تيركونازول

التيركونازول دواء مضاد للفطريات يُستخدم لعلاج عدوى الخميرة المهبلية . يتوفر على شكل غسول أو تحميلة، ويعمل على تعطيل عملية تصنيع الدهون في خلايا الخميرة. يتميز بنطاق فعاليته الواسع نسبيًا مقارنةً بمركبات الأزول، ولكنه ليس واسع النطاق مقارنةً بمركبات التريازول. تُشير الاختبارات إلى أنه مركب مناسب للوقاية من داء المبيضات المهبلي المزمن.

تمت الموافقة على استخدام تيركونازول لعلاج داء المبيضات المهبلي (القلاع المهبلي). وهو يعمل كمضاد فطري واسع الطيف، وقد أثبت فعاليته كعلاج أولي ضد أنواع أخرى من المبيضات . ^{[ 1 ]} كما أظهر فعالية ضد الفطريات الجلدية في النماذج الحيوانية. ^{[ 2 ]}

أظهرت مراجعة أن معدلات الشفاء باستخدام علاجات الأزول المهبلية قصيرة الأمد تصل إلى 80% من الحالات في المتابعة قصيرة الأمد، و66% في المتابعة طويلة الأمد. ^{[ 3 ]} وفي دراسة مزدوجة التعمية أجراها سلافين عام 1992، أظهر التيركونازول شفاءً فطريًا بنسبة 75% خلال فترة قصيرة (7-14 يومًا)، وشفاءً فطريًا بنسبة 100% خلال فترة طويلة (28-34 يومًا). ركزت هذه الدراسة على الدواء على شكل  تحميلة مهبلية بتركيز 80 ملغ، تم تناولها ثلاث مرات خلال الليل من قبل 10 نساء. ^{[ 4 ]} وفي دراسة أخرى مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي أجراها شميدت وآخرون، تم اختبار فعالية تراكيز مختلفة من كريمات التيركونازول. تم تطبيق الكريم لمدة ثلاثة أيام على 24 امرأة تتراوح أعمارهن بين 18 و60 عامًا. أظهرت النتائج أن معدلات الشفاء الفطري باستخدام تيركونازول بلغت 83.3% خلال 1-3 أيام من بدء العلاج، و83.3% خلال 8-11 يومًا من العلاج، و58.3% خلال 30-35 يومًا من العلاج. ^{[ 5 ]} يُعدّ التحميلة أكثر فعالية بعد متابعة طويلة الأمد من استخدام تيركونازول ككريم أو علاجات مهبلية أخرى. ^{[ 6 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للتيركونازول الصداع ، وتهيج الفرج/المهبل، والطفح الجلدي ، والحكة ، والشعور بالحرقان أو الانزعاج. ^{[ 7 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الأخرى ألمًا أو تقلصات في البطن، وعسر الطمث ، والقشعريرة ، والحمى ، وردود الفعل التحسسية. وقد سُجلت أعراض شبيهة بالإنفلونزا لدى من تناولن تحاميل بجرعات تزيد عن 160  ملغ. ^{[ 5 ]} قد يُسبب تشوهات خلقية إذا استُخدم خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل. ^{[ 8 ]}

لا يُعتبر التيركونازول مادة خطرة عند التعامل معه في الظروف العادية. وهو غير قابل للاشتعال وغير مسرطن عمومًا. كما أنه غير سام في الغالب، إلا أنه قد يُصدر أبخرة سامة عند اشتعال غباره. وقد يُسبب ضيقًا في التنفس عند استنشاقه على شكل غبار. ^{[ 9 ]} ويمكن أن يمتصه الجنين خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل، مما قد يُسبب تشوهات خلقية. وتشير التجارب التي أجريت على تثبيط التفاعلات المتبادلة إلى احتمال وجود بعض السمية. ^{[ 10 ]}

قد يتفاعل التيركونازول مع مبيد النطاف نونوكسينول-9 . ويتكون راسب عند مزج الدواءين. وقد يُضعف التيركونازول الواقيات الذكرية المصنوعة من اللاتكس . ^{[ 11 ]}

تيركونازول هو كيتال تريازول ذو خصائص مضادة للفطريات/مضادة للفطريات واسعة النطاق.

