إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 14 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات ( IDH ) ( EC 1.1.1.42 ) و( EC 1.1.1.41 ) هو إنزيم يحفز عملية نزع الكربوكسيل التأكسدي للإيزوسيترات ، منتجًا ألفا-كيتوغلوتارات (α-كيتوغلوتارات) وثاني أكسيد الكربون (CO₂ ) . تتم هذه العملية على مرحلتين، تتضمن أكسدة الإيزوسيترات ( كحول ثانوي ) إلى أوكسالوساكسينات ( كيتون )، تليها نزع الكربوكسيل من مجموعة الكربوكسيل بيتا لتكوين الكيتون، مُشكلاً ألفا-كيتوغلوتارات. يوجد إنزيم IDH في الإنسان بثلاثة أشكال متماثلة: يحفز IDH3 المرحلة الثالثة من دورة حمض الستريك ، محولًا NAD⁺ إلى NADH في الميتوكوندريا . يحفز كل من الإنزيمين IDH1 و IDH2 نفس التفاعل خارج سياق دورة حمض الستريك، ويستخدمان NADP + كعامل مساعد بدلاً من NAD + . ويتمركزان في السيتوسول وكذلك في الميتوكوندريا والبيروكسيسوم . [ 2 ]

بناء

أحد المواقع النشطة على إنزيم الخنزير المعتمد على NADP + (باللون الأخضر). [ 3 ] إنزيم الخنزير عبارة عن ثنائي متجانس وله موقع نشط آخر على الجانب الآخر.

يتكون إنزيم NAD-IDH من ثلاث وحدات فرعية، ويخضع لتنظيم ألوستيري، ويتطلب أيون Mg²⁺ أو Mn²⁺ مدمجًا . أقرب نظير له معروف التركيب هو إنزيم IDH المعتمد على NADP في بكتيريا الإشريكية القولونية ، والذي يتكون من وحدتين فرعيتين فقط، ويُظهر تطابقًا بنسبة 13% وتشابهًا بنسبة 29% بناءً على تسلسل الأحماض الأمينية، مما يجعله مختلفًا عن إنزيم IDH البشري وغير مناسب للمقارنة الدقيقة. جميع إنزيمات NADP-IDH المعروفة هي متجانسة ثنائية الوحدات.

معظم إنزيمات نازعة هيدروجين الإيزوسيترات ثنائية الوحدات، وتحديدًا متجانسة ثنائية الوحدات (وحدتان فرعيتان متطابقتان تشكلان وحدة ثنائية واحدة). عند مقارنة إنزيمي C. glutamicum و E. coli ، [ 4 ] أحادي وثنائي الوحدات على التوالي، وُجد أن كلا الإنزيمين "يحفزان التفاعلات المتطابقة بكفاءة". مع ذلك، سُجل أن نشاط C. glutamicum يفوق نشاط E. coli بعشرة أضعاف ، كما أن ألفته/تخصصه لـ NADP أكبر بسبعة أضعاف. فضل C. glutamicum NADP + على NAD + . من حيث الثبات مع تغير درجة الحرارة، كان لكلا الإنزيمين درجة انصهار (Tm) متقاربة تتراوح بين 55  و60  درجة مئوية. مع ذلك، أظهر إنزيم C. glutamicum أحادي الوحدات ثباتًا أكثر اتساقًا عند درجات الحرارة المرتفعة، وهو أمر متوقع. أظهر إنزيم E. coli ثنائي الوحدات ثباتًا عند درجة حرارة أعلى من المعتاد نتيجة للتفاعلات بين الوحدتين الفرعيتين أحاديتي الوحدات.

