Vicriviroc

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

Vicriviroc, previously named SCH 417690 and SCH-D, is a pyrimidineCCR5entry inhibitor of HIV-1. It was developed by the pharmaceutical company Schering-Plough. Merck decided to not pursue regulatory approval for use in treatment-experienced patients because the drug did not meet primary efficacy endpoints in late stage trials. Clinical trials continue in patients previously untreated for HIV.

HIV-1 background

The mechanisms of a number of available anti-HIV drugs prevent either viral reverse transcriptase enzyme or protease enzyme, allowing the virus to enter the cell before these drugs take effect. However, CCR5 inhibitors such as vicriviroc, as well as other entry inhibitors of HIV-1, inhibit the initial stages of the virus life cycle.[1]

HIV-1 entry

HIV binds to and fuses with the target T-cells or macrophages with the help of gp120 and gp41, the only two proteins that are currently known to be exhibited on the surface of the viral envelope.[2] One molecule of each protein associates noncovalently with the other on the viral membrane, and three of these units aggregate to form the gp120/gp41 heterotrimer, which traps the gp41 in a conformationally metastable state.[2]

يبدأ اندماج الغشاء بارتباط البروتين السكري gp120 بـ CD4 ، وهو بروتين سكري يُعبَّر عنه على سطح الخلية المستهدفة. [ 1 ] عند الارتباط، يخضع gp120 لتغيير في بنيته، مما يؤدي إلى تكوين موقع ارتباط المستقبل المساعد على gp120. [ 2 ] تستخدم جميع سلالات فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) أحد مستقبلين مساعدين: CCR5 أو CXCR4؛ وسيتم وصف خصوصية المستقبل المساعد لاحقًا. بمجرد ارتباط gp120 بالمستقبل المساعد، يخضع gp41 لتغيير في بنيته يُحرره من وضعه شبه المستقر. [ 2 ] يؤدي هذا التغيير إلى اندماج الطرف الأميني الكاره للماء لبروتين gp41، المعروف أيضًا باسم نطاق الاندماج، في غشاء الخلية المضيفة وتثبيت الفيروس في مكانه. [ 1 ] [ 2 ] يؤدي إدخال البروتين gp41 في الخلية المستهدفة إلى إعادة ترتيب طفيفة في هذا البروتين، مما يجمع بين وحدتين حلزونيتين ثلاثيتين، HR1 وHR2، لتشكيل حزمة من ستة حلزونات. [ 2 ] تسمح هذه الحزمة للأغشية الفيروسية والخلوية بالتقارب والاندماج في النهاية، مما يؤدي إلى إطلاق الجينوم الفيروسي في سيتوبلازم الخلية المستهدفة. [ 2 ]

المستقبلات المساعدة والانتحاء

ينتمي المستقبلان المساعدان CCR5 و CXCR4 ، المسؤولان عن دخول فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1)، إلى عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة ذات سبعة أجزاء عابرة للغشاء ( 7TM ). [ 2 ] وبناءً على ذلك، يمكن تصنيف فيروس HIV-1 وفقًا لتخصصه تجاه أحد هذين المستقبلين المساعدين. يستهدف فيروس R5، المعروف أيضًا باسم HIV-1 الموجه للخلايا البلعمية الكبيرة (M-tropic HIV-1)، الخلايا البلعمية الكبيرة ويستخدم CCR5 كمستقبل مساعد. بينما يستهدف فيروس X4، أو HIV-1 الموجه للخلايا التائية (T-tropic HIV-1)، الخلايا التائية ويستخدم CXCR4 كمستقبل مساعد. كما توجد سلالات ثنائية التوجه من فيروس HIV-1، تستخدم كلا المستقبلين. [ 1 ] وتعتمد انتقائية أحد المستقبلين المساعدين بشكل خاص على حلقة V3، وهي منطقة شديدة التغير ومرنة بنيويًا في البروتين السكري gp120، وتتكون من حوالي 35 حمضًا أمينيًا. يمكن التنبؤ بالتوجه الفيروسي من خلال طريقة 11/25، التي تبحث عن الأحماض الأمينية الأساسية في الموضعين 11 و25 في حلقة V3 وتشير إلى وجود فيروس X4. [ 2 ]

