الطفرات الجسدية المفرطة

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

الطفرة الجسدية المفرطة ( SHM ) هي آلية خلوية يتكيف بها الجهاز المناعي مع العناصر الغريبة الجديدة التي تواجهه (مثل الميكروبات ). تُعدّ الطفرة الجسدية المفرطة مكونًا رئيسيًا في عملية نضج الألفة ، حيث تُنوّع مستقبلات الخلايا البائية المستخدمة للتعرف على العناصر الغريبة ( المستضدات )، وتسمح للجهاز المناعي بتكييف استجابته للتهديدات الجديدة خلال حياة الكائن الحي. [ 1 ] تتضمن الطفرة الجسدية المفرطة عملية طفرات مُبرمجة تؤثر على المناطق المتغيرة من جينات الغلوبولين المناعي . على عكس الطفرة الجرثومية ، تؤثر الطفرة الجسدية المفرطة على خلايا المناعة الفردية للكائن الحي فقط ، ولا تنتقل الطفرات إلى نسل الكائن الحي . [ 2 ] ولأن هذه الآلية انتقائية فقط وليست مُوجّهة بدقة، فقد ارتبطت الطفرة الجسدية المفرطة بقوة بتطور أورام الغدد الليمفاوية للخلايا البائية [ 3 ] والعديد من أنواع السرطان الأخرى. [ 4 ] [ 5 ]

الاستهداف

نظرة عامة مبسطة على إعادة تركيب V(D)J والطفرات الجسدية المفرطة في المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي. اختصارات المناطق: C = ثابت، D = تنوع، J = وصل، V = متغير، L = خفيف، H = ثقيل، FW = إطار، CDR = مناطق تحديد التكامل، N = تسلسل تنوع الوصلة.

عندما تتعرف خلية بائية على مستضد، تُحفز على الانقسام (أو التكاثر ). أثناء التكاثر، يخضع موضع مستقبلات الخلية البائية لمعدل طفرات جسدية مرتفع للغاية ، يفوق معدل الطفرات الطبيعي في الجينوم بما لا يقل عن 10⁵ إلى 10⁶ ضعفًا . [ 2 ] يتخذ التباين في الغالب شكل استبدالات لقاعدة واحدة ، بينما تُعد عمليات الإدخال والحذف أقل شيوعًا. تحدث هذه الطفرات في الغالب في "نقاط ساخنة" في الحمض النووي ، والتي تتركز في مناطق شديدة التغير . تتوافق هذه المناطق مع المناطق المحددة للتكامل ؛ وهي المواقع المشاركة في التعرف على المستضد على الغلوبولين المناعي. [ 6 ] تختلف "النقاط الساخنة" للطفرات الجسدية المفرطة باختلاف القاعدة التي تتعرض للطفرة. RGYW (أي A/GGC/TA/T) للغلوتامين، وWRCY للسيتوزين، وWA للأدينين، وTW للثايمين. [ 7 ] [ 8 ] تتحقق النتيجة الإجمالية لعملية الطفرات المفرطة من خلال التوازن بين الإصلاح المعرض للخطأ والإصلاح عالي الدقة. [ 9 ] تسمح هذه الطفرات المفرطة الموجهة بانتقاء الخلايا البائية التي تُعبر عن مستقبلات الغلوبولين المناعي، والتي تتمتع بقدرة مُعززة على التعرف على مستضد غريب مُحدد والارتباط به . [ 1 ]

الآليات

السيتوزين
يوراسيل

تتضمن آلية الطفرات الجسدية المفرطة (SHM) نزع الأمين من السيتوزين ليتحول إلى يوراسيل في الحمض النووي بواسطة إنزيم دياميناز السيتيدين المُحفز بالتنشيط (AID). [ 10 ] [ 11 ] وبالتالي، يتحول زوج السيتوزين: جوانين مباشرةً إلى زوج يوراسيل: جوانين غير متطابق. لا توجد بقايا اليوراسيل عادةً في الحمض النووي، لذا، وللحفاظ على سلامة الجينوم، يجب إصلاح معظم هذه الطفرات بواسطة إنزيمات إصلاح استئصال القاعدة عالية الدقة . تتم إزالة قواعد اليوراسيل بواسطة إنزيم الإصلاح، جليكوزيلاز اليوراسيل-DNA ، [ 11 ] يليه قطع هيكل الحمض النووي بواسطة إندونوكلياز الأبوريني. ثم يتم استقطاب بوليميرازات الحمض النووي المعرضة للخطأ لملء الفجوة وإحداث الطفرات. [ 10 ] [ 12 ]