تم تحديد بنية إنزيم ICDH-1 في بكتيريا السل (Mtb) المرتبط بـ NADPH و Mn(2+) باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية. وهو عبارة عن ثنائي متجانس، حيث تحتوي كل وحدة فرعية على طية روسمان، ونطاق علوي مشترك من صفائح بيتا متشابكة. يُشابه إنزيم ICDH-1 في بكتيريا السل (Mtb) من الناحية البنيوية إلى حد كبير إنزيم ICDH البشري الطافر R132H الموجود في أورام الخلايا النجمية من الدرجة الرابعة في الجهاز العصبي المركزي وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية، والتي كانت تُصنف سابقًا [ 5 ] على أنها أورام أرومية دبقية . ومثل إنزيم ICDH البشري الطافر R132H، يحفز إنزيم ICDH-1 في بكتيريا السل (Mtb) أيضًا تكوين ألفا-هيدروكسي جلوتارات. [ 6 ]

أنظمة

غالبًا (ولكن ليس دائمًا) ما تكون خطوة إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات (IDH) في دورة حمض الستريك تفاعلًا غير قابل للانعكاس نظرًا لتغيرها السلبي الكبير في الطاقة الحرة. لذا، يجب تنظيمها بدقة لتجنب استنفاد الإيزوسيترات (وبالتالي تراكم ألفا-كيتوغلوتارات). يُحفز هذا التفاعل بآليات بسيطة تتمثل في توافر الركائز (الإيزوسيترات، و NAD + أو NADP + ، وMg2 + /Mn2 + )، وتثبيط الناتج بواسطة NADH (أو NADPH خارج دورة حمض الستريك)، وألفا-كيتوغلوتارات، والتثبيط التنافسي بواسطة ATP . [ 7 ] وقد تم الإبلاغ عن وجود جزيء RNA غير مشفر محفوظ في المنطقة المجاورة لجين icd الذي يرمز لإنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات المعتمد على NADP + في الجينومات البكتيرية. ونظرًا لخصائصه، يشبه هذا الجزيء أنماطًا تنظيمية سابقة تُسمى مفاتيح الريبوزوم ، وقد اقتُرح نمط icd-II ncRNA كمفتاح ريبوزوم قوي. [ 8 ]

الآليات التحفيزية

إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز يحفز التفاعلات الكيميائية التالية :

تمثيل ثنائي الأبعاد للبنية الكيميائية لحمض الأيزوسيتريك.
حمض الأيزوستريك
+ NAD +
 
 
 
H +
سهم تفاعل عكسي من اليسار إلى اليمين مع ناتج أمامي ثانوي في أعلى اليمين ومادة متفاعلة عكسية ثانوية من أسفل اليمين
 
H +
 
حمض ألفا كيتوغلوتاريك
+ ثاني أكسيد الكربون + NADH
 

والتفاعل نفسه حيث يكون العامل المؤكسد هو NADP + بدلاً من NAD + . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

تبلغ الطاقة الحرة الكلية لهذا التفاعل -8.4 كيلوجول/مول. [ 12 ]

الآلية التحفيزية لتحلل الإيزوسيترات إلى أوكسالوسكسينات، ثم إلى الناتج النهائي ألفا-كيتوغلوتارات. يُعدّ وسيط الأوكسالوسكسينات افتراضيًا؛ إذ لم يُرصد قط في النسخة المزيلة للكربوكسيل من الإنزيم. [ 13 ]

خطوات

في دورة حمض الستريك ، يخضع الإيزوسيترات ، الناتج عن عملية تحويل السترات، لعمليتي الأكسدة وإزالة الكربوكسيل . ويحتفظ إنزيم نازعة هيدروجين الإيزوسيترات (IDH) بالإيزوسيترات داخل موقعه النشط باستخدام الأحماض الأمينية المحيطة ، بما في ذلك الأرجينين والتيروسين والأسباراجين والسيرين والثريونين وحمض الأسبارتيك .

في الشكل المرفق، يُظهر المربع الأول تفاعل إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات. المتفاعلات اللازمة لهذا التفاعل هي الإيزوسيترات، و NAD + / NADP + ، وMn2 + أو Mg2 + . أما نواتج التفاعل فهي ألفا-كيتوغلوتارات ، وثاني أكسيد الكربون ، و NADH +H + / NADPH +H + . [ 10 ] تُساعد جزيئات الماء على نزع البروتون من ذرات الأكسجين في الإيزوسيترات.