مع ذلك، قد يتغير استخدام المستقبلات المساعدة خلال مسار العدوى. يُصاب 90% من المرضى في المراحل المبكرة من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول بفيروس R5. ولكن، بعد خمس سنوات من الإصابة، يُكتشف وجود كميات قابلة للكشف من فيروس X4 لدى حوالي 50% من جميع المرضى. [ 2 ] أسباب هذا التحول غير واضحة حاليًا. مع ذلك، ارتبطت التغيرات الفيروسية من استخدام مستقبل CCR5 إلى مستقبل CXCR4 المساعد بمعدل أسرع لفقدان الخلايا التائية المساعدة CD4+، وتطور سريع للفيروس، وزيادة في معدل الإصابة بالإيدز والوفاة. [ 1 ] [ 2 ]

CCR5-Δ32

بدأ التركيز على مستقبل CCR5 المساعد كهدف محتمل لأدوية مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية في عام 1996 مع اكتشاف CCR5-Δ32، أو CCR5 دلتا-32، وهو طفرة متغايرة في جين CCR5 المشفر. [ 1 ] يؤدي حذف 32 زوجًا قاعديًا في هذا الجين إلى مستقبلات CCR5 غير وظيفية. [ 1 ] في حين أن تردد هذه الطفرة بين السكان القوقازيين هو 0.0808، لا يبدو أن الأشخاص من أصول أفريقية أو آسيوية يمتلكون هذا الأليل. [ 1 ] الأفراد متماثلو الزيجوت Δ32، أو الأفراد الذين يمتلكون نسختين من متغير Δ32، ليس لديهم مستقبلات CCR5 وظيفية، وبالتالي فهم يتمتعون بمقاومة عالية لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية. [ 1 ] الأفراد الذين يرثون نسخة واحدة من متغير Δ32 ونسخة واحدة من جين CCR5 الطبيعي هم متغايرو الزيجوت CCR5. [ 1 ] لا يزال الأفراد غير المتجانسين Δ32 عرضةً للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، ولكن تطور المرض يتأخر بشكل ملحوظ مقارنةً بالأفراد الذين لديهم نسختان طبيعيتان من جين CCR5. وقد طُوِّرت مضادات CCR5 التي تُسبب تشوهًا في المستقبل المساعد CCR5، مما يؤدي إلى فشل الخلية في الارتباط ببروتين gp120 الخاص بفيروس نقص المناعة البشرية. [ 1 ]

SCH-C و vicriviroc

في عام ٢٠٠١، طورت شركة شيرينغ-بلاو أحد أوائل مضادات مستقبل CCR5 الجزيئية الصغيرة، وهو SCH-C أو SCH 351125، الذي ثبط تكاثر عدد من عزلات فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول التي تستخدم CCR5 كمستقبل مساعد للارتباط. [ ٣ ] مع ذلك، تسبب SCH-C في إطالة طفيفة، ولكنها تعتمد على الجرعة، لفترة QT القلبية المصححة ( QTc )، [ ٤ ] مما دفع إلى دراسة مركبات بديلة تفوقت خصائصها المضادة للفيروسات وخصائصها الحركية الدوائية على مركبات الجيل الأول مثل SCH-C. وقد تم اكتشاف فيكريفيروك من خلال الفحص عالي الإنتاجية وتحليل علاقات التركيب والنشاط (SAR). [ 5 ] بالمقارنة مع SCH-C، يثبط فيكريفيروك تكاثر الفيروس بشكل أكثر فعالية وثباتًا، ويرتبط بمستقبل CCR5 بألفة أعلى من SCH-C، ويمتلك ألفة أقل لقناة أيون النسخ الجيني البشري المرتبط بـ ether-a-go-go ، مما قد يشير إلى انخفاض خطر حدوث آثار قلبية. [ 4 ]

