KMT2A

يشفر جين KMT2A مُنشطًا مُشاركًا للنسخ يلعب دورًا أساسيًا في تنظيم التعبير الجيني خلال مراحل النمو المبكرة وتكوين الدم . يحتوي البروتين المُشفر على نطاقات وظيفية محفوظة متعددة. أحد هذه النطاقات، وهو نطاق SET ، مسؤول عن نشاطه كميثيل ترانسفيراز لليسين 4 من الهيستون H3 (H3K4)، والذي يُحفز تعديلات الكروماتين المرتبطة بالتنشيط النسخي اللاجيني. يتواجد إنزيم MLL1 بكثرة في النواة، حيث يقوم بإضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى H3K4 ( H3K4me3 ). كما أنه يزيد من إضافة مجموعة ميثيل واحدة أو مجموعتين من H3K4. ^{[ 7 ]} يُعالج هذا البروتين بواسطة إنزيم Taspase 1 إلى جزأين، MLL-C (حوالي 180 كيلو دالتون) وMLL-N (حوالي 320 كيلو دالتون). ^{[ 8 ] [ 9 ]} ثم تتجمع هذه الأجزاء في مركبات بروتينية متعددة مختلفة تنظم نسخ جينات مستهدفة محددة، بما في ذلك العديد من جينات HOX .

كشف تحليل التعبير الجيني بعد حذف جين MLL1 في الخلايا العصبية القشرية عن انخفاض في قمم H3K4me3 المرتبطة بالمحفز في 318 جينًا، منها 31 جينًا أظهرت انخفاضًا ملحوظًا في التعبير والارتباط بالمحفز. ^{[ 10 ]} ومن بين هذه الجينات Meis2 ، وهو عامل نسخ من نوع homeobox بالغ الأهمية لتطور خلايا الدماغ الأمامي ^{[ 11 ] [ 12 ]} ، و Satb2 ، وهو بروتين يشارك في تمايز الخلايا العصبية. ^{[ 13 ]}

تُعدّ عمليات الانتقال الكروموسومي المتعددة التي تشمل هذا الجين سببًا لبعض أنواع ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد وابيضاض الدم النخاعي الحاد . ويؤدي التضفير البديل إلى ظهور نسخ متعددة مختلفة من الجين. ^{[ 14 ]}

ثبت أن MLL1 منظم جيني مهم للسلوكيات المعقدة. أظهرت نماذج القوارض التي تعاني من خلل في وظيفة MLL1 في خلايا الدماغ الأمامي أن الحذف المشروط يؤدي إلى زيادة القلق وضعف الإدراك. كما أن تعطيل MLL1 في قشرة الفص الجبهي يؤدي إلى نفس الأعراض، بالإضافة إلى قصور في الذاكرة العاملة. ^{[ 10 ]}

وُجد أن MLL1 مُنظِّمٌ هامٌ للخلايا الجذعية المُشتقة من الأديم الظاهر ، وهي خلايا جذعية مُشتقة من الأديم الظاهر بعد انغراس البويضة، وتُظهر قدرةً على التمايز إلى أنواعٍ مُختلفة من الخلايا، مع وجود اختلافاتٍ ملحوظةٍ بينها وبين الخلايا الجذعية الجنينية التقليدية المُشتقة من الكتلة الخلوية الداخلية قبل الانغراس. وقد ثبت أن تثبيط التعبير عن MLL1 كافٍ لتحفيز مورفولوجيا وسلوكٍ يُشبه الخلايا الجذعية الجنينية في غضون 72 ساعة من المعالجة. وقد اقتُرح أن مُثبِّط الجزيئات الصغيرة MM-401، الذي استُخدم لتثبيط MLL1، يُغيِّر توزيع H3K4me1 ، وهو مثيلة أحادية لليسين 4 من الهيستون H3 ، بحيث ينخفض ​​بشكلٍ ملحوظٍ في مواقع MLL1 المستهدفة، مما يؤدي إلى انخفاض التعبير عن هذه المواقع، بدلاً من تنظيمٍ مُباشرٍ لعلامات التمايز الأساسية. ^{[ 15 ]}

يحتوي جين KMT2A على 37 إكسونًا ويقع على الكروموسوم 11 في q23. ^{[ 14 ]}

يمتلك إنزيم KMT2A أكثر من اثني عشر شريكًا رابطًا، وينقسم إلى جزأين: جزء طرفي N كبير ، يشارك في كبح الجينات، وجزء طرفي C أصغر ، يعمل كمنشط نسخ. ^{[ 16 ]} يُعدّ الانقسام، متبوعًا بربط الجزأين، ضروريًا لكي يكون إنزيم KMT2A نشطًا تمامًا. ومثل العديد من إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأخرى ، توجد أفراد عائلة KMT2 في مركبات نووية متعددة الوحدات الفرعية (COMPASS البشري)، حيث تُساهم وحدات فرعية أخرى أيضًا في النشاط الإنزيمي. ^{[ 17 ]}