يوضح المربع الثاني في الشكل الخطوة الأولى من التفاعل، وهي أكسدة ذرة الكربون ألفا (C2 هنا، وتُسمى أيضًا ألفا-C). [ 9 ] [ 10 ] في هذه العملية، [ 9 ] تُنزع بروتونة من مجموعة الكحول في ذرة الكربون ألفا، ويُشكّل الزوج الإلكتروني الحر الناتج مجموعة كيتون على تلك الذرة. يعمل NAD + /NADP + كعامل مساعد مُستقبل للإلكترونات ، ويجمع أيون الهيدريد الناتج من C2. تُؤدي أكسدة ذرة الكربون ألفا إلى ترتيب جزيئي تتدفق فيه الإلكترونات (في الخطوة التالية) من مجموعة الكربوكسيل المجاورة ، دافعةً إلكترونات الأكسجين المرتبط برابطة ثنائية إلى ذرة الأكسجين نفسها، التي تستقبل بروتونًا من الليسين المجاور .

يوضح المربع الثالث الخطوة الثانية، وهي نزع الكربوكسيل من الأوكسالوسكسينات . في هذه الخطوة، [ 9 ] [ 10 ] يُنزع بروتون من ذرة أكسجين مجموعة الكربوكسيل بواسطة التيروسين المجاور ، وتنتقل الإلكترونات إلى ذرة الكربون C2. ينفصل ثاني أكسيد الكربون، وهو المجموعة المغادرة، عن ذرة الكربون بيتا في الأيزوسيترات (C3)، وتنتقل الإلكترونات إلى ذرة أكسجين الكيتون المرتبطة بذرة الكربون ألفا، مما يمنح ذرة الأكسجين المرتبطة بها شحنة سالبة، ويُشكل رابطة مزدوجة غير مشبعة ألفا-بيتا بين ذرتي الكربون 2 و3.

يوضح المربع الرابع والأخير الخطوة الثالثة، وهي تشبع الرابطة المزدوجة غير المشبعة ألفا-بيتا التي تشكلت في الخطوة السابقة. تتبرع ذرة الأكسجين سالبة الشحنة (المرتبطة بذرة الكربون ألفا) بإلكتروناتها، مُعيدَةً تكوين الرابطة المزدوجة للكيتون، ودافعةً زوجًا إلكترونيًا حرًا آخر (الذي يُكوِّن الرابطة المزدوجة بين ذرتي الكربون ألفا وبيتا) بعيدًا عن الجزيء. بدوره، يلتقط هذا الزوج الإلكتروني الحر بروتونًا من التيروسين المجاور. [ 14 ] ينتج عن هذا التفاعل تكوين ألفا-كيتوغلوتارات، وNADH + H + /NADPH + H + ، و CO₂ .

آلية مفصلة

يتفاعل حمضان أمينيان من الأسبارتات (أسفل اليسار) مع جزيئين متجاورين من الماء (w6 وw8) في معقد إيزوسيترات المنغنيز (Mn2 + ) مع إنزيم نازع الهيدروجين الخنزيري (IDH) لإزالة بروتون من مجموعة الكحول المرتبطة بذرة الكربون ألفا. يحدث أيضًا أكسدة لذرة الكربون ألفا في هذه الصورة، حيث يستقبل NAD + أيون الهيدريد، مما ينتج عنه أوكسالوساكسينات. إلى جانب التغير الفراغي من sp3 إلى sp2 حول ذرة الكربون ألفا، تتكون مجموعة كيتون من مجموعة الكحول. يسمح تكوين هذه الرابطة المزدوجة للكيتون بحدوث الرنين، حيث تتحرك الإلكترونات القادمة من مجموعة الكربوكسيلات المغادرة باتجاه الكيتون.

