قاعدة ليبينسكي الخماسية

قاعدة ليبينسكي الخماسية ، والمعروفة أيضًا بقاعدة فايزر الخماسية أو ببساطة قاعدة الخمسة ( RO5 )، هي قاعدة عامة لتقييم مدى ملاءمة المركبات الكيميائية للأدوية ، أو لتحديد ما إذا كان لمركب كيميائي ذي نشاط دوائي أو بيولوجي معين خصائص كيميائية وفيزيائية تجعله على الأرجح دواءً فعالاً عند تناوله عن طريق الفم لدى البشر. وقد صاغ هذه القاعدة كريستوفر أ. ليبينسكي عام 1997، استنادًا إلى ملاحظة أن معظم الأدوية التي تُعطى عن طريق الفم هي جزيئات صغيرة نسبيًا ومتوسطة المحبة للدهون . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

يصف هذا المعيار الخصائص الجزيئية المهمة لحركية الدواء في جسم الإنسان، بما في ذلك امتصاصه وتوزيعه واستقلابه وإخراجه (" ADME " ). ومع ذلك، لا يتنبأ هذا المعيار بما إذا كان المركب فعالاً دوائياً أم لا .

من المهم مراعاة هذه القاعدة أثناء عملية اكتشاف الأدوية ، حيث يتم تحسين بنية المركب الدوائي الفعال تدريجيًا لزيادة فعاليته وانتقائيته، فضلًا عن ضمان الحفاظ على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء كما هو موضح في قاعدة ليبينسكي. ^{[ 3 ]} تميل الأدوية المرشحة التي تتوافق مع قاعدة ليبينسكي (RO5) إلى انخفاض معدلات فشلها خلال التجارب السريرية ، وبالتالي تزداد فرص وصولها إلى السوق. ^{[ 2 ] [ 4 ]}

انتقد بعض المؤلفين قاعدة الخمسة لافتراضها الضمني بأن الانتشار السلبي هو الآلية الوحيدة المهمة لدخول الأدوية إلى الخلايا، متجاهلين دور النواقل. على سبيل المثال، كتب أوهيغان وزملاؤه ما يلي: ^{[ 5 ]}

لقد كان "قاعدة الخمسة" الشهيرة مؤثرة للغاية في هذا الصدد، ولكن حوالي 50  % فقط من الكيانات الكيميائية الجديدة التي يتم تناولها عن طريق الفم تلتزم بها بالفعل.

كما أظهرت الدراسات أن بعض المنتجات الطبيعية تخالف القواعد الكيميائية المستخدمة في مرشحات ليبينسكي، مثل الماكروليدات والببتيدات. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

تنص قاعدة ليبينسكي على أنه بشكل عام، لا يوجد أكثر من انتهاك واحد للمعايير التالية للدواء الفعال عن طريق الفم: ^{[ 9 ]}

• لا يزيد عن 5 مانحين للروابط الهيدروجينية (العدد الإجمالي للروابط بين النيتروجين والهيدروجين والأكسجين والهيدروجين )
• لا يزيد عدد مستقبلات الرابطة الهيدروجينية عن 10 (جميعها ذرات نيتروجين أو أكسجين )
• كتلة جزيئية أقل من 500 دالتون
• معامل توزيع الأوكتانول-الماء المحسوب (Clog P ) الذي لا يتجاوز 5

لاحظ أن جميع الأرقام من مضاعفات العدد خمسة، وهو أصل تسمية القاعدة. وكما هو الحال مع العديد من القواعد العامة الأخرى ، مثل قواعد بالدوين لإغلاق الحلقة، توجد استثناءات كثيرة.

في محاولة لتحسين التنبؤات المتعلقة بخصائص الدواء ، أدت القواعد إلى ظهور العديد من التوسعات، على سبيل المثال مرشح غوز: ^{[ 10 ]}

• يتراوح معامل التوزيع log P بين -0.4 و +5.6
• الانكسار المولي من 40 إلى 130
• الوزن الجزيئي من 180 إلى 480
• عدد الذرات من 20 إلى 70 (يشمل مانحي الرابطة الهيدروجينية [مثل OH و NH] ومستقبلي الرابطة الهيدروجينية [مثل Ns و Os])

تُشكك قاعدة فيبر في تحديد حد أقصى للوزن الجزيئي يبلغ 500. وقد وُجد أن مساحة السطح القطبي وعدد الروابط القابلة للدوران يُساعدان في التمييز بشكل أفضل بين المركبات الفعالة عند تناولها عن طريق الفم وتلك غير الفعالة، وذلك في مجموعة بيانات كبيرة من المركبات. ^{[ 11 ]} وعلى وجه الخصوص، فإن المركبات التي تستوفي المعيارين التاليين فقط:

• عشرة روابط قابلة للدوران أو أقل و
• مساحة السطح القطبي لا تزيد عن 140 أنغستروم ^مربع

من المتوقع أن تتمتع بتوافر حيوي فموي جيد. ^{[ 11 ]}

أثناء عملية اكتشاف الأدوية، غالبًا ما تُزاد محبة الدهون والوزن الجزيئي لتحسين ألفة وانتقائية المرشح الدوائي. ونتيجةً لذلك، يصعب في كثير من الأحيان الحفاظ على خصائص الدواء (أي الامتثال لقاعدة الخمسة) أثناء تحسين المركبات الأولية والرئيسية. ولحل هذه المشكلة، اقتُرح أن تكون عناصر مكتبات الفحص التي تُكتشف منها المركبات الأولية ذات وزن جزيئي ومحبة دهون أقل، مما يُسهّل على الكيميائيين الطبيين ابتكار مرشحين مُحسّنين لتطوير الأدوية يتمتعون أيضًا بخصائص الدواء. ومن هنا، تم توسيع قاعدة الخمسة لتصبح قاعدة الثلاثة (RO3) لتحديد المركبات الشبيهة بالمركبات الرئيسية . ^{[ 12 ]}

يُعرَّف المركب المتوافق مع قاعدة الثلاثة بأنه المركب الذي يحتوي على:

• معامل توزيع الأوكتانول-الماء log P لا يزيد عن 3
• الكتلة الجزيئية أقل من 300 دالتون
• لا يزيد عن 3 مانحات للرابطة الهيدروجينية
• لا يزيد عن 3 مستقبلات للرابطة الهيدروجينية
• لا يزيد عن 3 روابط قابلة للدوران

• نظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية
• التركيب الكيميائي
• Chemicalize.org §  قائمة بالخصائص المتوقعة بناءً على التركيب
• اكتشاف العملاء المحتملين باستخدام التجزئة
• QSAR

• حسابات مجانية عبر الإنترنت لمانح/مستقبل الرابطة الهيدروجينية، والكتلة، و logP باستخدام إضافتي Marvin و Calculator من ChemAxon – يتطلب Java
• حساب مدى تشابه الدواء مع الأدوية - يتطلب جافا