قناة أنيونية تعتمد على الجهد

قنوات الأنيونات المعتمدة على الجهد ، أو بورينات الميتوكوندريا ، هي فئة من قنوات أيونات البورين الموجودة على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا . ^{[ 1 ] [ 2 ]} وهناك جدل حول ما إذا كانت هذه القناة موجودة في غشاء سطح الخلية أم لا. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

يشكل هذا البروتين الرئيسي في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا في حقيقيات النوى قناة انتقائية للأنيونات تعتمد على الجهد (VDAC)، وتعمل كمسام انتشار عام للجزيئات الصغيرة المحبة للماء . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} تتخذ القناة شكلاً مفتوحاً عند جهد غشائي منخفض أو معدوم، وشكلاً مغلقاً عند جهود أعلى من 30-40 ملي فولت. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} تُسهّل VDAC تبادل الأيونات والجزيئات بين الميتوكوندريا والسيتوبلازم، ويتم تنظيمها من خلال التفاعلات مع بروتينات أخرى وجزيئات صغيرة. ^{[ 13 ]}

يحتوي هذا البروتين على حوالي 280 حمضًا أمينيًا، ويشكل برميلًا بيتا يمتد عبر الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

منذ اكتشافها عام 1976، أُجريت تحليلات واسعة النطاق لوظائف وبنية بروتينات VDAC. وقد برزت سمة بارزة للمسام: عند إعادة تكوينها في طبقات ثنائية من الدهون المستوية ، يحدث تحول يعتمد على الجهد بين حالة موصلية عالية انتقائية للأنيونات مع تدفق عالٍ للمستقلبات وحالة موصلية منخفضة انتقائية للكاتيونات مع مرور محدود للمستقلبات.

بعد أكثر من 30 عامًا من اكتشافه الأولي، في عام 2008، أُنجزت ثلاثة مشاريع هيكلية مستقلة لبروتين VDAC-1. حُلّ المشروع الأول باستخدام مطيافية الرنين النووي المغناطيسي متعددة الأبعاد . أما المشروع الثاني، فاعتمد على منهجية هجينة باستخدام بيانات علم البلورات. بينما خُصص المشروع الثالث لبلورات VDAC-1 في الفئران، والتي حُددت باستخدام تقنيات علم البلورات بالأشعة السينية . كشفت المشاريع الثلاثة للهياكل ثلاثية الأبعاد لبروتين VDAC-1 عن العديد من السمات الهيكلية. أولًا، يُمثل VDAC-1 فئة هيكلية جديدة من بروتينات الغشاء الخارجي ذات البنية الأسطوانية بيتا، والتي تحتوي على عدد فردي من الخيوط. ومن السمات الأخرى أن السلسلة الجانبية سالبة الشحنة للحمض الأميني E73 مُوجهة نحو البيئة الكارهة للماء للغشاء. يتوافق الهيكل ثلاثي الأبعاد ذو الـ 19 خيطًا، والذي تم الحصول عليه من مصادر تجريبية مختلفة في ثلاثة مختبرات مختلفة، مع بيانات المجهر الإلكتروني والمجهر الذري من مصادر الغشاء الأصلية، ويُمثل حالة ذات أهمية بيولوجية لبروتين VDAC-1. ^{[ 13 ]}

عند جهد غشائي يتجاوز 30 ملي فولت (موجبًا كان أم سالبًا)، يتخذ VDAC حالة مغلقة، ويتحول إلى حالته المفتوحة بمجرد انخفاض الجهد دون هذا الحد. ورغم أن كلتا الحالتين تسمحان بمرور الأملاح البسيطة، إلا أن VDAC أكثر صرامة مع الأنيونات العضوية، وهي فئة تندرج ضمنها معظم المستقلبات . ^{[ 16 ]} لم تُحدد بعد الآلية الدقيقة لربط تغيرات الجهد بالتغيرات التركيبية داخل البروتين، لكن دراسات توماس وآخرون تشير إلى أنه عند تحول البروتين إلى الشكل المغلق، تؤدي تغيرات الجهد إلى إزالة جزء كبير من البروتين من القناة وتقليل نصف قطر المسام الفعال. ^{[ 17 ]} وقد أشير إلى العديد من بقايا الليسين ، بالإضافة إلى Glu-152، باعتبارها بقايا استشعارية مهمة بشكل خاص داخل البروتين. ^{[ 18 ]}