يُعدّ نزع الكربوكسيل من الأوكسالوسكسينات (أسفل المنتصف) خطوةً أساسيةً في تكوين ألفا-كيتوغلوتارات. في هذا التفاعل، يقوم الزوج الإلكتروني الحر على مجموعة الهيدروكسيل المجاورة للتيروسين بنزع البروتون من مجموعة الكربوكسيل. [ 14 ] تُعرف مجموعة الكربوكسيل هذه أيضًا بالوحدة الفرعية بيتا في جزيء الإيزوسيترات. يؤدي نزع البروتون من مجموعة الكربوكسيل إلى تحرك الزوج الإلكتروني الحر إلى أسفل، مُنتجًا ثاني أكسيد الكربون ومنفصلًا عن الأوكسالوسكسينات. تستمر الإلكترونات في التحرك نحو ذرة الكربون ألفا، دافعةً إلكترونات الرابطة المزدوجة (مُكوّنةً الكيتون) إلى أعلى لنزع بروتون من بقايا الليسين المجاورة. ينتج عن ذلك رابطة مزدوجة غير مشبعة ألفا-بيتا بين ذرتي الكربون 2 و3. كما هو موضح في الصورة، يُمثل الأيون الأخضر إما Mg²⁺ أو Mn²⁺ ، وهو عامل مساعد ضروري لحدوث هذا التفاعل. يشكل أيون المعدن معقدًا صغيرًا من خلال التفاعلات الأيونية مع ذرات الأكسجين الموجودة على ذرات الكربون الرابعة والخامسة (المعروفة أيضًا باسم الوحدة الفرعية جاما من الإيزوسيترات).

بعد انفصال ثاني أكسيد الكربون عن الأوكسالوسكسينات في خطوة إزالة الكربوكسيل (أسفل اليمين)، يتحول الإينول إلى شكل الكيتون. يبدأ تكوين الرابطة المزدوجة للكيتون بإزالة بروتون الأكسجين من ذرة الكربون ألفا (C#2) بواسطة الليسين نفسه الذي قام ببرتنة الأكسجين في البداية. [ 14 ] ينتقل زوج الإلكترونات الحر إلى الأسفل، مُحررًا أزواج الإلكترونات الحرة التي كانت تُكوّن الرابطة المزدوجة. يقوم هذا الزوج من الإلكترونات بانتزاع بروتون من التيروسين الذي أزال بروتون مجموعة الكربوكسيل في خطوة إزالة الكربوكسيل. السبب في أننا نستطيع القول إن بقايا الليسين والتيروسين ستكون هي نفسها من الخطوة السابقة هو أنها تُساعد في تثبيت جزيء الإيزوسيترات في الموقع النشط للإنزيم. ستكون هاتان البقايا قادرتين على تكوين روابط هيدروجينية ذهابًا وإيابًا طالما كانتا قريبتين بدرجة كافية من الركيزة . [ 4 ]

خطوة الأكسدة والاختزال حيث يتم استخدام NAD + لقبول الهيدريد. [ 14 ]
إزالة الكربوكسيل من الأوكسالوسكسينات. [ 14 ]
تشبع الرابطة المزدوجة غير المشبعة ألفا-بيتا. [ 14 ]

ينتج إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز، كما ذُكر أعلاه، ألفا-كيتوغلوتارات، وثاني أكسيد الكربون، وNADH + H + /NADPH + H + . تحدث ثلاثة تغيرات خلال التفاعل: أكسدة ذرة الكربون رقم 2، وإزالة الكربوكسيل (فقدان ثاني أكسيد الكربون) من ذرة الكربون رقم 3، وتكوين مجموعة كيتون مع تغير في التكوين الفراغي من sp 3 إلى sp 2. [ 14 ]

إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات المعتمد على NADP + في الميتوكوندريا الخنزيرية مرتبط بأيونات المنغنيز (Mn2 +) والإيزوسيترات. منظر سطحي لجيب الموقع النشط حيث يرتبط الإيزوسيترات بالأحماض الأمينية القطبية. [ 3 ]
إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات المعتمد على NADP + في الميتوكوندريا الخنزيرية مرتبط بـ Mn2 + والإيزوسيترات. [ 3 ]
مركب إنزيم الخنزير؛ موقع نشط إيزوسيترات و AA مجاور [ 3 ]

الموقع النشط

في معقد إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات الخنزيري، تعمل الأحماض الأمينية Arg على تثبيت الإيزوسيترات في الموقع النشط. وتُعدّ بقايا Arg110 وArg133 وArg101 الأحماض الأمينية الرئيسية المسؤولة عن هذا التثبيت. فهي تُساعد على تثبيت الإيزوسيترات في الموقع النشط وبالاتجاه الصحيح لكي يتمّ عمل إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات. [ 3 ]