إن عملية تخليق التيركونازول مماثلة لعملية تخليق الكيتوكونازول باستثناء حقيقة أنه يتم استخدام حلقة غير متجانسة من التريازول وليس الإيميدازول، وأن مجموعة الأيزوبروبيل تستخدم بدلاً من الأسيتاميد.

_{تيركونازول له} الصيغة الكيميائية _{C₂₆H₃₁Cl₂N₅O₃ .} الاسم الكيميائي لتيركونازول هو _1-{[( 2S ,4S ) -2-(2,4-ثنائي كلورو فينيل)-4-{[ p -(4-isopropyl-1-piperazinyl)phenoxy]methyl}-1,3-dioxolan-2-yl]methyl}-1 H -1,2,4-triazole. يتميز التيركونازول بنقطة انصهار تبلغ 126.3  درجة مئوية (259.34  درجة فهرنهايت). يبلغ وزنه الجزيئي 532.462 غ/مول. يُصنّع التيركونازول باستخدام مركبين كيميائيين: cis -[2(bromomethyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methyl benzoate وملح الصوديوم للتريازول، المُحضّر بمزج التريازول مع هيدريد الصوديوم . يُوضع هذان المركبان في محلول ويُحفّزان باستخدام ثنائي ميثيل سلفات عند درجة حرارة 1300  درجة مئوية (2372  درجة فهرنهايت) لإنتاج أنواع عديدة من مشتقات التريازول. ^{[ 13 ]} تُنقّى هذه المشتقات باستخدام الكحول والكروماتوغرافيا . التيركونازول غير متفاعل إلا عند تعرضه لعوامل مؤكسدة قوية أو قواعد قوية، وذلك بسبب النيتروجين المرتبط بحلقة التريازول. وقد وُجد أنه حساس للضوء. ^{[ 14 ]}

يرتبط التيركونازول بمكون الحديد الهيمي في إنزيم السيتوكروم P450 لانستيرول في الفطريات، المعروف أيضًا باسم CYP3A4 . يتحكم الجين ERG11 في تكوين اللانوستيرول. ^{[ 15 ]} يوجد اللانوستيرول في غشاء بلازما الخميرة، وهو من فئة ميثيل ستيرول. في خلية الخميرة الطبيعية، يُزال الميثيل من اللانوستيرول باستخدام عملية إزالة الميثيل عند الموضع 14α. ^{[ 16 ]} تُنتج هذه العملية زيموستيرول ، وهو مُكوّن رئيسي في مسار التخليق الحيوي للإرغوستيرول، المسؤول عن تكوين مكونات غشاء الخلية في الخميرة. يُكسب هذا التركيب الغشاء سيولة. ^{[ 17 ]} يحدث هذا عن طريق تحويل اللانوستيرول إلى 4،4'-ثنائي ميثيل كوليستا-8،14،24-ترايين-3-β-أول. يُوقف هذا التنفس الخلوي عن طريق منع اختزال NADH إلى NAD. يُوقف هذا التخليق الحيوي لمنتجات غشاء الخلية، بالإضافة إلى النقل والهدم. وفي نهاية المطاف، تنخفض سيولة الغشاء ونشاط الإنزيمات المرتبطة به. كما ثبت أنه يُثبط التغيرات المورفولوجية للخميرة، بالإضافة إلى التصاق الخلايا، وهو سامٌّ للخميرة بشكل مباشر. يستهدف التيركونازول الفطريات تحديدًا لأن البشر لا يستخدمون اللانوستيرول في هذه العملية. لا تؤثر هذه العملية على جميع الفطريات، مثل فطر المتكيسة الرئوية الجيروفيسية ، الذي يفتقر إلى اللانوستيرول. ^{[ 18 ]}