تتضمن عملية تصنيع هذا الحمض النووي الجديد استخدام بوليميرازات الحمض النووي المعرضة للخطأ ، والتي غالبًا ما تُحدث طفرات في موضع السيتوزين منزوع الأمين نفسه أو في أزواج القواعد المجاورة . ويؤدي إدخال الطفرات في مجموعة الخلايا البائية سريعة التكاثر في نهاية المطاف إلى إنتاج آلاف الخلايا البائية، التي تمتلك مستقبلات مختلفة قليلاً وتخصصات متفاوتة للمستضد، ومن ثم يمكن اختيار الخلية البائية ذات أعلى ألفة للمستضد . بعد ذلك، يتم اختيار الخلايا البائية ذات أعلى ألفة لتتمايز إلى خلايا بلازمية منتجة للأجسام المضادة وخلايا بائية ذاكرة طويلة الأمد تساهم في تعزيز الاستجابات المناعية عند إعادة الإصابة. [ 2 ]

تستخدم عملية الطفرات المفرطة أيضًا خلايا تنتقي ذاتيًا ضد "بصمة" خلايا الكائن الحي نفسه. ويُفترض أن فشل عملية الانتقاء الذاتي هذه قد يؤدي أيضًا إلى تطور استجابة مناعية ذاتية . [ 13 ]

تحويل الجينات الجسدية

يمكن أن يؤدي تغيير الحمض النووي بواسطة إنزيم AID إلى حدوث كسور في سلسلتي الحمض النووي ، والتي يتم إصلاحها عن طريق تحويل الجينات بين أجزاء متشابهة. تُعد هذه العملية مهمة لتوليد تنوع الأجسام المضادة في الطيور نظرًا لوجود عدد محدود جدًا من الجينات المتاحة لإعادة تركيب V(D)J. تحتوي جينومات الطيور على عدد كبير من أجزاء V الكاذبة التي تُستخدم بفعالية في عملية إعادة التركيب الإضافية هذه. [ 14 ]