كان تركيب إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز (IDH) في بكتيريا الإشريكية القولونية أول تركيب متماثل لإنزيم IDH يتم توضيحه وفهمه. [ 14 ] ومنذ ذلك الحين، استخدم معظم الباحثين تركيب إنزيم IDH في الإشريكية القولونية لإجراء مقارنات مع إنزيمات إيزوسيترات ديهيدروجينيز الأخرى. تتوفر معلومات تفصيلية كثيرة حول هذا الإنزيم البكتيري، وقد وُجد أن معظم إنزيمات إيزوسيترات ديهيدروجينيز متشابهة في التركيب، وبالتالي في الوظيفة. يُعطي هذا التشابه في التركيب والوظيفة سببًا للاعتقاد بأن التراكيب محفوظة، وكذلك الأحماض الأمينية. [ 11 ] لذلك، من المفترض أن تكون المواقع النشطة بين معظم إنزيمات إيزوسيترات ديهيدروجينيز بدائية النواة محفوظة أيضًا، وهو ما لوحظ في العديد من الدراسات التي أُجريت على إنزيمات بدائية النواة. أما إنزيمات إيزوسيترات ديهيدروجينيز حقيقية النواة، فلم يتم اكتشافها بالكامل بعد. يحتوي كل ثنائي من إنزيم IDH على موقعين نشطين. [ 14 ] يرتبط كل موقع نشط بجزيء NAD + /NADP + وأيون فلزي ثنائي التكافؤ (Mg2 + ، Mn2 + ). عمومًا، يحتوي كل موقع نشط على تسلسل محفوظ من الأحماض الأمينية لكل موقع ارتباط محدد. في بكتيريا Desulfotalea psychrophila ( Dp IDH) [ 14 ] والخنزير ( Pc IDH) [ 3 ] ، توجد ثلاثة ركائز مرتبطة بالموقع النشط.

  1. يرتبط الإيزوسيترات داخل الموقع النشط بتسلسل محفوظ من حوالي ثمانية أحماض أمينية عبر روابط هيدروجينية. تشمل هذه الأحماض (قد تختلف في البقايا ولكن بخصائص متشابهة) التيروسين، والسيرين، والأسباراجين، والأرجينين، والأرجينين، والأرجينين، والتيروسين، والليسين. تختلف مواقعها على العمود الفقري، لكنها جميعًا تقع ضمن نطاق متقارب (مثل Arg131 DpIDH وArg133 PcIDH، وTyr138 DpIDH وTyr140 PcIDH). [ 14 ]
  2. يرتبط أيون المعدن (Mg 2+ ، Mn 2+ ) بثلاثة أحماض أمينية محفوظة من خلال روابط هيدروجينية. وتشمل هذه الأحماض الأمينية ثلاثة بقايا من الأسبارتات. [ 14 ]
  3. يرتبط كل من NAD + وNADP + بالموقع النشط ضمن أربع مناطق ذات خصائص متشابهة بين إنزيمات IDH. تختلف هذه المناطق، لكنها تقع تقريبًا بين [250-260]، [280-290]، [300-330]، و[365-380]. تختلف المناطق أيضًا، لكن تقاربها يبقى ثابتًا. [ 14 ]

الأهمية السريرية

التعبير عن بروتين IDH1 المتحور في حالة ورم نجمي من الدرجة الرابعة في الجهاز العصبي المركزي وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية . تم إجراء الفحص المناعي النسيجي باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة من الفئران يستهدف طفرة IDH1 R132H. [ 15 ]

