويمكن أن تتحول هاتان الفئتان إلى الغلوبولين المناعي IgD و IgM الإفرازي أثناء معالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA).

وأخيرًا، يتبع ذلك تحول إضافي في فئة الأجسام المضادة مع استمرار انقسام الخلية وتمايزها. فعلى سبيل المثال، يمكن لخلية بائية تُعبّر عن IgM أن تتحول إلى IgG أو IgA أو IgE اعتمادًا على المحفز المُقدّم (والذي قد يعتمد على مصدر المستضد والخلايا المناعية المستجيبة). ^{[ 7 ]}

تشير الدراسات والتنبؤات، مثل دراسة دراير وبينيت ^{[ 8 ]،} إلى أن السلاسل الخفيفة والثقيلة مشفرة بواسطة عائلات جينية متعددة منفصلة على كروموسومات مختلفة . تُعرف هذه السلاسل باسم القطع الجينية، وتفصل بينها مناطق غير مشفرة . ينتج عن إعادة ترتيب وتنظيم هذه القطع الجينية أثناء نضوج الخلايا البائية بروتينات وظيفية ^{[ 9 ]} . تُعد عملية إعادة ترتيب وتنظيم هذه القطع الجينية المصدر الأساسي الذي يكتسب منه جهاز المناعة في الجسم قدرته على التعرف على مجموعة متنوعة من المستضدات والاستجابة لها.

تحدث عمليات إعادة ترتيب المناطق المتغيرة بتسلسل منظم في نخاع العظم. ^{[ 12 ]} عادةً ما يحدث تجميع هذه الأجزاء الجينية عند نضوج الخلايا البائية. ^{[ 13 ]}

تخضع السلاسل الخفيفة كابا ولامدا لإعادة ترتيب في أجزاء الجينات V وJ. في هذه العملية، يمكن لسلسلة Vلامدا وظيفية أن تتحد مع أربعة تراكيب وظيفية من Jλ وCλ. من جهة أخرى، يمكن لأجزاء جين Vk أن تتحد مع أي من أجزاء جينات Jk الوظيفية. ينتج عن إعادة الترتيب هذه ترتيب لأجزاء الجينات من الطرف 5' إلى الطرف 3'. تتكون هذه الأجزاء من إكسون قائد قصير (L)، وتسلسل غير مشفر ( إنترون )، وجزء VJ متصل، وإنترون ثانٍ، والمنطقة الثابتة. يوجد محفز في اتجاه 5' من كل جزء من أجزاء جين القائد. يُعد إكسون القائد مهمًا في نسخ السلسلة الخفيفة بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي. يُترجم هذا التسلسل لتوجيه عديد الببتيد إلى البيئة الداخلية للشبكة الإندوبلازمية ، ولكنه يُفصل ويختفي من البروتين الناضج. ^{[ 14 ]} وللحفاظ على التسلسل المشفر فقط، تُزال الإنترونات أثناء معالجة الحمض النووي الريبي وإصلاحه. ^{[ 15 ]}

تختلف إعادة ترتيب السلاسل الثقيلة عن السلاسل الخفيفة لأن الحمض النووي يخضع لإعادة ترتيب أجزاء جينات VDJ في السلاسل الثقيلة. ينتج عن إعادة تنظيم أجزاء الجينات هذه تسلسل جيني من الطرف 5' إلى الطرف 3'، مثل إكسون قائد قصير، وإنترون، وجزء VDJ متصل، وإنترون ثانٍ، وعدة أجزاء جينية. يتم نسخ الناتج النهائي لإعادة الترتيب بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي.

من المعلوم أن إعادة الترتيب تحدث بين مواقع محددة على الحمض النووي تُسمى تسلسلات إشارة إعادة التركيب (RSSs). تتكون هذه التسلسلات من سباعي متناظر محفوظ، وتسعة تساعي غني بالأدينين والثايمين محفوظ. يفصل بين هذه التسلسلات فواصل غير محفوظة، طولها 12 أو 23 زوجًا من القواعد، تُسمى على التوالي تسلسلات اللفة الواحدة وتسلسلات اللفتين. تقع هذه التسلسلات ضمن سلسلة لامدا وسلسلة كاي، وتُحفز عمليات إعادة الترتيب في هذه المناطق بواسطة جينين مُنشطين لإعادة التركيب: RAG-1 وRAG-2، بالإضافة إلى إنزيمات وبروتينات أخرى. تتصل القطع نتيجةً لإشارات RSSs المُولدة، والتي تُحيط بكل قطعة من القطع V وD وJ. فقط الجينات التي تُحيط بها فواصل طولها 12 زوجًا من القواعد تتصل بالجينات التي تُحيط بها فواصل طولها 23 زوجًا من القواعد أثناء عمليات إعادة الترتيب والتركيب للحفاظ على اتصال VL-JL وVH-DH-JH.

ينتج تنوع الأجسام المضادة عن إعادة ترتيب جيني بعد إعادة دمج جزء واحد من كل من أجزاء الجينات المختلفة للسلاسل الثقيلة والخفيفة. ونظرًا لاختلاط وإعادة تركيب أجزاء الجينات عشوائيًا، قد تحدث أخطاء في مواقع الالتحام. تُعد هذه الأخطاء أحد مصادر تنوع الأجسام المضادة الذي يُلاحظ عادةً في كل من السلاسل الخفيفة والثقيلة. علاوة على ذلك، عندما تستمر الخلايا البائية في التكاثر، تتراكم الطفرات في المناطق المتغيرة من خلال عملية تُسمى الطفرات الجسدية المفرطة . كما أن التركيزات العالية لهذه الطفرات في المنطقة المتغيرة تُنتج تنوعًا عاليًا في الأجسام المضادة.

عند تنشيط الخلايا البائية، قد يحدث تبديل الفئة. يتضمن هذا التبديل مناطق تبديل تتكون من نسخ متعددة من تكرارات قصيرة (GAGCT وTGGGG). يحدث هذا التبديل على مستوى إعادة ترتيب الحمض النووي نتيجةً لحدث التفافي يقطع المناطق الثابتة للأجسام المضادة IgM وIgD، مُشكلاً جزيئات mRNA للأجسام المضادة IgG . أي تكرار التفافي مستمر سينتج جزيئات mRNA للأجسام المضادة IgE أو IgA. بالإضافة إلى ذلك، تُعد السيتوكينات عوامل مؤثرة بشكل كبير على تبديل فئات الأجسام المضادة المختلفة. يوفر تفاعلها مع الخلايا البائية الإشارات المناسبة اللازمة لتكوين الخلايا البائية وحدوث تبديل الفئة في نهاية المطاف. على سبيل المثال، يحفز الإنترلوكين-4 إعادة ترتيب جينات السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي، أي أنه يحفز تبديل Cμ إلى Cγ ثم إلى Cκ.