طريقة العمل

فيكريفيروك هو مضاد غير تنافسي مُغاير لمستقبل CCR5. [ 6 ] يُعطى عن طريق الفم، ونظرًا لفعاليته بتركيزات نانومولية، يُمكن تناوله مرة واحدة يوميًا. [ 1 ] [ 6 ] يرتبط فيكريفيروك بجيب صغير كاره للماء بين الحلزونات الغشائية بالقرب من السطح الخارجي لمستقبل CCR5. [ 1 ] يُحفز الارتباط بهذا الجيب تغييرًا في بنية الجزء الخارجي من CCR5، ويمنع ارتباط gp120 بالخلية المستهدفة، وبالتالي يمنع الفيروس من دخولها نهائيًا.

وُصفت تفاعلات الارتباط النوعية بين CCR5 وفيكريفيروك لأول مرة عام 2008. [ 7 ] فعلى وجه التحديد، قد تتفاعل مجموعة فينيل ثلاثي فلورو ميثيل في فيكريفيروك بقوة مع بقايا I198 على اللولب الغشائي الخامس (TM5) لـ CCR5 من خلال تفاعلات كارهة للماء. بالإضافة إلى ذلك، قد تتشكل تفاعلات كهروستاتيكية بين مجموعة النيتروجين الثالثية الموجبة الشحنة في فيكريفيروك والمنطقة المحبة للماء التي توفرها بقايا E238 على TM7 لـ CCR5. وتشمل التفاعلات القوية الأخرى التي توقعتها المجموعة بقايا Y108 على TM3 وY251 على TM6.

التجارب السريرية

يخضع دواء فيكريفيروك حاليًا لتجارب سريرية حاسمة. وقد أظهر فيكريفيروك انخفاضًا ملحوظًا في مستوى الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية لدى المصابين بالسلالة R5 . وبلغ متوسط ​​الانخفاض عن المستوى الأساسي للحمض النووي الريبي للفيروس 1.5 لوغاريتم 10 أو أكثر في جميع مجموعات العلاج (10، 25، 50  ملغ، مرتين يوميًا ) في تجربة علاجية أحادية استمرت 14 يومًا على البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. [ 8 ]

أُوقفت تجربة سريرية من المرحلة الثانية على مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول لم يتلقوا علاجًا سابقًا، وذلك بعد ارتفاع معدل الانتكاس الفيروسي لدى المرضى الذين تناولوا دواء فيكريفيروك مقارنةً بمجموعة الضبط؛ ومع ذلك، تشير دراسات لاحقة إلى أن جرعة فيكريفيروك المُعطاة ربما كانت منخفضة جدًا. [ 2 ] وتجري حاليًا تجربة سريرية جديدة من المرحلة الثانية على مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول لم يتلقوا علاجًا سابقًا.

أظهرت دراسة سريرية من المرحلة الثانية استمرت 48 أسبوعًا (ACTG5211) لفحص سلامة وفعالية  جرعات 5 و10 و15 ملغ من دواء فيكريفيروك، أن المرضى في مجموعتي العلاج بجرعتي 10  ملغ و15  ملغ من فيكريفيروك حققوا انخفاضًا متوسطًا في الحمل الفيروسي بمقدار 1.92 و1.44 (لوغاريتم 10 نسخ/مل)، وزيادة متوسطة في عدد خلايا CD4 بمقدار 130 و96 (خلية/ميكرولتر) مقارنةً بالقيم الأساسية، على التوالي. كما لوحظ أن نسبة المرضى الذين لم يُكشف عن وجود الفيروس لديهم في مجموعتي فيكريفيروك بعد 48 أسبوعًا (حمض نووي ريبوزي فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول <400/<50 نسخة/مل) كانت أعلى مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي (57/37% و43/27% مقابل 14/11%، على التوالي). [ 9 ]

تم الإبلاغ عن نتائج تجربة المرحلة الثانية التي استمرت 48 أسبوعًا (VICTOR-E1) والتي فحصت إعطاء  جرعات 20 أو 30 ملغ من فيكريفيروك بالإضافة إلى نظام علاج أساسي مُحسَّن (OBT) يحتوي على أكثر من 3 أدوية ويتضمن مثبط بروتياز معزز بالريتونافير في فبراير 2008. وخلص الباحثون إلى أن "تناول 30 أو 20 ملغ من فيكريفيروك مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى نظام العلاج الأساسي المُحسَّن الذي يحتوي على الريتونافير يوفر كبتًا فيروسيًا مستدامًا لدى المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج ويزيد من عدد خلايا CD4 بغض النظر عن عدد الأدوية الفعالة في نظام العلاج الأساسي المُحسَّن." [ 10 ]

في مايو 2008، بدأت تجربتان سريريتان من المرحلة الثالثة (VICTOR-E3 وVICTOR-E4) على مرضى سبق لهم تلقي العلاج. [ 11 ] لم تحقق التجارب السريرية في مراحلها المتأخرة أهدافها الرئيسية المتعلقة بالفعالية، وقررت شركة ميرك في يناير 2010 عدم السعي للحصول على موافقة الجهات التنظيمية على الدواء. [ 12 ] [ 13 ]