تلعب قناة الأيونات المعتمدة على الجهد دورًا محوريًا في تنظيم التدفق الأيضي والطاقي عبر الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. فهي تُشارك في نقل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ( ATP ) والأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) والبيروفات والمالات وغيرها من المستقلبات، وبالتالي تتواصل بشكل مكثف مع الإنزيمات في المسارات الأيضية. ^{[ 16 ]} وقد وُجد أن إنزيمات السيتوبلازم المعتمدة على ATP، مثل هيكسوكيناز ، وجلوكوكيناز ، وجليسرول كيناز ، بالإضافة إلى إنزيم كرياتين كيناز الميتوكوندري ، ترتبط جميعها بقناة VDAC. هذا الارتباط يُقرّبها من ATP المُحرر من الميتوكوندريا. وعلى وجه الخصوص، يُفترض أن ارتباط هيكسوكيناز يلعب دورًا رئيسيًا في ربط تحلل الجلوكوز بالفسفرة التأكسدية . ^{[ 17 ]} علاوة على ذلك، تُعد قناة VDAC مُنظمًا هامًا لنقل أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ من وإلى الميتوكوندريا. لأن Ca ²⁺ هو عامل مساعد للإنزيمات الأيضية مثل نازعة هيدروجين البيروفات ونازعة هيدروجين الإيزوسيترات ، فإن إنتاج الطاقة والتوازن الداخلي يتأثران بنفاذية VDAC لـ Ca ²⁺ . ^{[ 19 ]}

ثبت أيضًا أن لبروتين VDAC دورًا في موت الخلايا المبرمج . ^{[ 20 ]} أثناء موت الخلايا المبرمج، يُعدِّل VDAC مسام نفاذية الميتوكوندريا لإطلاق عوامل محفزة لموت الخلايا المبرمج، مثل السيتوكروم ج . مع ذلك، لا يُعد VDAC مكونًا أساسيًا لمسام نفاذية الميتوكوندريا. على الرغم من أن السيتوكروم ج يلعب دورًا أساسيًا في الفسفرة التأكسدية داخل الميتوكوندريا، فإنه في السيتوسول يُنشِّط إنزيمات محللة للبروتين تُسمى الكاسبيز ، والتي تلعب دورًا رئيسيًا في موت الخلايا. ^{[ 21 ]} على الرغم من أن آلية إطلاق السيتوكروم ج بواسطة VDAC لم تُفهم بالكامل بعد، تشير بعض الأبحاث إلى أن تكوين قليل الوحدات بين الوحدات الفرعية قد يُنشئ مسامًا كبيرًا ومرنًا يمكن للسيتوكروم ج المرور من خلاله. ^{[ 22 ]} من العوامل الأكثر أهمية أن إطلاق السيتوكروم سي يُنظَّم أيضًا بواسطة عائلة بروتينات Bcl-2 : يتفاعل Bax مباشرةً مع VDAC لزيادة حجم المسام وتعزيز إطلاق السيتوكروم سي، بينما يُنتج Bcl-xL المضاد للاستماتة تأثيرًا معاكسًا تمامًا. ^{[ 23 ]} في الواقع، لقد ثبت أن الأجسام المضادة التي تثبط VDAC تتداخل أيضًا مع إطلاق السيتوكروم سي بوساطة Bax في كل من الميتوكوندريا المعزولة والخلايا الكاملة. ^{[ 24 ]} يشير هذا الدور المحوري في الاستماتة إلى أن VDAC هدف محتمل للأدوية الكيميائية.

تحتوي الخميرة على عضوين من هذه العائلة (الجينات POR1 و POR2)؛ بينما تحتوي الفقاريات على ثلاثة أعضاء على الأقل (الجينات VDAC1 و VDAC2 و VDAC3). ^{[ 14 ]}

يُشفّر البشر، كمعظم حقيقيات النوى العليا، ثلاثة أنواع مختلفة من بروتينات VDAC؛ وهي VDAC1 و VDAC2 و VDAC3 . وتُمثّل هذه البروتينات، إلى جانب TOMM40 و TOMM40L ، عائلة من بروتينات بيتا-باريل ذات صلة تطورية. ^{[ 25 ]}

تحتوي النباتات على أكبر عدد من قنوات VDAC. يشفر نبات الرشاد أربعة أنواع مختلفة من قنوات VDAC، ولكن قد يكون هذا العدد أكبر في أنواع أخرى. ^{[ 26 ]}

• قنوات الأنيونات المعتمدة على الجهد في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب