جلوكوكيناز

إنزيم غلوكوكينيز ( EC 2.7.1.2 ) هو إنزيم يُسهّل فسفرة الغلوكوز إلى غلوكوز -6-فوسفات . في الطب، يُستخدم هذا المصطلح غالبًا للإشارة إلى هيكسوكيناز مُحدد موجود في الفقاريات ويُشفّر بواسطة جين GCK في البشر، ولكن رقم EC 2.7.1.2 (غلوكوكينيز) يُشير في الواقع إلى إنزيم أكثر تخصصًا بالغلوكوز موجود في اللافقاريات والكائنات الدقيقة. ما لم يُذكر خلاف ذلك، ستتناول هذه المقالة إنزيم الفقاريات.

يُعبَّر عن إنزيم جلوكوكيناز في خلايا الكبد والبنكرياس لدى الإنسان ومعظم الفقاريات الأخرى. ويلعب هذا الإنزيم دورًا هامًا في تنظيم استقلاب الكربوهيدرات في كلٍّ من هذين العضوين ، حيث يعمل كمستشعر للجلوكوز، مُحفِّزًا تغييرات في عملية الأيض أو وظائف الخلايا استجابةً لارتفاع أو انخفاض مستويات الجلوكوز، كما يحدث بعد تناول الطعام أو أثناء الصيام . وقد تُسبِّب طفرات جين هذا الإنزيم أشكالًا غير شائعة من داء السكري أو نقص سكر الدم .

إنزيم غلوكوكينيز (GK) هو أحد نظائر إنزيمات الهكسوكيناز ، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بثلاثة إنزيمات هيكسوكيناز أخرى على الأقل. ^[⁴^] تستطيع جميع إنزيمات الهكسوكيناز تحفيز فسفرة الغلوكوز إلى غلوكوز-6-فوسفات (G6P)، وهي الخطوة الأولى في كلٍ من تخليق الغليكوجين وتحلل الغلوكوز . مع ذلك، يُشفَّر إنزيم غلوكوكينيز بواسطة جين منفصل، وتسمح له خصائصه الحركية المميزة بأداء مجموعة مختلفة من الوظائف. يتميز إنزيم غلوكوكينيز بانخفاض ألفته للغلوكوز مقارنةً بإنزيمات الهكسوكيناز الأخرى، ويقتصر نشاطه على أنواع قليلة من الخلايا، مما يجعل إنزيمات الهكسوكيناز الثلاثة الأخرى أكثر أهمية في تحضير الغلوكوز لتحلل الغلوكوز وتخليق الغليكوجين في معظم الأنسجة والأعضاء. وبسبب انخفاض ألفته، يتفاوت نشاط إنزيم غلوكوكينيز، في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية ، بشكل كبير تبعًا لتركيز الغلوكوز. ^[⁵^] بالإضافة إلى ذلك، وعلى عكس نظائر الهيكسوكيناز الأخرى ، فإن الجلوكوكيناز لا يخضع للتثبيط الارتجاعي بواسطة المستويات الفسيولوجية لناتجه، جلوكوز-6-فوسفات ، مما يسمح باستمرار وظيفته حتى في ظل إنتاج كميات كبيرة من الناتج. ^[⁶^]

التسمية

تُعرف هذه الإنزيم بأسماء بديلة، منها: هيكسوكيناز IV البشري، وهيكسوكيناز D، وATP:D-هكسوز 6-فوسفوتراسفيراز، EC 2.7.1.1 (سابقًا 2.7.1.2). أما الاسم الشائع، جلوكوكيناز، فيُشتق من تخصصه النسبي للجلوكوز في الظروف الفيزيولوجية.

جادل بعض علماء الكيمياء الحيوية بضرورة التخلي عن اسم "غلوكوكينيز" لأنه مُضلل، إذ يمكن لهذا الإنزيم فسفرة سكريات سداسية أخرى في الظروف المناسبة، وهناك إنزيمات أخرى في البكتيريا ذات صلة بعيدة تتمتع بتخصص أكبر للجلوكوز وتستحق هذا الاسم (انظر على سبيل المثال EC 2.7.1.2 ). ^{[ 5 ]}^{[ 7 ]} ومع ذلك، يبقى اسم "غلوكوكينيز" هو الاسم المُفضل في سياقات الطب وعلم وظائف الأعضاء لدى الثدييات .

تم اكتشاف نوع آخر من كيناز الجلوكوز لدى الثدييات، وهو كيناز الجلوكوز الخاص بالأدينوزين ثنائي الفوسفات (ADP )، في عام 2004. ^{[ 8 ]} يتميز هذا الجين بخصائص فريدة وتشابه مع جينات الكائنات الحية البدائية. وهو يعتمد على الأدينوزين ثنائي الفوسفات ( ADP ) بدلاً من الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) (مما يشير إلى إمكانية عمله بكفاءة أكبر أثناء نقص الأكسجين )، ولا يزال دوره الأيضي وأهميته بحاجة إلى مزيد من التوضيح.

التحفيز

المواد الأساسية والمنتجات

التفاعل الكيميائي الذي يحفزه إنزيم جلوكوكيناز وإنزيمات هيكسوكيناز أخرى

يُعدّ الجلوكوز الركيزة الأساسية ذات الأهمية الفيزيولوجية لإنزيم جلوكوكيناز ، وأهم نواتج هذا التفاعل هو جلوكوز-6-فوسفات (G6P). أما الركيزة الأخرى الضرورية، والتي يُشتق منها الفوسفات، فهي أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، الذي يتحول إلى أدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) عند إزالة الفوسفات. يوضح الشكل المُدرج التفاعل الذي يحفزه إنزيم جلوكوكيناز.

يشارك الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في التفاعل على شكل مُركّب مع المغنيسيوم (Mg) كعامل مساعد . علاوة على ذلك، في ظل ظروف معينة، يمكن لإنزيم جلوكوكيناز، مثله مثل إنزيمات هيكسوكيناز الأخرى، أن يحفز فسفرة سكريات سداسية أخرى ( سكريات مكونة من 6 ذرات كربون ) وجزيئات مشابهة. لذلك، يمكن وصف تفاعل جلوكوكيناز العام بدقة أكبر على النحو التالي: ^{[ 7 ]}

سكر سداسي + MgATP ²⁻→ هكسوز- P O ²⁻₃ + MgADP ⁻+ H ⁺

من بين ركائز الهكسوز المانوز والفركتوز والجلوكوزامين ، لكن انجذاب إنزيم جلوكوكيناز لهذه السكريات يتطلب تراكيز غير موجودة في الخلايا لتحقيق نشاط ملحوظ. ^[⁹^] ومع ذلك، فإن خصوصية الإنزيم للجلوكوز أقل وضوحًا مما كان يُعتقد سابقًا، وبحسب المعايير المعتادة للخصوصية ، يُعد الفركتوز ركيزة جيدة. ^[¹⁰^]

الحركية

ثلاث خصائص حركية مهمة تميز إنزيم جلوكوكيناز عن إنزيمات الهيكسوكيناز الأخرى، مما يسمح له بالعمل في دور خاص كمستشعر للجلوكوز.

يتميز إنزيم جلوكوكيناز بانخفاض ألفته للجلوكوز مقارنةً بإنزيمات هيكسوكيناز الأخرى. ويتغير شكله و/أو وظيفته بالتوازي مع ارتفاع تركيز الجلوكوز ضمن النطاق الفسيولوجي المهم الذي يتراوح بين 4 و10 ملي مولار (72-180 ملغم / ديسيلتر ). ويصل إلى حالة نصف التشبع عند تركيز جلوكوز يبلغ حوالي 8 ملي مولار (144 ملغم/ديسيلتر). ^{[ 11 ]}^{[ 6 ]}
لا يُثبَّط إنزيم جلوكوكيناز بالتركيزات الفسيولوجية لناتجه، جلوكوز-6-فوسفات. ^{[ 11 ]} وهذا يسمح باستمرار إرسال الإشارات (مثل تحفيز إفراز الأنسولين ) في وجود كميات كبيرة من هذا الناتج. ^{[ 6 ]}
ومن الخصائص المميزة الأخرى لإنزيم جلوكوكيناز تعاونه المعتدل مع الجلوكوز، حيث يبلغ معامل هيل ( h ) حوالي 1.7. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

تسمح هذه الخصائص بتنظيم مسار أيضي "مدفوع بالإمداد". أي أن معدل التفاعل مدفوع بإمداد الجلوكوز، وليس بالطلب على المنتجات النهائية. ^{[ 14 ]}

بسبب خاصية التعاون، لا يتبع التفاعل الحركي لإنزيم جلوكوكيناز مع الجلوكوز حركية ميكايليس-مينتين الكلاسيكية . وبدلاً من استخدام قيمة ثابتة ميكايليس-مينتين (K _<sub>m </sub>) للجلوكوز، من الأدق وصف مستوى نصف التشبع (S _{<sub>0.5</sub>} )، وهو التركيز الذي يكون عنده الإنزيم مشبعًا بنسبة 50% ونشطًا.

تؤدي قيم S _0.5 و h إلى نقطة انعطاف في منحنى نشاط الإنزيم كدالة لتركيز الجلوكوز عند حوالي 4 ملي مولار. ^{[ 15 ]} بعبارة أخرى، عند تركيز جلوكوز يبلغ حوالي 72 ملجم/ديسيلتر، وهو قريب من الحد الأدنى للنطاق الطبيعي، يكون نشاط جلوكوكيناز أكثر حساسية للتغيرات الطفيفة في تركيز الجلوكوز.

بما أن إنزيم جلوكوكيناز هو إنزيم أحادي الوحدة له موقع ارتباط واحد فقط ^{[ 16 ]} للجلوكوز، فلا يمكن تفسير التعاونية من خلال النماذج الكلاسيكية للتعاونية في حالة التوازن، بل تتطلب تفسيراً حركياً، مثل نموذج الانتقال البطيء ^{[ 17 ]} أو نموذج "استرجاعي" يستند إلى ذاكرة الإنزيم. ^{[ 18 ]}

يمكن وصف العلاقة الحركية مع الركيزة الأخرى، MgATP، بحركية ميكايليس-مينتين الكلاسيكية، حيث تبلغ الألفة حوالي 0.3-0.4 ملي مولار، وهو أقل بكثير من التركيز الخلوي النموذجي البالغ 2.5 ملي مولار. وحقيقة وجود فائض من ATP متاح دائمًا تقريبًا تشير إلى أن تركيز ATP نادرًا ما يؤثر على نشاط إنزيم جلوكوكيناز.

يبلغ الحد الأقصى للنشاط النوعي ( k _cat ) لإنزيم جلوكوكيناز عند تشبعه بكلا الركيزتين 62/ثانية. ^{[ 11 ]}

تم تحديد درجة الحموضة المثلى لإنزيم جلوكوكيناز البشري مؤخرًا فقط، وهي مرتفعة بشكل مدهش، حيث تبلغ درجة الحموضة 8.5-8.7. ^{[ 19 ]}

تم تطوير نموذج رياضي مبسط، استنادًا إلى المعلومات الحركية المذكورة أعلاه، للتنبؤ بمعدل فسفرة الجلوكوز في خلايا بيتا (BGPR) لإنزيم جلوكوكيناز الطبيعي ("النمط البري") والطفرات المعروفة. يبلغ معدل فسفرة الجلوكوز في خلايا بيتا لإنزيم جلوكوكيناز الطبيعي حوالي 28% عند تركيز جلوكوز 5 ملي مولار، مما يشير إلى أن الإنزيم يعمل بنسبة 28% من طاقته عند عتبة الجلوكوز المعتادة لتحفيز إفراز الأنسولين.

الآلية

تحيط مجموعات السلفهيدريل للعديد من السيستين بموقع ارتباط الجلوكوز. جميعها، باستثناء السيستين 230، ضرورية للعملية التحفيزية، حيث تُشكّل روابط ثنائية الكبريتيد متعددة أثناء التفاعل مع الركائز والمنظمات. في خلايا بيتا على الأقل، تتحدد نسبة جزيئات الجلوكوكيناز النشطة إلى غير النشطة، جزئيًا على الأقل، بتوازن أكسدة مجموعات السلفهيدريل أو اختزال روابط ثنائية الكبريتيد.

تعتبر مجموعات السلفهيدريل هذه حساسة للغاية لحالة الأكسدة في الخلايا، مما يجعل الجلوكوكينيز أحد المكونات الأكثر عرضة للإجهاد التأكسدي ، وخاصة في خلايا بيتا.

خريطة المسارات التفاعلية

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. ^{[ § 1 ]}

[[ملف:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

تحرير عملية تحلل الجلوكوز وتكوين الجلوكوز

↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

بناء

إنزيم جلوكوكيناز هو بروتين أحادي يتكون من 465 حمضًا أمينيًا ، ويبلغ وزنه الجزيئي حوالي 50 كيلو دالتون . يحتوي على شقين على الأقل، أحدهما للموقع النشط الذي يرتبط بالجلوكوز وMgATP، والآخر لمنشط ألوستيري محتمل لم يتم تحديده بعد. ^[²¹^]^[²²^]

يُعادل هذا الحجم نصف حجم إنزيمات الهكسوكيناز الأخرى في الثدييات، والتي تحتفظ بدرجة من البنية الثنائية. وتُعدّ العديد من التسلسلات والبنية ثلاثية الأبعاد للمواقع النشطة الرئيسية محفوظةً بدرجة عالية، سواءً في المتماثلات داخل النوع الواحد أو عبر الأنواع المختلفة، بدءًا من الثدييات وصولًا إلى الخميرة. ^{[ 23 ]} فعلى سبيل المثال، يتشارك نطاق ربط ATP مع إنزيمات الهكسوكيناز، وإنزيمات الجلوكوكيناز البكتيرية، وبروتينات أخرى، وتُسمى البنية المشتركة طيّة الأكتين . ^{[ 24 ]}

علم الوراثة

يُشفّر إنزيم غلوكوكينيز البشري بواسطة جين GCK الموجود على الكروموسوم 7. يحتوي هذا الجين الجسدي الوحيد على 10 إكسونات . ^[²⁵^]^[²⁶^] تتشابه جينات غلوكوكينيز في الحيوانات الأخرى مع جين GCK البشري . ^[¹¹^]^[²⁷^]

من السمات المميزة لهذا الجين أنه يبدأ بمنطقتين محفزتين . ^{[ 28 ]} يحتوي الإكسون الأول من الطرف 5' على منطقتين محفزتين خاصتين بالأنسجة. يمكن أن تبدأ عملية النسخ من أي من المنطقتين المحفزتين (بحسب نوع النسيج)، مما يسمح للجين نفسه بإنتاج جزيء مختلف قليلاً في الكبد وفي الأنسجة الأخرى. يختلف شكلا إنزيم جلوكوكيناز فقط في 13-15 حمضًا أمينيًا عند الطرف الأميني للجزيء، وهو ما يُحدث فرقًا طفيفًا في البنية. يتمتع الشكلان بنفس الخصائص الحركية والوظيفية. ^{[ 5 ]}

المحفز الأول من الطرف 5'، والذي يُشار إليه باسم المحفز "العلوي" أو المحفز العصبي الصماوي، ينشط في خلايا جزر البنكرياس، والأنسجة العصبية، والخلايا المعوية ( خلايا الأمعاء الدقيقة ) لإنتاج "النظير العصبي الصماوي" من إنزيم جلوكوكيناز. ^{[ 28 ]} أما المحفز الثاني، وهو المحفز "السفلي" أو المحفز الكبدي، فينشط في خلايا الكبد ويوجه إنتاج "النظير الكبدي". ^{[ 29 ]} لا يوجد تشابه يُذكر في تسلسل الحمض النووي بين المحفزين، ويفصل بينهما تسلسل بطول 30 كيلو قاعدة ، لم يُثبت بعد أنه يُحدث أي اختلافات وظيفية بين النظيرين. ^{[ 5 ]} يتميز المحفزان باستقلالية وظيفية، ويخضعان لمجموعات متميزة من العوامل التنظيمية، مما يسمح بتنظيم التعبير عن إنزيم جلوكوكيناز بشكل منفصل في أنواع الأنسجة المختلفة. ^{[ 5 ]} يتوافق المحفزان مع فئتين واسعتين من وظائف الجلوكوكينيز: في الكبد، يعمل الجلوكوكينيز كبوابة "للمعالجة الجماعية" للجلوكوز المتاح، بينما في الخلايا العصبية الصماء، يعمل كمستشعر، مما يؤدي إلى إطلاق استجابات خلوية تؤثر على استقلاب الكربوهيدرات في جميع أنحاء الجسم.

التوزيع بين أجهزة الجسم

تم اكتشاف إنزيم جلوكوكيناز في خلايا محددة في أربعة أنواع من أنسجة الثدييات: الكبد، والبنكرياس، والأمعاء الدقيقة ، والدماغ. وتلعب جميعها أدوارًا حاسمة في الاستجابة لارتفاع أو انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم .

الخلايا الكبدية هي الخلايا السائدة في الكبد ، ويوجد إنزيم الجلوكوكيناز (GK) حصريًا في هذه الخلايا. أثناء هضم وجبة غنية بالكربوهيدرات، عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم مرتفعًا ومستوى الأنسولين مرتفعًا، تقوم الخلايا الكبدية بإزالة الجلوكوز من الدم وتخزينه على شكل جليكوجين . بعد اكتمال الهضم والامتصاص، يقوم الكبد بتصنيع الجلوكوز من مصادر غير الجلوكوز ( تكوين الجلوكوز ) ومن الجليكوجين ( تحلل الجليكوجين )، ويصدره إلى الدم للحفاظ على مستويات كافية من الجلوكوز في الدم أثناء الصيام. نظرًا لأن نشاط إنزيم الجلوكوكيناز يرتفع بسرعة مع ارتفاع تركيز الجلوكوز، فإنه يعمل كمفتاح استقلابي مركزي لتحويل استقلاب الكربوهيدرات في الكبد بين حالتي التغذية والصيام. يُسهّل فسفرة الجلوكوز إلى جلوكوز-6-فوسفات بواسطة إنزيم الجلوكوكيناز تخزين الجلوكوز على شكل جليكوجين والتخلص منه عن طريق تحلل الجلوكوز. يسمح المحفز الكبدي المنفصل بتنظيم إنزيم الجلوكوكيناز بشكل مختلف في الخلايا الكبدية عنه في الخلايا العصبية الصماء.
تتشابه الخلايا العصبية الصماء في البنكرياس والأمعاء والدماغ في بعض الجوانب المتعلقة بإنتاج الجلوكوكيناز وتنظيمه ووظيفته. ^{[ 30 ]} ويُشار إلى هذه الأنسجة مجتمعةً باسم الخلايا "العصبية الصماء" في هذا السياق.
- خلايا بيتا وخلايا ألفا في جزر البنكرياس
  - تفرز خلايا بيتا الأنسولين استجابةً لارتفاع مستويات الجلوكوز. يُمكّن الأنسولين أنواعًا عديدة من الخلايا من استيراد الجلوكوز واستخدامه، ويُحفّز الكبد على تصنيع الجليكوجين. تُنتج خلايا ألفا كمية أقل من الجلوكاجون استجابةً لارتفاع مستويات الجلوكوز، وكمية أكبر منه في حال انخفاض مستوى الجلوكوز في الدم. يعمل الجلوكاجون كإشارة للكبد لتحليل الجليكوجين وإطلاق الجلوكوز في الدم. يعمل إنزيم جلوكوكيناز في خلايا بيتا كمستشعر للجلوكوز، حيث يُضخّم إفراز الأنسولين مع ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم.
  - يُعدّ إنزيم غلوكوكينيز في خلايا بيتا البنكرياسية إنزيمًا منظمًا رئيسيًا. يلعب غلوكوكينيز دورًا بالغ الأهمية في تنظيم إفراز الأنسولين، ويُعرف أيضًا باسم مستشعر خلايا بيتا البنكرياسية. يمكن أن تُسبب الطفرات في الجين المُشفّر لغلوكوكينيز ارتفاعًا وانخفاضًا في مستوى السكر في الدم، نظرًا لدوره المحوري في تنظيم إفراز الأنسولين. ^{[ 31 ]}
- الخلايا العصبية الحساسة للجلوكوز في منطقة ما تحت المهاد
  - استجابةً لارتفاع أو انخفاض مستويات الجلوكوز، تستقطب أو تزول استقطابات خلايا منطقة ما تحت المهاد. ومن بين ردود الفعل العصبية الصماء للجهاز العصبي المركزي تجاه نقص سكر الدم ، تنشيط الاستجابات الأدرينالية للجهاز العصبي اللاإرادي . ومن المرجح أن يعمل إنزيم جلوكوكيناز كإشارة للجلوكوز هنا أيضًا. وقد وُجد هذا الإنزيم أيضًا في خلايا الفص الأمامي للغدة النخامية .
- الخلايا المعوية في الأمعاء الدقيقة
  - يُعد هذا النظام من أقل أنظمة استشعار الجلوكوكيناز فهمًا. ويبدو من المرجح أن الاستجابات للجلوكوز الداخل أثناء الهضم تلعب دورًا في تضخيم الإنكريتين لإفراز الأنسولين أثناء تناول الطعام، أو في توليد إشارات الشبع من الأمعاء إلى الدماغ.

التوزيع بين الأنواع

يوجد إنزيم جلوكوكيناز الكبدي على نطاق واسع، ولكنه ليس موجودًا في جميع أنواع الفقاريات. يتميز تركيب الجين وتسلسل الأحماض الأمينية بدرجة عالية من الحفظ بين معظم الثدييات (على سبيل المثال، يتشابه جلوكوكيناز الفئران والبشر بنسبة تزيد عن 80%). ومع ذلك، توجد بعض الاستثناءات غير المألوفة: فعلى سبيل المثال، لم يُكتشف هذا الإنزيم في القطط والخفافيش ، على الرغم من وجوده في بعض الزواحف والطيور والبرمائيات والأسماك . ولم يُحدد بعد ما إذا كان جلوكوكيناز موجودًا بشكل مماثل في البنكرياس والأعضاء الأخرى. وقد افترض الباحثون أن وجود جلوكوكيناز في الكبد يعكس سهولة إدخال الكربوهيدرات في النظام الغذائي لهذه الحيوانات .

الوظيفة والتنظيم

يوجد معظم إنزيم الجلوكوكيناز في الثدييات في الكبد، ويُشكّل هذا الإنزيم حوالي 95% من نشاط إنزيم الهيكسوكيناز في خلايا الكبد. وتُعدّ فسفرة الجلوكوز إلى جلوكوز-6-فوسفات (G6P) بواسطة الجلوكوكيناز الخطوة الأولى في كلٍّ من تخليق الجليكوجين وتحلل الجلوكوز في الكبد.

عند توفر كمية كافية من الجلوكوز، يستمر تخليق الجليكوجين في محيط خلايا الكبد حتى تمتلئ الخلايا بالجليكوجين. ثم يتحول الجلوكوز الزائد تدريجيًا إلى دهون ثلاثية لتصديره وتخزينه في الأنسجة الدهنية . ويتغير نشاط إنزيم جلوكوكيناز في السيتوبلازم تبعًا لكمية الجلوكوز المتاحة.

يُعدّ الجلوكوز-6-فوسفات (G6P)، وهو ناتج إنزيم جلوكوكيناز، الركيزة الأساسية لتخليق الجليكوجين، ويرتبط إنزيم جلوكوكيناز ارتباطًا وثيقًا وظيفيًا وتنظيميًا بتخليق الجليكوجين. عند بلوغهما أقصى نشاطهما، يبدو أن إنزيم جلوكوكيناز وإنزيم جليكوجين سينثاز يتواجدان في نفس المناطق الطرفية من سيتوبلازم خلايا الكبد التي يحدث فيها تخليق الجليكوجين. يؤثر توفير الجلوكوز-6-فوسفات على معدل تخليق الجليكوجين ليس فقط باعتباره الركيزة الأساسية، بل أيضًا من خلال التحفيز المباشر لإنزيم جليكوجين سينثاز وتثبيط إنزيم جليكوجين فوسفوريلاز .

يمكن زيادة نشاط إنزيم جلوكوكيناز أو تثبيطه بسرعة استجابةً للتغيرات في إمداد الجلوكوز، والتي تنتج عادةً عن تناول الطعام والصيام. ويحدث التنظيم على مستويات وسرعات متعددة، ويتأثر بالعديد من العوامل التي تؤثر بشكل رئيسي على آليتين عامتين:

يمكن زيادة أو تقليل نشاط إنزيم الجلوكوكينيز في غضون دقائق بفعل البروتين المنظم للجلوكوكينيز (GKRP). ويتأثر عمل هذا البروتين بجزيئات صغيرة مثل الجلوكوز والفركتوز.
يمكن زيادة كمية إنزيم جلوكوكيناز عن طريق تخليق بروتين جديد. يُعدّ الأنسولين الإشارة الرئيسية لزيادة النسخ الجيني، ويعمل بشكل أساسي عبر عامل نسخ يُسمى بروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول -1c (SREBP1c) في الكبد. يحدث هذا في غضون ساعة من ارتفاع مستويات الأنسولين، كما هو الحال بعد تناول وجبة غنية بالكربوهيدرات.

النسخ

يُعتقد أن الأنسولين، الذي يعمل عبر البروتين الرابط لعنصر تنظيم الستيرول -1c (SREBP1c)، هو المُنشِّط المباشر الأهم لنسخ جين الجلوكوكيناز في خلايا الكبد. ويُصنَّف SREBP1c ضمن مُنشِّطات النسخ ذات بنية اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية (bHLHZ). ترتبط هذه الفئة من مُنشِّطات النسخ بتسلسل "صندوق E" في جينات عدد من الإنزيمات التنظيمية. يحتوي مُحفِّز الكبد في الإكسون الأول من جين الجلوكوكيناز على صندوق E هذا، والذي يبدو أنه العنصر الرئيسي المُستجيب للأنسولين في هذا الجين في خلايا الكبد. كان يُعتقد سابقًا أن وجود SREBP1c ضروري لنسخ الجلوكوكيناز في خلايا الكبد، إلا أنه تبيَّن مؤخرًا أن نسخ الجلوكوكيناز يتم بشكل طبيعي في فئران مُعدَّلة وراثيًا لحذف جين SREBP1c. يزداد مستوى SREBP1c استجابةً لنظام غذائي غني بالكربوهيدرات، ويُفترض أن ذلك نتيجة مباشرة لارتفاع مستوى الأنسولين بشكل متكرر. يمكن رصد زيادة في عملية النسخ في أقل من ساعة بعد تعرض خلايا الكبد لمستويات متزايدة من الأنسولين.

فركتوز-2،6-ثنائي الفوسفات ( F2,6P₂ ) يحفز أيضًا نسخ جين GK، ويبدو أن ذلك يتم عبر Akt2 وليس SREBP1c. ولا يُعرف ما إذا كان هذا التأثير أحد التأثيرات اللاحقة لتنشيط مستقبلات الأنسولين أم أنه مستقل عن عمل الأنسولين. مستوياتF2,6P₂ تلعب أدوارًا تضخيمية أخرى في عملية تحلل الجلوكوز في خلايا الكبد.

تشمل العوامل الأخرى التي يُشتبه في أنها تلعب دورًا في تنظيم نسخ الجينات في خلايا الكبد ما يلي:

يُعد العامل النووي الكبدي 4-ألفا ( HNF4α ) مستقبلًا نوويًا يتيمًا مهمًا في نسخ العديد من الجينات الخاصة بإنزيمات استقلاب الكربوهيدرات والدهون. وهو يُنشط نسخ جين GCK .
يُعد عامل التحفيز العلوي 1 ( USF1 ) منشطًا أساسيًا آخر من نوع حلزون-حلقة-حلزون (bHLHZ).
يُعد العامل النووي الكبدي 6 ( HNF6 ) منظم نسخ من نوع "القطع الواحد" ذو نطاق منزلي. كما يشارك HNF6 في تنظيم نسخ إنزيمات استحداث الجلوكوز مثل جلوكوز-6-فوسفاتاز وفوسفينول بيروفات كاربوكسي كيناز .

الهرمونات والنظام الغذائي

يُعدّ الأنسولين أهم الهرمونات التي تؤثر بشكل مباشر أو غير مباشر على التعبير الجيني لإنزيم جلوكوكيناز ونشاطه في الكبد. ويبدو أن الأنسولين يؤثر على كلٍّ من نسخ جينات الجلوكوكيناز ونشاطه عبر مسارات متعددة مباشرة وغير مباشرة. فبينما يؤدي ارتفاع مستوى الجلوكوز في الوريد البابي إلى زيادة نشاط الجلوكوكيناز، فإن الارتفاع المصاحب في مستوى الأنسولين يُضخّم هذا التأثير عن طريق تحفيز تخليق الجلوكوكيناز. ويبدأ نسخ جينات الجلوكوكيناز بالارتفاع في غضون ساعة من ارتفاع مستوى الأنسولين. ويصبح نسخ جينات الجلوكوكيناز شبه معدوم في حالات الجوع المطوّل، أو الحرمان الشديد من الكربوهيدرات، أو داء السكري غير المعالج الناتج عن نقص الأنسولين.

قد تشمل الآليات التي يحفز بها الأنسولين إنزيم جلوكوكيناز كلا المسارين الرئيسيين داخل الخلايا لعمل الأنسولين، وهما مسار كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERK 1/2)، ومسار كيناز الفوسفاتيديل إينوزيتول 3 (PI3-K). وقد يعمل الأخير عبر مُنشِّط النسخ FOXO1.

ومع ذلك، وكما هو متوقع بالنظر إلى تأثيره المضاد على تخليق الجليكوجين، فإن الجلوكاجون ورسوله الثاني داخل الخلايا cAMP يثبط نسخ ونشاط الجلوكوكيناز، حتى في وجود الأنسولين.

هرمونات أخرى مثل ثلاثي يودوثيرونين ( T₃ )الجلوكوكورتيكويداتتأثيرات مُيسِّرة أو مُحفِّزة على إنزيم الجلوكوكينيز في ظروف مُعينة.البيوتينوحمضالريتينويكمن نسخ mRNA الخاص بإنزيم الجلوكوكينيز، بالإضافة إلى نشاطه.الأحماض الدهنيةبكميات كبيرة نشاط إنزيم الجلوكوكينيز في الكبد، بينمايُثبِّطهأسيل CoA ذو السلسلة الطويلة

كبدي

يمكن تنشيط وتثبيط إنزيم الجلوكوكيناز بسرعة في خلايا الكبد بواسطة بروتين تنظيمي جديد ( بروتين تنظيم الجلوكوكيناز )، والذي يعمل على الحفاظ على مخزون غير نشط من الجلوكوكيناز، والذي يمكن توفيره بسرعة استجابة لارتفاع مستويات الجلوكوز في الوريد البابي. ^{[ 32 ]}

ينتقل بروتين GKRP بين نواة وسيتوبلازم خلايا الكبد، وقد يرتبط بالهيكل الخلوي للخيوط الدقيقة . يشكل هذا البروتين معقدات قابلة للانعكاس بنسبة 1:1 مع إنزيم GK، مما يسمح له بالانتقال من السيتوبلازم إلى النواة. يعمل GKRP كمثبط تنافسي مع الجلوكوز، حيث ينخفض نشاط الإنزيم إلى ما يقارب الصفر أثناء ارتباطه به. تُعزل معقدات GK:GKRP في النواة عندما تكون مستويات الجلوكوز والفركتوز منخفضة. قد يساهم هذا العزل النووي في حماية GK من التحلل بواسطة البروتيازات السيتوبلازمية . يمكن إطلاق GK بسرعة من GKRP استجابةً لارتفاع مستويات الجلوكوز. على عكس GK في خلايا بيتا، لا يرتبط GK في خلايا الكبد بالميتوكوندريا.

يُسرّع الفركتوز بكميات ضئيلة (ميكرومولية) (بعد فسفرته بواسطة إنزيم كيتوهيكسوكيناز إلى فركتوز-1-فوسفات (F1P)) إطلاق إنزيم الجلوكوكيناز (GK) من بروتين GKRP. تسمح هذه الحساسية لوجود كميات ضئيلة من الفركتوز لبروتين GKRP وإنزيم GK وإنزيم كيتوهيكسوكيناز بالعمل كنظام استشعار للفركتوز، مما يُشير إلى هضم وجبة غنية بالكربوهيدرات المختلطة، ويُسرّع استهلاك الجلوكوز. مع ذلك، يُعزز فركتوز-6-فوسفات (F6P) ارتباط إنزيم GK ببروتين GKRP. ويُقلل F6P من فسفرة الجلوكوز بواسطة إنزيم GK أثناء تحلل الجليكوجين أو استحداث الجلوكوز . يرتبط كل من F1P وF6P بنفس الموقع على بروتين GKRP. يُفترض أنهما يُنتجان شكلين مختلفين من بروتين GKRP، أحدهما قادر على الارتباط بإنزيم GK والآخر غير قادر على ذلك.

البنكرياس

على الرغم من أن معظم إنزيم غلوكوكينيز في الجسم يتركز في الكبد، إلا أن كميات أقل منه في خلايا بيتا وألفا في البنكرياس، وبعض الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد، وخلايا محددة (الخلايا المعوية) في الأمعاء، تلعب دورًا متزايد الأهمية في تنظيم استقلاب الكربوهيدرات. في سياق وظيفة غلوكوكينيز، تُعرف هذه الأنواع من الخلايا مجتمعةً بالأنسجة العصبية الصماء، وهي تشترك في بعض جوانب تنظيم ووظيفة غلوكوكينيز، وخاصةً المحفز العصبي الصماء المشترك. من بين الخلايا العصبية الصماء، تُعد خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البنكرياسية الأكثر دراسةً والأفضل فهمًا. من المرجح أن العديد من العلاقات التنظيمية المكتشفة في خلايا بيتا موجودة أيضًا في الأنسجة العصبية الصماء الأخرى التي تحتوي على غلوكوكينيز.

إشارة للأنسولين

في خلايا بيتا في جزر لانغرهانس ، يُعد نشاط إنزيم غلوكوكينيز عاملاً رئيسياً في تنظيم إفراز الأنسولين استجابةً لارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم. ومع استهلاك غلوكوز-6-فوسفات، تبدأ كميات متزايدة من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) سلسلة من العمليات التي تُفضي إلى إطلاق الأنسولين. ومن النتائج المباشرة لزيادة التنفس الخلوي ارتفاع تركيز كل من NADH و NADPH (يُشار إليهما مجتمعين بـ NAD(P)H). ويؤدي هذا التغير في حالة الأكسدة والاختزال لخلايا بيتا إلى ارتفاع مستويات الكالسيوم داخل الخلايا ، وإغلاق قنوات البوتاسيوم المعتمدة _{على ATP} ، وإزالة استقطاب غشاء الخلية، واندماج حبيبات إفراز الأنسولين مع الغشاء، وإطلاق الأنسولين في الدم.

يُعدّ إنزيم غلوكوكينيز بمثابة إشارة لإفراز الأنسولين، وهو ما يُؤثر بشكلٍ كبير على مستويات السكر في الدم وعلى مسار استقلاب الكربوهيدرات. بدوره، يُؤثر الجلوكوز على كلٍ من النشاط الفوري وكمية إنزيم غلوكوكينيز المُنتَج في خلايا بيتا.

التنظيم في خلايا بيتا

يعمل الجلوكوز على تضخيم نشاط الجلوكوكينيز على الفور من خلال تأثير التعاون.

يحدث تنظيم سريع وهام آخر لنشاط إنزيم غلوكوكينيز في خلايا بيتا من خلال تفاعل بروتين-بروتين مباشر بين غلوكوكينيز والإنزيم ثنائي الوظيفة (فوسفوفروكتوكيناز-2/فركتوز-2،6-بيسفوسفاتاز)، الذي يلعب أيضًا دورًا في تنظيم عملية تحلل الجلوكوز. يُثبّت هذا الارتباط الفيزيائي إنزيم غلوكوكينيز في هيئة مُلائمة للتحفيز (على عكس تأثير ارتباط GKRP إلى حد ما) مما يُعزز نشاطه.

في غضون 15 دقيقة فقط، يُمكن للجلوكوز أن يُحفز نسخ جين الجلوكوكينيز (GCK) وتخليق الجلوكوكينيز عن طريق الأنسولين. يُنتج الأنسولين بواسطة خلايا بيتا، ولكن جزءًا منه يعمل على مستقبلات الأنسولين من النوع B الموجودة على خلايا بيتا ، مما يُوفر تضخيمًا ذاتيًا إيجابيًا لنشاط الجلوكوكينيز. ويحدث تضخيم إضافي بفعل الأنسولين (عبر مستقبلات النوع A) لتحفيز نسخه الخاص.

تبدأ عملية نسخ جين GCK عبر المحفز "العلوي"، أو المحفز العصبي الصماوي. يتميز هذا المحفز، على عكس محفز الكبد، باحتوائه على عناصر متماثلة مع محفزات جينات أخرى مُحفزة بالأنسولين. من بين العوامل المُحتملة المُؤثرة في هذه العملية، Pdx-1 و PPARγ . يُعد Pdx-1 عامل نسخ من نوع هومودومين، ويشارك في تمايز البنكرياس. أما PPARγ فهو مستقبل نووي يستجيب لأدوية الجليتازون عن طريق تعزيز حساسية الأنسولين.

الارتباط بحبيبات إفراز الأنسولين

يرتبط جزء كبير، وليس كل، من إنزيم غلوكوكيناز الموجود في سيتوبلازم خلايا بيتا بحبيبات إفراز الأنسولين وبالميتوكوندريا. وتنخفض نسبة هذا الإنزيم المرتبط بسرعة استجابةً لارتفاع مستوى الغلوكوز وإفراز الأنسولين. وقد اقتُرح أن الارتباط يؤدي وظيفة مشابهة لوظيفة البروتين المنظم لغلوكوكيناز الكبدي، وهي حماية غلوكوكيناز من التحلل ليصبح متاحًا بسرعة مع ارتفاع مستوى الغلوكوز. ويتمثل التأثير في تضخيم استجابة غلوكوكيناز للغلوكوز بشكل أسرع مما يمكن أن يفعله النسخ الجيني. ^{[ 33 ]}

تثبيط الجلوكاجون في خلايا ألفا

وقد طُرحت فرضية مفادها أن إنزيم غلوكوكينيز يلعب دورًا في استشعار الجلوكوز بواسطة خلايا ألفا البنكرياسية ، إلا أن الأدلة على ذلك أقل اتساقًا، ولم يجد بعض الباحثين أي دليل على نشاط هذا الإنزيم في هذه الخلايا. تتواجد خلايا ألفا في جزر لانغرهانس البنكرياسية، مختلطةً بخلايا بيتا وخلايا أخرى. وبينما تستجيب خلايا بيتا لارتفاع مستويات الجلوكوز بإفراز الأنسولين، تستجيب خلايا ألفا بتقليل إفراز الجلوكاجون . وعندما ينخفض تركيز الجلوكوز في الدم إلى مستويات نقص السكر في الدم ، تُفرز خلايا ألفا الجلوكاجون. والجلوكاجون هرمون بروتيني يمنع تأثير الأنسولين على خلايا الكبد، مما يحفز تحلل الجليكوجين، وتكوين الجلوكوز، ويقلل من نشاط إنزيم غلوكوكينيز في خلايا الكبد. ولا يزال من غير المؤكد إلى أي مدى يُعد تثبيط الجلوكوز للجلوكاجون تأثيرًا مباشرًا للجلوكوز عبر إنزيم غلوكوكينيز في خلايا ألفا، أو تأثيرًا غير مباشر يتوسطه الأنسولين أو إشارات أخرى من خلايا بيتا.

منطقة ما تحت المهاد

بينما تستخدم جميع الخلايا العصبية الجلوكوز كمصدر للطاقة، فإن بعض الخلايا العصبية الحساسة للجلوكوز تُغير معدلات إطلاقها استجابةً لارتفاع أو انخفاض مستويات الجلوكوز. تتركز هذه الخلايا العصبية الحساسة للجلوكوز بشكل أساسي في النواة البطنية الإنسية والنواة المقوسة في منطقة ما تحت المهاد ، واللتان تنظمان العديد من جوانب استتباب الجلوكوز (وخاصةً الاستجابة لنقص سكر الدم)، واستخدام الطاقة، والشعور بالشبع والشهية ، والحفاظ على الوزن . وتكون هذه الخلايا العصبية أكثر حساسية لتغيرات الجلوكوز في نطاق 0.5-3.5 ملي مولار.

وُجد إنزيم غلوكوكينيز في الدماغ في مناطق مُحددة، هي نفسها التي تحتوي على الخلايا العصبية المُستشعرة للجلوكوز، بما في ذلك نواتي ما تحت المهاد. ويؤدي تثبيط هذا الإنزيم إلى إلغاء استجابة النواة البطنية الإنسية لتناول الطعام. مع ذلك، فإن مستويات الجلوكوز في الدماغ أقل من مستوياته في البلازما، وتتراوح عادةً بين 0.5 و3.5 ملي مولار. ورغم أن هذا النطاق يُطابق حساسية الخلايا العصبية المُستشعرة للجلوكوز، إلا أنه أقل من حساسية نقطة التحول المُثلى لإنزيم غلوكوكينيز. ويُفترض، استنادًا إلى أدلة غير مباشرة وتكهنات، أن إنزيم غلوكوكينيز العصبي يتعرض بطريقة ما لمستويات الجلوكوز في البلازما حتى داخل الخلايا العصبية نفسها.

الخلايا المعوية والإينكريتين

على الرغم من ثبوت وجود إنزيم غلوكوكينيز في بعض خلايا الأمعاء الدقيقة والمعدة (الخلايا المعوية)، إلا أن وظيفته وآلية تنظيمه لم تُحدد بعد. وقد اقتُرح أن هذا الإنزيم يعمل هنا أيضاً كمستشعر للجلوكوز، مما يسمح لهذه الخلايا بتقديم إحدى أسرع الاستجابات الأيضية للكربوهيدرات الداخلة. ويُشتبه في أن هذه الخلايا تُشارك في وظائف الإنكريتين .

الأهمية السريرية

بما أن الأنسولين يُعدّ أحد أهمّ، إن لم يكن أهمّ، مُنظِّمات تخليق إنزيم غلوكوكينيز، فإنّ داء السكري بجميع أنواعه يُقلِّل من تخليق هذا الإنزيم ونشاطه عبر آليات مُتعدّدة. ويتأثر نشاط غلوكوكينيز بالإجهاد التأكسدي للخلايا، وخاصةً خلايا بيتا.

تم اكتشاف ما لا يقل عن 497 طفرة في جين جلوكوكيناز البشري GCK ، والتي يمكن أن تغير كفاءة ارتباط الجلوكوز والفسفرة، مما يزيد أو يقلل من حساسية إفراز الأنسولين من خلايا بيتا استجابة للجلوكوز، ويؤدي إلى ارتفاع أو انخفاض سكر الدم ذي الأهمية السريرية . ^{[ 34 ]}

داء السكري

تُقلل طفرات جين GCK من كفاءة جزيء الجلوكوكيناز. ويؤدي وجود أليلات غير متجانسة ذات نشاط إنزيمي منخفض إلى ارتفاع عتبة إفراز الأنسولين، وبالتالي ارتفاع طفيف ومستمر في مستوى السكر في الدم. تُعرف هذه الحالة باسم داء السكري من النوع الثاني لدى الشباب (MODY2). تشير أحدث دراسة شاملة لطفرات جين GCK التي لوحظت لدى المرضى إلى وجود 791 طفرة، يُعتقد أن 489 منها تُسبب داء السكري من النوع الثاني لدى الشباب، وبالتالي تُقلل من كفاءة جزيء الجلوكوكيناز. ^{[ 35 ]}

يمكن أن يؤدي التماثل الجيني لأليلات GCK ذات الوظيفة المنخفضة إلى نقص حاد في الأنسولين الخلقي، مما يؤدي إلى استمرار مرض السكري الوليدي .

نقص سكر الدم الناتج عن فرط الأنسولين

وُجد أن بعض الطفرات تُعزز إفراز الأنسولين. ويؤدي وجود نسخة واحدة من طفرة مُكتسبة للوظيفة إلى خفض عتبة الجلوكوز اللازمة لتحفيز إفراز الأنسولين. وهذا يُسبب نقص سكر الدم بأنماط مُختلفة، بما في ذلك فرط الأنسولين الخلقي العابر أو المُستمر ، أو نقص سكر الدم أثناء الصيام أو نقص سكر الدم التفاعلي الذي يظهر في سن مُتقدمة. وقد أشارت أحدث دراسة شاملة لطفرات جين GCK التي لوحظت لدى المرضى إلى أن 17 طفرة من هذا الجين تُسبب نقص سكر الدم المصحوب بفرط الأنسولين. ^{[ 35 ]}

لم يتم العثور على تماثل الزيجوت لطفرات اكتساب الوظيفة.

بحث

تُجري العديد من شركات الأدوية أبحاثاً على جزيئات تُنشّط إنزيم جلوكوكيناز على أمل أن تكون مفيدة في علاج كل من النوع الأول ^{[ 36 ]} والنوع الثاني من داء السكري . ^{[ 37 ]}^{[ 38 ]}^{[ 39 ]}