المخاوف المحيطة بمضادات مستقبلات CCR5

تشير بيانات التجارب السريرية المتاحة إلى إمكانية إيجاد طريقة جديدة لمكافحة فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) باستخدام مضادات مستقبل CCR5. ولا تزال الدراسات جارية على دواء فيكريفيروك، كما يتوفر حاليًا في الأسواق مضاد آخر لمستقبل CCR5، وهو مارافيروك . ومع ذلك، فقد ظهرت مخاوف بشأن استخدام مضادات مستقبل CCR5 كعلاجات لفيروس نقص المناعة البشرية، لأن هذه الأدوية قد تُسهّل ظهور سلالات مقاومة من فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. وقد طُرحت فرضيتان لتفسير هذه المقاومة: إما أن يتطور فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول ليستخدم مستقبل CXCR4 فقط كمستقبل مساعد، أو أن يتحور بطريقة تجعله قادرًا على التفاعل مع مستقبل CCR5، على الرغم من وجود مضاد للمستقبل. [ 1 ] في الواقع، تم بالفعل إنتاج متغيرات مقاومة للمارافيروك من فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول في المختبر عن طريق تحوير بقايا في حلقة V3 من البروتين السكري gp120. [ 2 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 إيديميور، ف. (2005). "مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشرية (حاصرات CCR5 النوعية) قيد التطوير: هل هي العلاجات الجديدة القادمة؟" . تجارب فيروس نقص المناعة البشرية السريرية . 6 ( 5): 272-277 . doi : 10.1310/979L-39QP-NC9G-WFTF . PMID 16306033. S2CID 31384269 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 تسيبريس أ (2007). "تحديث حول مثبطات CCR5: الأساس العلمي، والأدلة السريرية، والاستخدامات المتوقعة" . شبكة أبحاث الأطباء . تم الاسترجاع في 11 مايو 2008 .
  3. ↑ بالاني أ، شابيرو س، كلادر جيه دبليو، غرينلي دبليو جيه، كوكس ك، ستريزكي جيه، إندريس م، بارودي بي إم (2001). "اكتشاف 4-[(Z)-(4-بروموفينيل)-(إيثوكسي إيمينو)ميثيل]-1'-[(2،4-ثنائي ميثيل-3-بيريدينيل)كربونيل]-4'-ميثيل-1،4'-ثنائي بيبيريدين N-أكسيد (SCH 351125): مضاد لمستقبل CCR5 البشري متاح حيويًا عن طريق الفم لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية". مجلة الكيمياء الطبية . 44 (21): 3339-42 . doi : 10.1021/jm015526o . PMID 11585437 . 
  4. 1 2 ستريزكي جيه إم، تريمبلاي سي، شو إس، فويتشيك إل، فاغنر إن، غونسيوريك دبليو، هيبكين آر دبليو، تشو سي سي، بوغليسي-سيفو سي، شياو واي، تاغات جيه آر، كوكس كيه، بريستلي تي، سوروتا إس، هوانغ دبليو، هيرش إم، رييس جي آر، بارودي بي إم (2005). "اكتشاف وتوصيف فيكريفيروك (SCH 417690)، وهو مضاد لمستقبل CCR5 ذو فعالية قوية ضد فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 49 (12): 4911-4919 . doi : 10.1128/AAC.49.12.4911-4919.2005 . PMC 1315929. PMID 16304152 .  
  5. ↑ تاغات جيه آر، ماكومبي إس دبليو، نازارينو دي، لابرولي إم إيه، شياو واي، ستينسما آر دبليو، ستريزكي جيه إم، بارودي بي إم، كوكس كيه، وآخرون (2004). "مضادات مستقبل CCR5 القائمة على البيبرازين كمثبطات لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. الجزء الرابع: اكتشاف 1-[(4,6-ثنائي ميثيل-5-بيريميدينيل)كربونيل]-4-[4-[2-ميثوكسي-1(R)-4-(ثلاثي فلورو ميثيل)فينيل]إيثيل-3(S)-ميثيل-1-بيبرازينيل]-4-ميثيل بيبيريدين (Sch-417690/Sch-D)، وهو مضاد قوي وانتقائي للغاية ومتاح حيويًا عن طريق الفم لمستقبل CCR5". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (10): 2405-2408 . doi : 10.1021/jm0304515 . PMID 15115380 .  
  6. 1 2 AIDSinfo (2007). "Vicriviroc maleate" . معاهد الصحة الوطنية الأمريكية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2011-06-08 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2008-05-11 .
  7. ^ كوندرو آر، تشانغ جيه، جي سي، ميرزاديجان تي، روتشتاين د، سانكوراتري إس، ديوسزيغي إم (2008). “التفاعلات الجزيئية لـ CCR5 مع الفئات الرئيسية لمضادات CCR5 الصغيرة المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية”. مول. فارماكول . 73 (3): 789–800 . دوى : 10.1124/mol.107.042101 . بميد 18096812 . S2CID 16267853 .  
  8. ↑ شورمان وآخرون (2007). "النشاط المضاد للفيروسات، والحركية الدوائية، وسلامة فيكريفيروك، وهو مضاد مستقبلات CCR5 يُعطى عن طريق الفم، خلال العلاج الأحادي لمدة 14 يومًا لدى البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية". الإيدز . 21 ( 10): 1293-1299 . doi : 10.1097/QAD.0b013e3280f00f9f . PMID 17545705. S2CID 6752651 .   
  9. ↑ بيكر ر (2007). "سلامة وفعالية مضاد مستقبلات CCR5 التجريبي فيكريفيروك لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين سبق لهم تلقي العلاج: نتائج 48 أسبوعًا من دراسة ACTG 5211" . HIVandHepatitis.com. مؤرشف من الأصل في 23 أغسطس 2007. تم الاطلاع عليه في 11 مايو 2008 .
  10. ↑ هايليمان إل (2008). "يُظهر مُضاد مستقبل CCR5، فيكريفيروك، فوائد مُستمرة وتحمّلًا جيدًا بعد 48 أسبوعًا: تجربة VICTOR-E1" . HIVandHepatitis.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 مايو 2008 .
  11. ↑ بيكر ر (2008). "شركة شيرينغ-بلاو تفتح باب التسجيل في تجربتين سريريتين من المرحلة الثالثة لمضاد مستقبل CCR5 التجريبي فيكريفيروك" . HIVandHepatitis.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 نوفمبر 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 مايو 2008 .
  12. ↑ لوفتوس، ب. (2010). "شركة ميرك لن تسعى للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء فيروس نقص المناعة البشرية" . صحيفة وول ستريت جورنال . wsj.com . تاريخ الاسترجاع: 21 يناير 2010 .
  13. ↑ بيرسون ر (2010-01-20). "دواء ميرك لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية الناتج عن اندماج شيرينغ يفشل في التجارب السريرية" . reuters.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21-01-2010 .