H3K4me1

يُعدّ H3K4me1 تعديلاً فوق جينياً لبروتين تغليف الحمض النووي الهيستون H3 . وهو علامة تشير إلى مثيلة أحادية عند بقايا الليسين الرابعة من بروتين الهيستون H3، وغالباً ما يرتبط بمُحسِّنات الجينات .

يشير H3K4me1 إلى مثيلة أحادية لليسين 4 على الوحدة الفرعية ^{لبروتين} الهيستون H3: ^{[ 1} ]

يوضح هذا الرسم التخطيطي عملية المثيلة التدريجية لبقايا الليسين. تشير المثيلة الأحادية (الثانية من اليسار) إلى المثيلة الموجودة في H3K4me1.

يلتف الحمض النووي الجينومي للخلايا حقيقية النواة حول جزيئات بروتينية خاصة تُعرف باسم الهستونات . تُعرف المركبات المتكونة من التفاف الحمض النووي بالكروماتين . الوحدة البنائية الأساسية للكروماتين هي النيوكليوسوم ، ويتكون من ثماني وحدات أساسية من الهستونات (H2A، H2B، H3، وH4) بالإضافة إلى هستون رابط وحوالي 180 زوجًا من قواعد الحمض النووي. هذه الهستونات الأساسية غنية ببقايا الليسين والأرجينين. يساهم الطرف الكربوكسيلي (C) لهذه الهستونات في تفاعلات الهستون-هستون، وكذلك تفاعلات الهستون-الحمض النووي. أما الذيول الأمينية (N) المشحونة فهي موقع التعديلات ما بعد الترجمة، مثل تلك التي تُلاحظ في H3K4me1. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

يتواجد H3K4me1 بكثرة في المحفزات النشطة والمُهيأة. ^{[ 4 ]} تتحكم المحفزات النسخية في التعبير الجيني الخاص بهوية الخلية، وهي مهمة في تحديد هذه الهوية. تُهيأ المحفزات بواسطة إنزيم ناقل ميثيل أحادي/ثنائي الهيستون H3K4، MLL4 ، ثم تُنشط بواسطة إنزيم ناقل أسيتيل الهيستون H3K27، p300 . ^{[ 5 ]} يُحسّن H3K4me1 نشاط المحفز ووظيفته بدقة، بدلاً من التحكم بهما. ^{[ 4 ]} يُزال H3K4me1 بواسطة KMT2C (MLL3) و KMT2D (MLL4). ^{[ 6 ]}

يقوم LSD1 ، والإنزيم المرتبط به LSD2/KDM1B، بإزالة مجموعة الميثيل من H3K4me1 وH3K4me2. ^{[ 7 ]}

تتميز العلامات المرتبطة بنسخ الجينات النشط مثل H3K4me1 و H3K9me1 بفترات نصف عمر قصيرة للغاية. ^{[ 8 ]}

يمكن لـ H3K4me1 مع MLL3/4 أن يعمل أيضًا على المحفزات ويكبح الجينات. ^{[ 8 ]}

يُعدّ H3K4me1 بصمة كروماتينية للمُعززات، بينما يكون H3K4me2 أعلى تركيزًا باتجاه الطرف 5′ للجينات المُستنسخة، ويكون H3K4me3 غنيًا جدًا في المُحفزات وفي الجينات المُهيأة. يُثبّط كلٌّ من H3K27me3 و H4K20me1 وH3K4me1 عملية النسخ في الخلايا الليفية الجنينية، والبلعميات، والخلايا الجذعية الجنينية البشرية. ^{[ 7 ]}

تُسمى المُعززات التي تحمل علامتين متعاكستين، مثل العلامة النشطة H3K4me1 والعلامة الكابتة H3K27me3 في الوقت نفسه، بالمُعززات ثنائية التكافؤ أو المُستعدة. تتحول هذه المُعززات ثنائية التكافؤ وتُصبح غنية بـ H3K4me1 و H3K27 المُؤَسْتَل ( H3K27ac ) بعد التمايز. ^{[ 8 ]}

تُفسّر الخلية التعديلات اللاحقة للترجمة التي تطرأ على ذيول الهستونات، سواءً بواسطة مُركّبات تعديل الهستونات أو مُركّبات إعادة تشكيل الكروماتين، مما يؤدي إلى مُخرجات نسخية مُعقدة وتوافقية. يُعتقد أن شفرة الهستونات تُحدد التعبير الجيني من خلال تفاعل مُعقد بين الهستونات في منطقة مُعينة. ^{[ 9 ]} يستند الفهم والتفسير الحاليان للهستونات إلى مشروعين واسعي النطاق: مشروع ENCODE وخارطة طريق علم التخلق. ^{[ 10 ]} كان الهدف من دراسة علم التخلق هو التحقق من التغيرات فوق الجينية عبر الجينوم بأكمله. وقد أدى ذلك إلى تحديد حالات الكروماتين التي تُعرّف المناطق الجينومية من خلال تجميع تفاعلات البروتينات المختلفة و/أو تعديلات الهستونات معًا. تم التحقق من حالات الكروماتين في خلايا ذبابة الفاكهة من خلال دراسة مواقع ارتباط البروتينات في الجينوم. وكشف استخدام تقنية تسلسل ChIP عن مناطق في الجينوم تتميز بنطاقات مختلفة. ^{[ 11 ]} تم تحليل مراحل النمو المختلفة في ذبابة الفاكهة أيضًا، مع التركيز على أهمية تعديلات الهيستون. ^{[ 12 ]} أدى تحليل البيانات المُتحصل عليها إلى تحديد حالات الكروماتين بناءً على تعديلات الهيستون. ^{[ 13 ]} تم تحديد مواقع بعض التعديلات، ولوحظ تركزها في مناطق جينومية محددة. تم العثور على خمسة تعديلات هيستون أساسية، يرتبط كل منها بوظائف خلوية متنوعة.

• معززات H3K4me1- المُهيأة
• H3K4me3 - المروجون
• أجسام جين H3K36me3
• تثبيط H3K27me3 بواسطة بولي كومب
• H3K9me3 - الكروماتين المغاير

تمت إضافة بيانات عن حالات الكروماتين إلى الجينوم البشري. ويمكن استخدام هذه البيانات كطرق جديدة لتحليل الجينوم بشكل مستقل عن تسلسل الجينوم الأساسي. ويؤكد هذا الاستقلال عن تسلسل الحمض النووي الطبيعة فوق الجينية لتعديلات الهيستون. كما تُعد حالات الكروماتين مفيدة في تحديد العناصر التنظيمية التي لا تملك تسلسلًا محددًا، مثل المُعززات. ويتيح هذا المستوى الإضافي من التحليل فهمًا أعمق لتنظيم الجينات الخاص بكل خلية. ^{[ 14 ]}

قد يؤدي تثبيط إنزيم LSD-1 أحادي وثنائي ميثيل الهيستون H3K4 إلى إطالة العمر في أنواع مختلفة. ^{[ 15 ]}

يسمح تعديل H3K4me بارتباط MDB وزيادة نشاط DNMT1 ، مما قد يؤدي إلى ظهور نمط مثيلة جزر CpG (CIMP). يُعد CIMP نوعًا من سرطانات القولون والمستقيم ناتجًا عن تعطيل العديد من جينات كبت الأورام بفعل التأثيرات فوق الجينية. ^{[ 16 ]}

يمكن الكشف عن علامة الهيستون H3K4me1 بعدة طرق:

1. يقيس تسلسل الترسيب المناعي للكروماتين ( ChIP-Seq ) كمية الحمض النووي المُخصب بعد ارتباطه ببروتين مُستهدف وترسيبه المناعي . ينتج عن هذه التقنية تحسين جيد، وتُستخدم في الجسم الحي للكشف عن ارتباط الحمض النووي بالبروتين داخل الخلايا. يُمكن استخدام ChIP-Seq لتحديد وقياس كمية أجزاء الحمض النووي المختلفة لتعديلات الهيستون المختلفة على طول منطقة جينومية. ^{[ 17 ]}

2. يُستخدم تسلسل النيوكلياز الميكروكوكي ( MNase-seq ) لدراسة المناطق المرتبطة بالنيوكليوسومات ذات المواقع المحددة. ويُستخدم إنزيم النيوكلياز الميكروكوكي لتحديد مواقع النيوكليوسومات. وقد لوحظ أن النيوكليوسومات ذات المواقع المحددة تتميز بوفرة التسلسلات. ^{[ 18 ]}

3. يُستخدم تحليل تسلسل الكروماتين المتاح بواسطة الترانسبيوزاز ( ATAC-seq ) لدراسة المناطق الخالية من النيوكليوسومات (الكروماتين المفتوح). ويستخدم هذا التحليل عنصر الترانسبيوزون Tn5 فائق النشاط لتحديد موقع النيوكليوسومات. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

• الميثامفيتامين §  الإدمان
• مثيلة الهيستون
• ناقل ميثيل الهيستون
• ميثيل ليسين