مراجع

1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000041798 – Ensembl ، مايو 2017
↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
↑ كاواي إس، موكاي تي، موري إس، ميكامي بي، موراتا كيه (أبريل 2005). "فرضية: هياكل وتطور وأسلاف كينازات الجلوكوز في عائلة الهيكسوكيناز". مجلة العلوم الحيوية والهندسة الحيوية . 99 (4): 320-330 . doi : 10.1263/jbb.99.320 . PMID 16233797 .
1 2 3 4 5 إينيدجيان، ب. ب . (يناير 2009). "الفيزيولوجيا الجزيئية لغلوكوكيناز الثدييات" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 66 (1) 27: 27-42 . doi : 10.1007/s00018-008-8322-9 . PMC 2780631. PMID 18726182 .
1 2 3 ماتشينسكي إف إم (فبراير 1996). "محاضرة بانتينغ 1995. درس في تنظيم الأيض مستوحى من نموذج مستشعر الجلوكوز جلوكوكيناز". داء السكري . 45 (2): 223-241 . doi : 10.2337/diabetes.45.2.223 . PMID 8549869 .
1 2 كارديناس، إم إل (2004). "الكيمياء الحيوية المقارنة لإنزيم جلوكوكيناز". في ماتشينسكي، إف إم، وماغنوسون، إم إيه (محرران). جلوكوكيناز وأمراض سكر الدم: من الأساسيات إلى العلاجات الحديثة (سلسلة آفاق في مرض السكري) . بازل: إس. كارغر إيه جي (سويسرا). الصفحات 31-41 . ISBN 3-8055-7744-3.
↑ رونيموس، آر إس، ومورغان، إتش دبليو (مارس 2004). "استنساخ وتوصيف بيوكيميائي لإنزيم جلوكوكيناز جديد معتمد على ADP في الفئران". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 315 (3): 652-658 . Bibcode : 2004BBRC..315..652R . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.01.103 . PMID 14975750 .
↑ ماغنوسون، إم. أ.، وماتشينسكي، إف. إم. (2004). "إنزيم غلوكوكينيز كمستشعر للجلوكوز: الماضي والحاضر والمستقبل". في: ماتشينسكي، إف. إم.، وماغنوسون، إم. أ. (محرران). إنزيم غلوكوكينيز وأمراض سكر الدم: من الأساسيات إلى العلاجات الحديثة (سلسلة آفاق في مرض السكري) . بازل: إس. كارغر إيه جي (سويسرا). الصفحات 18-30 . ISBN 3-8055-7744-3.
↑ كارديناس إم إل، راباجيل إي، نيمير إتش (سبتمبر 1984). "الفركتوز ركيزة جيدة لإنزيم جلوكوكيناز (هيكسوكيناز د) في كبد الفئران" . المجلة البيوكيميائية . 222 (2): 363-370 . doi : 10.1042/bj2220363 . PMC 1144187. PMID 6477520 .
1 2 3 4 بيل جي آي، كويستا-مونوز أ، ماتشينسكي إف إم (2002). "جلوكوكيناز". موسوعة الطب الجزيئي . هوبوكين: جون وايلي وأولاده. ISBN 978-0-471-37494-7.
^ Niemeyer H، de la Luz Cárdenas M، Rabajille E، Ureta T، Clark-Turri L، Peñaranda J (1975). "حركية السيني للجلوكوكيناز". انزيم . 20 (6): 321-333 . دوى : 10.1159/000458957 . بميد 1193069 .
↑ ستورر إيه سي، كورنيش-باودن إيه (أكتوبر 1976). "حركية جلوكوكيناز كبد الفئران. التفاعلات التعاونية مع الجلوكوز عند تركيزات ذات دلالة فسيولوجية" . المجلة البيوكيميائية . 159 (1): 7-14 . doi : 10.1042/bj1590007 . PMC 1164031. PMID 999645 .
↑ هوفمير جيه إس، كورنيش-باودن إيه (يونيو 2000). "تنظيم اقتصاد العرض والطلب الخلوي". رسائل FEBS . 476 ( 1-2 ): 47-51 . Bibcode : 2000FEBSL.476...47H . doi : 10.1016/S0014-5793(00)01668-9 . PMID 10878248 .
↑ ماتشينسكي إف إم، جلاسر بي، ماغنوسون إم إيه (مارس 1998). "غلوكوكيناز خلايا بيتا البنكرياسية: سد الفجوة بين المفاهيم النظرية والواقع التجريبي". داء السكري . 47 (3): 307-315 . doi : 10.2337/diabetes.47.3.307 . PMID 9519733 .
↑ كارديناس إم إل، راباجيل إي، نيمير إتش (سبتمبر 1978). "الحفاظ على البنية الأحادية لإنزيم جلوكوكيناز في ظل ظروف التفاعل" . مجلة أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 190 (1): 142-148 . doi : 10.1016/0003-9861(78)90261-8 . PMID 708068 .
↑ أينسلي جي آر، شيل جيه بي، نيت كي إي (نوفمبر 1972). "الظواهر العابرة والتعاونية: نموذج انتقال بطيء لربط الظواهر العابرة والحركية التعاونية للإنزيمات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 247 (21): 7088-7096 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)44697-8 . PMID 4343169 .
↑ ريكارد ج، مونييه جيه سي، بوك ج (نوفمبر 1974). "السلوك التنظيمي للإنزيمات أحادية الوحدة. 1. مفهوم الإنزيم التذكيري". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 49 (1): 195-208 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1974.tb03825.x . PMID 4459141 .
↑ شيمتشيكوفا د، هينبرغ ب (أغسطس 2019). "تحديد درجة الحموضة القلوية المثلى لإنزيم جلوكوكيناز البشري بفضل تصحيح التحيز بوساطة الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في نتائج فحوصات الإنزيم" . التقارير العلمية . 9 (1) 11422. Bibcode : 2019NatSR...911422S . doi : 10.1038/ s41598-019-47883-1 . PMC 6684659. PMID 31388064 .
↑ لونين، في. في.، لي، واي.، شراج، جيه. دي.، إيانوزي، بي.، سيجلر، إم.، ماتي، إيه. (أكتوبر 2004). "البنية البلورية لإنزيم جلوكوكيناز المعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في الإشريكية القولونية ومركبه مع الجلوكوز" . مجلة علم البكتيريا . 186 (20): 6915-6927 . doi : 10.1128/JB.186.20.6915-6927.2004 . PMC 522197. PMID 15466045 .
↑ ماهالينغام ب، كويستا-مونوز أ، ديفيس إي أ، ماتشينسكي إف إم، هاريسون آر دبليو، ويبر آي تي (سبتمبر 1999). "نموذج بنيوي لإنزيم جلوكوكيناز البشري في مركب مع الجلوكوز والأدينوسين ثلاثي الفوسفات: دلالات على الطفرات المسببة لنقص سكر الدم وفرط سكر الدم". داء السكري . 48 (9): 1698-1705 . doi : 10.2337/diabetes.48.9.1698 . PMID 10480597 .
↑ كاماتا ك، ميتسويا م، نيشيمورا ت، إيكي ج، ناجاتا ي (مارس 2004). "الأساس البنيوي للتنظيم التغايري لإنزيم جلوكوكيناز البشري أحادي الوحدة التغايري" . ستراكشر . 12 (3): 429-438 . doi : 10.1016/j.str.2004.02.005 . PMID 15016359. صور بنيوية رائعة توضح التغيرات التركيبية وآليات التنظيم المحتملة .
↑ أندريون تي إل، برينتز آر إل، بيلكيس إس جيه، ماغنوسون إم إيه، غرانر دي كيه (يناير 1989). "تسلسل الأحماض الأمينية لغلوكوكينيز كبد الفئران المستنتج من الحمض النووي المكمل المستنسخ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (1): 363-369 . doi : 10.1016/s0021-9258(17)31266-8 . PMID 2909525 .
↑ كابش دبليو، هولمز كيه سي (فبراير 1995). "طية الأكتين" . مجلة FASEB . 9 (2): 167-174 . doi : 10.1096/fasebj.9.2.7781919 . PMID 7781919 .
^ ماتسوتاني أ، يانسن آر، دونيس كيلر إتش ، بيرموت إم إيه (فبراير 1992). "يرسم عنصر التكرار متعدد الأشكال (CA) n جين الجلوكوكيناز البشري (GCK) للكروموسوم 7p". علم الجينوم . 12 (2): 319-325 . دوى : 10.1016/0888-7543(92)90380-ب . بميد 1740341 .
↑ ستوفيل م، فروجيل ب، تاكيدا ج، زوالي ح، فيونيه ن، نيشي س، وآخرون . (أغسطس 1992). "جين جلوكوكيناز البشري: عزله، وتوصيفه، وتحديد طفرتين خاطئتين مرتبطتين بداء السكري من النوع الثاني (غير المعتمد على الأنسولين) ذي البداية المبكرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (16): 7698-7702 . Bibcode : 1992PNAS...89.7698S . doi : 10.1073/pnas.89.16.7698 . PMC 49778. PMID 1502186 .
↑ ويلسون، جيه إي (2004). "عائلة جينات الهيكسوكيناز". في ماتشينسكي، إف إم، وماغنوسون، إم إيه (محرران). جلوكوكيناز وأمراض سكر الدم: من الأساسيات إلى العلاجات الحديثة (آفاق في مرض السكري) . بازل: إس. كارغر إيه جي (سويسرا). الصفحات 18-30 . ISBN 3-8055-7744-3.
1 2 إينيدجيان بي بي، بايلوت بي آر، نوسبيكل تي، ميلبورن جيه إل، كوادي سي، هيوز إس، وآخرون . (أكتوبر 1989). "التعبير التفاضلي وتنظيم جين الجلوكوكيناز في الكبد وجزر لانغرهانس" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 (20): 7838-7842 . Bibcode : 1989PNAS...86.7838I . doi : 10.1073/ pnas.86.20.7838 . PMC 298166. PMID 2682629 .
↑ إينيدجيان، ب.ب.، جوتراند، د.، نوسبيكل، ت.، أسفاري، م.، بايلوت، ب.ر. (ديسمبر 1989). "التحفيز النسخي لجين جلوكوكيناز بواسطة الأنسولين في خلايا الكبد المستنبتة وكبحه بواسطة نظام جلوكاجون-cAMP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (36): 21824-21829 . doi : 10.1016/S0021-9258(20)88258-1 . PMID 2557341 .
↑ جيتون تي إل، ليانغ واي، بيتيفر سي سي، زيمرمان إي سي، كوكس إف جي، هورفاث كيه، وآخرون . (فبراير 1994). "تحليل نشاط مُحفِّز الجلوكوكيناز في الفئران المُعدَّلة وراثيًا وتحديد الجلوكوكيناز في خلايا الغدد الصماء العصبية النادرة في الدماغ والأمعاء" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (5): 3641-3654 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)41910-7 . PMID 8106409 .
↑ غلوين، أ. ل. (نوفمبر 2003). "طفرات إنزيم غلوكوكيناز (GCK) في فرط سكر الدم ونقص سكر الدم: داء السكري المبكر لدى الشباب، وداء السكري الوليدي الدائم، وفرط الأنسولين في مرحلة الرضاعة". الطفرات البشرية . 22 (5): 353-362 . doi : 10.1002/humu.10277 . PMID 14517946. S2CID 10764260 .
↑ كارديناس، إم إل (1995). "جلوكوكيناز": تنظيمه ودوره في استقلاب الكبد (وحدة معلومات البيولوجيا الجزيئية) . آر جي لاندز. رقم ISBN 1-57059-207-1هذا هو العلاج الأكثر تفصيلاً لغلوكوكيناز الكبد
↑ آردن سي، هاربوتل إيه، بالتروش إس، تيدج إم، أغيوس إل (سبتمبر 2004). "إنزيم غلوكوكينيز هو مكون أساسي لحبيبات الأنسولين في الخلايا الإفرازية للأنسولين المستجيبة للجلوكوز، ولا ينتقل أثناء تحفيز الجلوكوز" . داء السكري . 53 (9): 2346-2352 . doi : 10.2337/diabetes.53.9.2346 . PMID 15331544 .
↑ شيمتشيكوفا د، هينبرغ ب (ديسمبر 2019). "تحسين تنبؤات الطب التطوري بناءً على الأدلة السريرية لمظاهر الأمراض المندلية" . التقارير العلمية . 9 (1) 18577. Bibcode : 2019NatSR...918577S . doi : 10.1038/ s41598-019-54976-4 . PMC 6901466. PMID 31819097 .
1 2 Šimčíková D، Kocková L، Vackářová K، Těšínský M، Heneberg P (أغسطس 2017). "الخياطة القائمة على الأدلة لمناهج المعلوماتية الحيوية لتحسين الأساليب التي تتنبأ بآثار بدائل الأحماض الأمينية غير المعروفة في الجلوكوكيناز" . التقارير العلمية . 7 (1) 9499. دوى : 10.1038 / s41598-017-09810-0 . بمك 5573313 . بميد 28842611 .
↑ "TTP399 - VTV Therapeutics" . الموقع الإلكتروني لشركة VTV Therapeutics . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2021 .
↑ كوجلان م، لايتون ب (فبراير 2008). " منشطات الجلوكوكيناز في إدارة مرض السكري". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 17 (2): 145-167 . doi : 10.1517/13543784.17.2.145 . PMID 18230050. S2CID 21028951 .
↑ ماتشينسكي إف إم (مايو 2009). "تقييم إمكانات منشطات الجلوكوكيناز في علاج داء السكري". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 8 (5): 399-416 . doi : 10.1038/nrd2850 . PMID 19373249. S2CID 40490126 .
↑ فيليبسكي كيه جيه، بفيفيركورن جيه إيه (أغسطس 2014). "مراجعة براءات اختراع لمنشطات الجلوكوكيناز ومثبطات تفاعل الجلوكوكيناز مع البروتين المنظم للجلوكوكيناز: 2011-2014". رأي الخبراء في براءات الاختراع العلاجية . 24 (8): 875-891 . doi : 10.1517/13543776.2014.918957 . PMID 24821087. S2CID 39201131 .

روابط خارجية

جلاسر ج (24 يناير 2013). "فرط الأنسولين العائلي" . GeneReviews . سياتل، واشنطن: جامعة واشنطن، سياتل. PMID 20301549. NBK1375.
دي ليون، د.د.، وستانلي، س.أ. (23 يناير 2014). "داء السكري الوليدي الدائم" . في: آدم، م.ب.، وأردينجر، هـ.هـ.، وباغون، ر.أ.، وآخرون (محررون). GeneReview . سياتل، واشنطن: جامعة واشنطن، سياتل. PMID 20301620. NBK1447.

روابط خارجية

إنزيم جلوكوكيناز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

[WikiPathways-20] يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

[refGRCm38Ensembl-1] 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000041798 – Ensembl ، مايو 2017

[2] "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .

[3] "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .

[pmid16233797-4] كاواي إس، موكاي تي، موري إس، ميكامي بي، موراتا كيه (أبريل 2005). "فرضية: هياكل وتطور وأسلاف كينازات الجلوكوز في عائلة الهيكسوكيناز". مجلة العلوم الحيوية والهندسة الحيوية . 99 (4): 320-330 . doi : 10.1263/jbb.99.320 . PMID 16233797 .

[pmid18726182-5] 1 2 3 4 5 إينيدجيان، ب. ب . (يناير 2009). "الفيزيولوجيا الجزيئية لغلوكوكيناز الثدييات" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 66 (1) 27: 27-42 . doi : 10.1007/s00018-008-8322-9 . PMC 2780631. PMID 18726182 .

[pmid8549869-6] 1 2 3 ماتشينسكي إف إم (فبراير 1996). "محاضرة بانتينغ 1995. درس في تنظيم الأيض مستوحى من نموذج مستشعر الجلوكوز جلوكوكيناز". داء السكري . 45 (2): 223-241 . doi : 10.2337/diabetes.45.2.223 . PMID 8549869 .

[card1-7] 1 2 كارديناس، إم إل (2004). "الكيمياء الحيوية المقارنة لإنزيم جلوكوكيناز". في ماتشينسكي، إف إم، وماغنوسون، إم إيه (محرران). جلوكوكيناز وأمراض سكر الدم: من الأساسيات إلى العلاجات الحديثة (سلسلة آفاق في مرض السكري) . بازل: إس. كارغر إيه جي (سويسرا). الصفحات 31-41 . ISBN 3-8055-7744-3.

[pmid14975750-8] رونيموس، آر إس، ومورغان، إتش دبليو (مارس 2004). "استنساخ وتوصيف بيوكيميائي لإنزيم جلوكوكيناز جديد معتمد على ADP في الفئران". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 315 (3): 652-658 . Bibcode : 2004BBRC..315..652R . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.01.103 . PMID 14975750 .

[mag1-9] ماغنوسون، إم. أ.، وماتشينسكي، إف. إم. (2004). "إنزيم غلوكوكينيز كمستشعر للجلوكوز: الماضي والحاضر والمستقبل". في: ماتشينسكي، إف. إم.، وماغنوسون، إم. أ. (محرران). إنزيم غلوكوكينيز وأمراض سكر الدم: من الأساسيات إلى العلاجات الحديثة (سلسلة آفاق في مرض السكري) . بازل: إس. كارغر إيه جي (سويسرا). الصفحات 18-30 . ISBN 3-8055-7744-3.

[10] كارديناس إم إل، راباجيل إي، نيمير إتش (سبتمبر 1984). "الفركتوز ركيزة جيدة لإنزيم جلوكوكيناز (هيكسوكيناز د) في كبد الفئران" . المجلة البيوكيميائية . 222 (2): 363-370 . doi : 10.1042/bj2220363 . PMC 1144187. PMID 6477520 .

[bell1-11] 1 2 3 4 بيل جي آي، كويستا-مونوز أ، ماتشينسكي إف إم (2002). "جلوكوكيناز". موسوعة الطب الجزيئي . هوبوكين: جون وايلي وأولاده. ISBN 978-0-471-37494-7.

[12] Niemeyer H، de la Luz Cárdenas M، Rabajille E، Ureta T، Clark-Turri L، Peñaranda J (1975). "حركية السيني للجلوكوكيناز". انزيم . 20 (6): 321-333 . دوى : 10.1159/000458957 . بميد 1193069 .

[13] ستورر إيه سي، كورنيش-باودن إيه (أكتوبر 1976). "حركية جلوكوكيناز كبد الفئران. التفاعلات التعاونية مع الجلوكوز عند تركيزات ذات دلالة فسيولوجية" . المجلة البيوكيميائية . 159 (1): 7-14 . doi : 10.1042/bj1590007 . PMC 1164031. PMID 999645 .

[14] هوفمير جيه إس، كورنيش-باودن إيه (يونيو 2000). "تنظيم اقتصاد العرض والطلب الخلوي". رسائل FEBS . 476 ( 1-2 ): 47-51 . Bibcode : 2000FEBSL.476...47H . doi : 10.1016/S0014-5793(00)01668-9 . PMID 10878248 .

[pmid9519733-15] ماتشينسكي إف إم، جلاسر بي، ماغنوسون إم إيه (مارس 1998). "غلوكوكيناز خلايا بيتا البنكرياسية: سد الفجوة بين المفاهيم النظرية والواقع التجريبي". داء السكري . 47 (3): 307-315 . doi : 10.2337/diabetes.47.3.307 . PMID 9519733 .

[16] كارديناس إم إل، راباجيل إي، نيمير إتش (سبتمبر 1978). "الحفاظ على البنية الأحادية لإنزيم جلوكوكيناز في ظل ظروف التفاعل" . مجلة أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 190 (1): 142-148 . doi : 10.1016/0003-9861(78)90261-8 . PMID 708068 .

[17] أينسلي جي آر، شيل جيه بي، نيت كي إي (نوفمبر 1972). "الظواهر العابرة والتعاونية: نموذج انتقال بطيء لربط الظواهر العابرة والحركية التعاونية للإنزيمات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 247 (21): 7088-7096 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)44697-8 . PMID 4343169 .

[18] ريكارد ج، مونييه جيه سي، بوك ج (نوفمبر 1974). "السلوك التنظيمي للإنزيمات أحادية الوحدة. 1. مفهوم الإنزيم التذكيري". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 49 (1): 195-208 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1974.tb03825.x . PMID 4459141 .

[Šimčíková_2019-19] شيمتشيكوفا د، هينبرغ ب (أغسطس 2019). "تحديد درجة الحموضة القلوية المثلى لإنزيم جلوكوكيناز البشري بفضل تصحيح التحيز بوساطة الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في نتائج فحوصات الإنزيم" . التقارير العلمية . 9 (1) 11422. Bibcode : 2019NatSR...911422S . doi : 10.1038/ s41598-019-47883-1 . PMC 6684659. PMID 31388064 .

[pmid15466045-21] لونين، في. في.، لي، واي.، شراج، جيه. دي.، إيانوزي، بي.، سيجلر، إم.، ماتي، إيه. (أكتوبر 2004). "البنية البلورية لإنزيم جلوكوكيناز المعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في الإشريكية القولونية ومركبه مع الجلوكوز" . مجلة علم البكتيريا . 186 (20): 6915-6927 . doi : 10.1128/JB.186.20.6915-6927.2004 . PMC 522197. PMID 15466045 .

[pmid10480597-22] ماهالينغام ب، كويستا-مونوز أ، ديفيس إي أ، ماتشينسكي إف إم، هاريسون آر دبليو، ويبر آي تي (سبتمبر 1999). "نموذج بنيوي لإنزيم جلوكوكيناز البشري في مركب مع الجلوكوز والأدينوسين ثلاثي الفوسفات: دلالات على الطفرات المسببة لنقص سكر الدم وفرط سكر الدم". داء السكري . 48 (9): 1698-1705 . doi : 10.2337/diabetes.48.9.1698 . PMID 10480597 .

[pmid15016359-23] كاماتا ك، ميتسويا م، نيشيمورا ت، إيكي ج، ناجاتا ي (مارس 2004). "الأساس البنيوي للتنظيم التغايري لإنزيم جلوكوكيناز البشري أحادي الوحدة التغايري" . ستراكشر . 12 (3): 429-438 . doi : 10.1016/j.str.2004.02.005 . PMID 15016359. صور بنيوية رائعة توضح التغيرات التركيبية وآليات التنظيم المحتملة .

[24] أندريون تي إل، برينتز آر إل، بيلكيس إس جيه، ماغنوسون إم إيه، غرانر دي كيه (يناير 1989). "تسلسل الأحماض الأمينية لغلوكوكينيز كبد الفئران المستنتج من الحمض النووي المكمل المستنسخ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (1): 363-369 . doi : 10.1016/s0021-9258(17)31266-8 . PMID 2909525 .

[25] كابش دبليو، هولمز كيه سي (فبراير 1995). "طية الأكتين" . مجلة FASEB . 9 (2): 167-174 . doi : 10.1096/fasebj.9.2.7781919 . PMID 7781919 .

[pmid1740341-26] ماتسوتاني أ، يانسن آر، دونيس كيلر إتش ، بيرموت إم إيه (فبراير 1992). "يرسم عنصر التكرار متعدد الأشكال (CA) n جين الجلوكوكيناز البشري (GCK) للكروموسوم 7p". علم الجينوم . 12 (2): 319-325 . دوى : 10.1016/0888-7543(92)90380-ب . بميد 1740341 .

[pmid1502186-27] ستوفيل م، فروجيل ب، تاكيدا ج، زوالي ح، فيونيه ن، نيشي س، وآخرون . (أغسطس 1992). "جين جلوكوكيناز البشري: عزله، وتوصيفه، وتحديد طفرتين خاطئتين مرتبطتين بداء السكري من النوع الثاني (غير المعتمد على الأنسولين) ذي البداية المبكرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (16): 7698-7702 . Bibcode : 1992PNAS...89.7698S . doi : 10.1073/pnas.89.16.7698 . PMC 49778. PMID 1502186 .

[wilson1-28] ويلسون، جيه إي (2004). "عائلة جينات الهيكسوكيناز". في ماتشينسكي، إف إم، وماغنوسون، إم إيه (محرران). جلوكوكيناز وأمراض سكر الدم: من الأساسيات إلى العلاجات الحديثة (آفاق في مرض السكري) . بازل: إس. كارغر إيه جي (سويسرا). الصفحات 18-30 . ISBN 3-8055-7744-3.

[pmid2682629-29] 1 2 إينيدجيان بي بي، بايلوت بي آر، نوسبيكل تي، ميلبورن جيه إل، كوادي سي، هيوز إس، وآخرون . (أكتوبر 1989). "التعبير التفاضلي وتنظيم جين الجلوكوكيناز في الكبد وجزر لانغرهانس" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 (20): 7838-7842 . Bibcode : 1989PNAS...86.7838I . doi : 10.1073/ pnas.86.20.7838 . PMC 298166. PMID 2682629 .

[pmid2557341-30] إينيدجيان، ب.ب.، جوتراند، د.، نوسبيكل، ت.، أسفاري، م.، بايلوت، ب.ر. (ديسمبر 1989). "التحفيز النسخي لجين جلوكوكيناز بواسطة الأنسولين في خلايا الكبد المستنبتة وكبحه بواسطة نظام جلوكاجون-cAMP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (36): 21824-21829 . doi : 10.1016/S0021-9258(20)88258-1 . PMID 2557341 .

[pmid8106409-31] جيتون تي إل، ليانغ واي، بيتيفر سي سي، زيمرمان إي سي، كوكس إف جي، هورفاث كيه، وآخرون . (فبراير 1994). "تحليل نشاط مُحفِّز الجلوكوكيناز في الفئران المُعدَّلة وراثيًا وتحديد الجلوكوكيناز في خلايا الغدد الصماء العصبية النادرة في الدماغ والأمعاء" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (5): 3641-3654 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)41910-7 . PMID 8106409 .

[32] غلوين، أ. ل. (نوفمبر 2003). "طفرات إنزيم غلوكوكيناز (GCK) في فرط سكر الدم ونقص سكر الدم: داء السكري المبكر لدى الشباب، وداء السكري الوليدي الدائم، وفرط الأنسولين في مرحلة الرضاعة". الطفرات البشرية . 22 (5): 353-362 . doi : 10.1002/humu.10277 . PMID 14517946. S2CID 10764260 .

[isbn1-57059-207-1-33] كارديناس، إم إل (1995). "جلوكوكيناز": تنظيمه ودوره في استقلاب الكبد (وحدة معلومات البيولوجيا الجزيئية) . آر جي لاندز. رقم ISBN 1-57059-207-1هذا هو العلاج الأكثر تفصيلاً لغلوكوكيناز الكبد

[pmid15331544-34] آردن سي، هاربوتل إيه، بالتروش إس، تيدج إم، أغيوس إل (سبتمبر 2004). "إنزيم غلوكوكينيز هو مكون أساسي لحبيبات الأنسولين في الخلايا الإفرازية للأنسولين المستجيبة للجلوكوز، ولا ينتقل أثناء تحفيز الجلوكوز" . داء السكري . 53 (9): 2346-2352 . doi : 10.2337/diabetes.53.9.2346 . PMID 15331544 .

[Šimčíková_2019_-_supplementary_table_S7-35] شيمتشيكوفا د، هينبرغ ب (ديسمبر 2019). "تحسين تنبؤات الطب التطوري بناءً على الأدلة السريرية لمظاهر الأمراض المندلية" . التقارير العلمية . 9 (1) 18577. Bibcode : 2019NatSR...918577S . doi : 10.1038/ s41598-019-54976-4 . PMC 6901466. PMID 31819097 .

[Šimčíková_2017-36] 1 2 Šimčíková D، Kocková L، Vackářová K، Těšínský M، Heneberg P (أغسطس 2017). "الخياطة القائمة على الأدلة لمناهج المعلوماتية الحيوية لتحسين الأساليب التي تتنبأ بآثار بدائل الأحماض الأمينية غير المعروفة في الجلوكوكيناز" . التقارير العلمية . 7 (1) 9499. دوى : 10.1038 / s41598-017-09810-0 . بمك 5573313 . بميد 28842611 .

[37] "TTP399 - VTV Therapeutics" . الموقع الإلكتروني لشركة VTV Therapeutics . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2021 .

[pmid18230050-38] كوجلان م، لايتون ب (فبراير 2008). " منشطات الجلوكوكيناز في إدارة مرض السكري". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 17 (2): 145-167 . doi : 10.1517/13543784.17.2.145 . PMID 18230050. S2CID 21028951 .

[39] ماتشينسكي إف إم (مايو 2009). "تقييم إمكانات منشطات الجلوكوكيناز في علاج داء السكري". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 8 (5): 399-416 . doi : 10.1038/nrd2850 . PMID 19373249. S2CID 40490126 .

[pmid24821087-40] فيليبسكي كيه جيه، بفيفيركورن جيه إيه (أغسطس 2014). "مراجعة براءات اختراع لمنشطات الجلوكوكيناز ومثبطات تفاعل الجلوكوكيناز مع البروتين المنظم للجلوكوكيناز: 2011-2014". رأي الخبراء في براءات الاختراع العلاجية . 24 (8): 875-891 . doi : 10.1517/13543776.2014.918957 . PMID 24821087. S2CID 39201131 .

[

[

[

[ 7 ]

[ 8 ]

[

[

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ § 1 ]

[

[

[ 23 ]

[ 24 ]

[

[

[

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