إصبع الدكتوراه

تم اكتشاف نطاق PHD في عام 1993 كنمط Cys 4 - _His -Cys 3 في _{بروتينات} HAT3.1 النباتية (ومن هنا جاء اسم PHD) في نبات الرشاد ( Arabidopsis ) وجين ZmHox1a في الذرة . ^{[ 1 ]} يشبه نمط نطاق الزنك PHD نطاق RING الرابط للمعادن (Cys ₃ -His-Cys ₄ ) ونطاق FYVE . يوجد هذا النطاق كإصبع منفرد، ولكنه غالبًا ما يوجد في مجموعات من اثنين أو ثلاثة، كما يوجد أيضًا مع نطاقات أخرى، مثل نطاق الكرومودومين ونطاق البرومودومين .

يوجد نطاق PHD، الذي يتراوح طوله بين 50 و80 حمضًا أمينيًا تقريبًا، في أكثر من 100 بروتين بشري. يوجد العديد من هذه البروتينات في النواة، وتشارك في تنظيم الجينات عبر الكروماتين . يوجد نطاق PHD في بروتينات مثل المنشطات المساعدة للنسخ p300 و CBP ، والبروتين الشبيه بـ Polycomb (Pcl)، وبروتينات مجموعة Trithorax مثل ASH1L و ASH2L و MLL ، ومنظم المناعة الذاتية (AIRE)، ومركب Mi-2 (جزء من مركب نازع أسيتيل الهيستون)، والمثبط المساعد TIF1، وعائلة JARID1 من نازعات الميثيل، وغيرها الكثير.

يُظهر التركيب المُحدد بالرنين المغناطيسي النووي لنطاق PHD من عامل النسخ البشري WSTF ( عامل النسخ لمتلازمة ويليامز ) أن السيستين والهيستيدين المحفوظين يُنسقان أيوني زنك (Zn²⁺ ^{) . بشكل عام، يتخذ نطاق PHD بنية كروية، تتكون من} صفيحة بيتا ثنائية السلاسل وحلزون ألفا . المنطقة المكونة لهذه البنى الثانوية والأحماض الأمينية المشاركة في تنسيق أيونات الزنك محفوظة بشكل كبير بين الأنواع. أما منطقتا الحلقة الأولى والثانية فهما متغيرتان، وقد تُساهمان في تحديد التخصص الوظيفي لنطاقات PHD المختلفة.

أُفيد أن نطاقات PHD لبعض البروتينات، بما في ذلك ING2 وYNG1 وNURF، ترتبط بالهيستون H3 ثلاثي الميثيل على الليسين 4 ( H3K4me3 )، بينما أظهرت نطاقات PHD أخرى نتائج سلبية في هذه الاختبارات. يحتوي بروتين يُسمى KDM5C على نطاق PHD، وقد أُفيد أنه يرتبط بالهيستون H3 ثلاثي الميثيل على الليسين 9 ( H3K9me3 ). ^{[ 2 ]} بناءً على هذه الدراسات، قد يكون الارتباط بالليسينات ثلاثية الميثيل على الهيستونات خاصية شائعة بين نطاقات PHD. تُسمى النطاقات التي ترتبط بالهيستونات المُعدلة بقارئات فوق جينية، لأنها تتعرف تحديدًا على النسخة المُعدلة من الحمض الأميني وترتبط بها. يرتبط التعديل H3K4me3 بموقع بدء النسخ للجينات النشطة، بينما يرتبط التعديل H3K9me3 بالجينات غير النشطة. تتسم تعديلات الليسينات في الهيستونات بالديناميكية، إذ توجد ميثيلازات تُضيف مجموعات ميثيل إلى الليسينات، بينما توجد ديميثيلازات تُزيل هذه المجموعات. يُعدّ KDM5C ديميثيلازًا لليسين 4 في الهيستون H3، أي أنه إنزيم قادر على إزالة مجموعات الميثيل من الليسين 4 في الهيستون 3 (مُحوّلاً إياه إلى H3K4me2 أو H3K4me1 ). يبقى التساؤل قائمًا حول ما إذا كان ارتباط نطاق PHD الخاص بـ KDM5C بـ H3K9me3 يُوفّر تفاعلًا بين إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى H3K9 وإزالة مجموعات الميثيل من H3K4me3. وقد أشارت دراسات سابقة إلى وجود مثل هذا التفاعل مع نطاقات أخرى مُشاركة في تنظيم الكروماتين، مما قد يُوفّر تنظيمًا مُنسّقًا بدقة.

مثال آخر هو نطاق PHD لبروتين BHC80/ PHF21A ، وهو أحد مكونات معقد LSD1 . في هذا المعقد، يقوم LSD1 تحديدًا بإزالة مجموعة الميثيل من H3K4me2 ليحولها إلى H3K4me0، ويرتبط BHC80 بـ H3K4me0 عبر نطاق PHD الخاص به لتثبيت المعقد عند محفزاته المستهدفة، وذلك على الأرجح لمنع إعادة الميثيل. هذا هو المثال الأول على نطاق PHD الذي يتعرف على حالة ميثيل-صفر لليسين.