تمتلك الثدييات مثل الأبقار والأغنام والخيول نطاقًا واسعًا كافيًا من الانتقاء لجين V(D)J، لكنها تُجري أيضًا تحويلًا جينيًا جسديًا. لا يُعرف أن البشر يُجرون مثل هذا التحويل الجيني، باستثناء تقرير واحد عن دليل غير مباشر. [ 14 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 جينواي، سي إيه؛ ترافيرز، بي؛ والبرت، إم؛ شلومشيك، إم جيه (2005). علم المناعة البيولوجية (  الطبعة السادسة). جارلاند ساينس. ISBN 978-0-8153-4101-7.
  2. 1 2 3 أوبرا، م. (1999) مستودعات الأجسام المضادة والتعرف على مسببات الأمراض: مؤرشف في 2008-09-06 في Wayback Machine دور التنوع الجرثومي والطفرات الجسدية المفرطة (أطروحة) جامعة ليدز.
  3. ↑ أوديجارد، في إتش؛ شاتز ، دي جي (2006). "استهداف الطفرات الجسدية المفرطة". نات. ريف. إيمونول . 6 (8): 573-583 . doi : 10.1038/nri1896 . PMID 16868548. S2CID 6477436 .  
  4. ↑ ستيل، إي جيه؛ ليندلي، آر إيه (2010). "أنماط الطفرات الجسدية في السرطانات غير اللمفاوية تُشابه أطياف الطفرات الجسدية المفرطة المتحيزة للسلسلة في جينات الأجسام المضادة" (ملف PDF) . إصلاح الحمض النووي . 9 (6): 600-603 . doi : 10.1016/j.dnarep.2010.03.007 . PMID 20418189 . 
  5. ↑ ليندلي، ر.أ.؛ ستيل، إ.ج. (2013). "تحليل نقدي لبصمات الطفرات الجسدية المتحيزة للسلسلة في جين TP53 مقابل جينات Ig، في بيانات على مستوى الجينوم وأسباب السرطان" . مجلة ISRN Genomics . 2013، رقم المقالة 921418: 18 صفحة.
  6. ↑ لي، ز.؛ وول، سي. جيه.؛ إغليسياس-أوسيل، دكتور في الطب؛ روناي، د.؛ شارف، دكتور في الطب (2004). "توليد تنوع الأجسام المضادة من خلال الطفرات الجسدية المفرطة وإعادة تركيب تبديل الفئة" . الجينات والتطور . 18 (1): 1-11 . doi : 10.1101/gad.1161904 . PMID 14724175 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  7. ↑ دان-والترز، د.ك.؛ دوغان، أ.؛ بورسييه، ل.؛ ماكدونالد، س.م.؛ سبنسر، ج. (1998). "تسلسلات خاصة بالقواعد تؤثر على الطفرات الجسدية المفرطة المستنتجة من تحليل الجينات خارج الإطار" . مجلة علم المناعة . 160 : 2360-2364 . doi : 10.4049/jimmunol.160.5.2360 . S2CID 23647692 . 
  8. ↑ سبنسر، ج؛ دان-والترز، د.ك. (2005). "الطفرات الفائقة عند أزواج قواعد AT: يتأثر طيف استبدال النيوكليوتيد A بالنيوكليوتيدات المجاورة، ولا توجد تكاملية عكسية للتسلسلات المحيطة بالنيوكليوتيدات A وT" . مجلة علم المناعة . 175 (8): 5170-77 . doi : 10.4049/jimmunol.175.8.5170 . PMID 16210621 . 
  9. ↑ ليو، م.؛ شاتز، د.ج. (2009). "موازنة AID وإصلاح الحمض النووي أثناء الطفرات الجسدية المفرطة" . اتجاهات في علم المناعة . 30 (4): 173-181 . doi : 10.1016/j.it.2009.01.007 . PMID 19303358 . 
  10. 1 2 تينغ، جي؛ بابافاسيليو، إف إن (2007). "الطفرات الجسدية المفرطة في الغلوبولين المناعي". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 41 : 107-120 . doi : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 . PMID 17576170 . 
  11. 1 2 لارسون، إي دي؛ مايزلز، ن. (2004). "الطفرات المقترنة بالنسخ بواسطة إنزيم دياميناز الحمض النووي AID" . علم الأحياء الجينومي . 5 (3): 211. doi : 10.1186/gb-2004-5-3-211 . PMC 395756. PMID 15003109 .  {{cite journal}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  12. ↑ باخل، ج.؛ إرتونغور، إ.؛ يونغنيكل، ب. (2006). "دور Rad18 في الطفرات الجسدية المفرطة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (32): 12081-86 . Bibcode : 2006PNAS..10312081B . doi : 10.1073/pnas.0605146103 . PMC 1567700. PMID 16873544 .  
  13. ↑ ميتزجر، تي سي (2011). " التحكم في التحمل المركزي والمحيطي بواسطة Aire" . مراجعات المناعة . 241 (1): 89-103 . doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01008.x . PMC 3093413. PMID 21488892 .  
  14. مالابي ، جيسيكا؛ موانجي، ويليام؛ نغ، جوزيف؛ ستيوارت، ألكسندر؛ دوري-روبنسون، دانيال؛ كيبلينغ، ديفيد؛ هيرشبيرغ، أوري؛ فراتيرنالي، فرانكا؛ ناير، فينوجوبال؛ دان-والترز، ديبورا (1 يناير 2023). " تنويع جينات الغلوبولين المناعي عن طريق تحويل الجينات في الدجاج المنزلي (Gallus gallus domesticus)" . مجلة ديسكفري إيمونولوجي . 2 (1). doi : 10.1093/discim/kyad002 . PMC 10917233 .