تتراوح نسبة امتصاص التيركونازول بين 5-8% لدى المرضى الذين خضعوا لاستئصال الرحم، وبين 12-16% لدى المرضى الآخرين. أما لدى المرضى الذين تناولوا تيركونازول بتركيز 0.8%، فقد ظلت تركيزات الدواء في البلازما منخفضة نسبيًا، حيث بلغ تركيزه الأقصى 0.006 ميكروغرام بعد 6.6 ساعات. وتُظهر معدلات الاستقلاب هذه نتائج مماثلة لدى المصابات بداء المبيضات المهبلي الفرجية أثناء الحمل، وغير الحوامل، والنساء السليمات. ويُقدر نصف عمر التيركونازول في الدم بحوالي 6.9 ساعات (ضمن نطاق يتراوح بين 4 و11.3 ساعة). ويُعد النشاط الإشعاعي للتيركونازول في البلازما منخفضًا مقارنةً بتركيز 0.6%. ويتم إخراج النشاط الإشعاعي عبر مسارين: الكلى (32-53%) والبراز (47-52%). ويخضع الدواء لعملية استقلاب واسعة النطاق، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بالبروتينات (94.9%)، وتكون درجة الارتباط مستقلة عن تركيز الدواء. ^{[ 19 ]}

في عام ١٩٤٠، طُرح أول دواء تجاري مضاد للفطريات، يُسمى أمفوتريسين ب ، في الأسواق، ليحل محل العلاجات النادرة والمكلفة. كان فعالاً في وظيفته، ولكنه كان شديد السمية، ولم يُستخدم إلا في حالات العدوى الخطيرة. كان يُعطى الدواء عن طريق الحقن في مجرى الدم، وقد يُسبب تلفًا في الكلى وآثارًا جانبية أخرى. في أواخر الستينيات وأوائل السبعينيات، تم تصنيع أولى مركبات الأزول التي حلت محل هذا العلاج، ووُصفت للبشر تحت إشراف طبي دقيق. كانت هذه المركبات من الإيميدازولات، وهي جزيئات تحتوي على ذرتي نيتروجين غير متجاورتين في حلقة خماسية. في عام ١٩٨١، طُرح أول دواء إيميدازول مضاد للفطريات يُؤخذ عن طريق الفم، يُسمى كيتوكونازول ، في الأسواق. بعد ذلك بوقت قصير، ظهرت الأدوية القائمة على التريازول، وسرعان ما اكتسبت شعبية واسعة نظرًا لنطاقها الأوسع من النشاط المضاد للفطريات وسميتها الأقل. ^{[ ٢٠ ]} كان تيركونازول أول دواء مضاد للفطريات قائم على التريازول يُصنع للاستخدام البشري. طورت شركة جانسن للأدوية هذا الدواء عام ١٩٨٣. ^{[ ٢١ ]} سابقًا، كانت جميع الأدوية القائمة على التريازول تستهدف العدوى الفطرية المرتبطة بالنباتات من أنواع المبيضات . منذ ابتكاره، حلت التريازولات من الجيل الثاني محل التيركونازول نظرًا لنطاقها الأوسع ومستويات فعاليتها الأعلى ضد مسببات الأمراض المقاومة مثل أنواع الرشاشيات. ^{[ ١٣ ]} ولا يزال يُستخدم كعلاج في حالات مقاومة الأدوية الأخرى.

التيركونازول مسحوق أبيض عديم الرائحة. ويمكن شراؤه تجارياً بالأشكال التالية:

• كريم تيركونازول 0.4%، 5 غرامات، يوضع داخل المهبل مرة واحدة يومياً لمدة 7 أيام؛
• كريم تيركونازول 0.8%، 5 غرامات، يوضع داخل المهبل مرة واحدة يومياً لمدة 3 أيام؛
• تحميلة تيركونازول المهبلية بتركيز 80  ملغ تستخدم مرة واحدة يومياً لمدة 3 أيام. ^{[ 22 ]}

• معلومات عن تيركونازول من حكومة الولايات المتحدة