تم اكتشاف طفرات محددة في جين إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز IDH1 في أنواع عديدة من الأورام، [ 16 ] ولا سيما أورام الدماغ، بما في ذلك الورم النجمي والورم الدبقي قليل التغصن . [ 5 ] وقد لوحظ أن المرضى الذين يحملون طفرة IDH1 في أورامهم يتمتعون بمعدلات بقاء أطول مقارنةً بالمرضى الذين يحملون النمط البري من IDH1 . [ 17 ] [ 18 ] علاوة على ذلك، وُجدت طفرات في جيني IDH2 وIDH1 في ما يصل إلى 20% من حالات ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) ذات النمط الخلوي الطبيعي. [ 19 ] [ 20 ] ومن المعروف أن هذه الطفرات تُنتج D-2-هيدروكسي جلوتارات من ألفا-كيتوجلوتارات. [ 21 ] ويتراكم D-2-هيدروكسي جلوتارات بتراكيز عالية جدًا، مما يُثبط وظيفة الإنزيمات التي تعتمد على ألفا-كيتوجلوتارات. [ ٢٢ ] يؤدي هذا إلى حالة فرط مثيلة الحمض النووي والهيستونات، مما ينتج عنه تعبير جيني مختلف قد يُنشّط الجينات الورمية ويُعطّل الجينات الكابتة للأورام. في نهاية المطاف، قد يؤدي هذا إلى أنواع السرطان المذكورة أعلاه. [ ٢٣ ] كما وُجدت طفرات فسيفسائية جسدية لهذا الجين مرتبطة بمرض أولييه ومتلازمة مافوتشي . [ ٢٤ ] مع ذلك، أظهرت دراسات حديثة أيضًا أن D-2-هيدروكسي غلوتارات قد يتحول مرة أخرى إلى ألفا-كيتوغلوتارات إنزيميًا أو غير إنزيميًا. [ ٢٥ ] [ ٢٦ ] هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم أدوار طفرة IDH1 (وD-2-هيدروكسي غلوتارات) في السرطان فهمًا كاملًا. سلطت الأبحاث الحديثة الضوء على الطفرات المسببة للسرطان في إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز، والتي قد تُسبب تراكم المستقلب D-2-هيدروكسي غلوتارات (D-2HG). نوتارانجيلو وآخرون. أظهرت الدراسات أن هذه التركيزات العالية من D-2HG يمكن أن تعمل كمثبط مباشر لإنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات في الخلايا التائية للفئران. ويؤدي تثبيط هذا الإنزيم الأيضي إلى تغيير استقلاب الجلوكوز في الخلايا التائية، وتثبيط تكاثرها، وإنتاج السيتوكينات، وقدرتها على قتل الخلايا المستهدفة. [ 27 ]

الأيزوزيمات

فيما يلي قائمة بنظائر إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز البشري:

معتمد على NADP +

يعمل كل إنزيم متماثل يعتمد على NADP + كمتجانس ثنائي:

معتمد على NAD +

إن إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز 3 هو إنزيم رباعي الوحدات غير متجانس يتكون من وحدتين فرعيتين ألفا، ووحدة فرعية بيتا واحدة، ووحدة فرعية جاما واحدة:

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ PDB : 1CW7 ؛شيربافاز دي بي، لي إم إي، ستراود آر إم، كوشلاند دي إي (يناير 2000). "جزيئات الماء في الموقع النشط تم الكشف عنها في بنية طفرة موجهة للموقع لإنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز بدقة 2.1 أنغستروم". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 295 (3): 377-385 . doi : 10.1006/jmbi.1999.3195 . PMID 10623532 . 
  2. ↑ كورباس إف جيه، باروسو جيه بي، سانداليو إل إم، بالما جيه إم، لوبيانز جيه إيه (نوفمبر 1999). " إنزيم نازع هيدروجين الأيزوسيترات المعتمد على NADP في البيروكسيسوم: توصيف وتنظيم النشاط أثناء الشيخوخة الطبيعية" . علم وظائف النبات . 121 (3): 921-928 . doi : 10.1104/pp.121.3.921 . PMC 59455. PMID 10557241 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 PDB : 1LWD ؛سيكاريلي سي، غرودسكي إن بي، أرياراتني إن، كولمان آر إف، بانسون بي جيه (نوفمبر 2002). "البنية البلورية لإنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيترات المعتمد على NADP+ في الميتوكوندريا الخنزيرية والمرتبط بـ Mn2+ والإيزوسيترات. رؤى حول آلية عمل الإنزيم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (45): 43454-43462 . doi : 10.1074/jbc.M207306200 . PMID 12207025 . 
  4. 1 2 تشين ر، يانغ هـ (نوفمبر 2000). "إنزيم نازع هيدروجين الأيزوسيترات أحادي الوحدة عالي التخصص من بكتيريا كورينيباكتيريوم غلوتاميكوم". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 383 (2): 238-245 . doi : 10.1006/abbi.2000.2082 . PMID 11185559 . 
  5. ١-٢ لويس دي إن، بيري إيه، ويسلينغ بي، برات دي جيه، كري آي إيه، فيغاريلا-برانجر دي، وآخرون . (أغسطس ٢٠٢١). " تصنيف منظمة الصحة العالمية لأورام الجهاز العصبي المركزي لعام ٢٠٢١: ملخص" . علم الأورام العصبي . ٢٣ (٨): ١٢٣١-١٢٥١ . doi : 10.1093/neuonc/noab106 . PMC 8328013. PMID 34185076 .   
  6. ↑ كوارتارارو، سي إي، هازرا، إس، هادي، تي، بلانشارد، جيه إس (مارس 2013). "الآلية البنيوية والحركية والكيميائية لإنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز-1 من المتفطرة السلية" . الكيمياء الحيوية . 52 (10): 1765-1775 . doi : 10.1021/bi400037w . PMC 3706558. PMID 23409873 .  
  7. ↑ مايتينغ آي، شميدت جي، ساهام إتش، ستامان كيه بي (2000). "دور نازعة هيدروجين إيزوسيترات بيروكسيسومية خاصة بـ NADP في استقلاب فطر Ashbya gossypii المُفرط في إنتاج الريبوفلافين". مجلة التحفيز الجزيئي ب: الإنزيمي . 10 ( 1-3 ): 335-343 . doi : 10.1016/S1381-1177(00)00135-1 .
  8. ↑ بروير كي آي، غرينلي إي بي، هيغز جي، يو دي، ميريهانا أراتشيلاج جي، تشين إكس، وآخرون . (ديسمبر 2021). " اكتشاف شامل لأنواع جديدة من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر ذي البنية المحددة في 26 جينومًا بكتيريًا" . بيولوجيا الحمض النووي الريبوزي . 18 (12): 2417-2432 . doi : 10.1080/15476286.2021.1917891 . PMC 8632094. PMID 33970790. S2CID 234361097 .    
  9. 1 2 3 4 بيجلي تي بي، ماكموري جيه (2005). الكيمياء العضوية للمسارات البيولوجية . روبرتس وشركاه للنشر. ص 189-190 . ISBN  0-9747077-1-6.
  10. 1 2 3 4 كوكس م، نيلسون د.ر، لينينجر أ.ل (2005). مبادئ لينينجر في الكيمياء الحيوية . سان فرانسيسكو: دبليو إتش فريمان. ص 609-611 . ISBN  0-7167-4339-6.
  11. 1 2 ياسوتاكي واي، واتانابي إس، ياو إم، تاكادا واي، فوكوناغا إن، تاناكا آي (سبتمبر 2003). "البنية البلورية لإنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز أحادي الوحدة في وجود NADP+: نظرة ثاقبة على التعرف على العامل المساعد، والتحفيز، والتطور" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (38): 36897-36904 . doi : 10.1074/jbc.M304091200 . PMID 12855708 . 
  12. ↑ غاريت ر، غريشام سي إم (2012). الكيمياء الحيوية . سينغيج ليرنينغ. ص 621. ISBN  978-1-133-10629-6.
  13. ↑ أوشيما م، إيغاراشي ي (مارس 2008). "إنزيمات نازعة هيدروجين الأيزوسيترات غير المزيلة للكربوكسيل والمزيلة للكربوكسيل: مختزلة أوكسالوسكسينات كشكل سلفي لإنزيم نازعة هيدروجين الأيزوسيترات" . مجلة علم البكتيريا . 190 (6): 2050-2055 . doi : 10.1128/JB.01799-07 . PMC 2258884. PMID 18203822 .  
  14. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ فيدوي إيه إي، يانغ إن، مارتينيز إيه، ليروس إتش كيه، ستين آي إتش (سبتمبر ٢٠٠٧). "الخصائص التركيبية والوظيفية لإنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز من بكتيريا ديسلفوتاليا بسيكروفيلا المحبة للبرودة تكشف عن إنزيم نشط في درجات الحرارة المنخفضة يتمتع بثبات حراري عالٍ غير عادي". مجلة البيولوجيا الجزيئية . ٣٧٢ (١): ١٣٠-١٤٩ . doi : 10.1016/j.jmb.2007.06.040 . PMID 17632124 . 
  15. ↑ كابر د، زينتغراف هـ، بالس ج، هارتمان س، فون دايملينغ أ (نوفمبر 2009). "أجسام مضادة وحيدة النسيلة خاصة بطفرة IDH1 R132H". مجلة Acta Neuropathologica . 118 (5): 599-601 . doi : 10.1007/s00401-009-0595-z . PMID 19798509. S2CID 36093146 .  
  16. ↑ زارعي م، هيو ج ج، حاجي حسني أ، غراور ه ج، كاتاياما إ س، لوفتوس أ و، وآخرون . (فبراير 2022). " التطوير السريري لمثبطات IDH1 لعلاج السرطان". مراجعات علاج السرطان . 103 102334. doi : 10.1016/j.ctrv.2021.102334 . PMID 34974243. S2CID 245547597 .   
  17. ↑ هارتمان سي، هينتشل بي، ويك دبليو، كابر دي، فيلسبيرغ جيه، سيمون إم، وآخرون (ديسمبر 2010). "يُظهر المرضى المصابون بأورام نجمية كشمية من النوع البري IDH1 تشخيصًا أسوأ من أورام الأرومة الدبقية المتحولة IDH1، وتُفسر حالة طفرة IDH1 التأثير غير المواتي للتقدم في السن على التشخيص: الآثار المترتبة على تصنيف الأورام الدبقية" ( ملف PDF) . مجلة Acta Neuropathologica . 120 (6): 707-718 . doi : 10.1007/s00401-010-0781-z . PMID 21088844. S2CID 7323032 .   
  18. ↑ مولينار آر جيه، فيربان دي، لامبا إس، زانون سي، جوكين جيه دبليو، بوتس-سبرينجر إس إتش، وآخرون . (سبتمبر 2014). "إن الجمع بين طفرات IDH1 وحالة مثيلة MGMT يتنبأ بالبقاء على قيد الحياة في الورم الأرومي الدبقي بشكل أفضل من IDH1 أو MGMT بمفردهما" . علم الأورام العصبي . 16 (9): 1263-1273 . doi : 10.1093/neuonc/nou005 . PMC 4136888. PMID 24510240 .   
  19. ↑ وارد، بي إس، باتيل، جيه، وايز، دي آر، عبد الوهاب، أو، بينيت، بي دي، كولر، إتش إيه، وآخرون (مارس 2010). "السمة المشتركة لطفرات IDH1 وIDH2 المرتبطة بسرطان الدم هي نشاط إنزيمي جديد يحول ألفا-كيتوغلوتارات إلى 2-هيدروكسي غلوتارات" . خلية السرطان . 17 (3): 225-234 . doi : 10.1016/j.ccr.2010.01.020 . PMC 2849316. PMID 20171147 .   
  20. ↑ وانغ ي، شياو م، تشين إكس، تشين إل، شو ي، ليف إل، وآخرون (فبراير 2015). "يستقطب WT1 بروتين TET2 لتنظيم التعبير الجيني المستهدف وكبح تكاثر خلايا سرطان الدم" . الخلية الجزيئية . 57 (4): 662-673 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.12.023 . PMC 4336627. PMID 25601757 .   
  21. ↑ دانغ إل، وايت دي دبليو، غروس إس، بينيت بي دي، بيتنجر إم إيه، دريغرز إي إم، وآخرون . (يونيو 2010). " طفرات IDH1 المرتبطة بالسرطان تُنتج 2-هيدروكسي غلوتارات" . نيتشر . 465 (7300): 966. Bibcode : 2010Natur.465..966D . doi : 10.1038/nature09132 . PMC 3766976. PMID 20559394 .   
  22. ↑ تشودري ر، يوه ك ك، تيان ي م، هيلرينجهاوس ل، باج إي أ، روز ن ر، وآخرون . (مايو 2011). "يثبط المستقلب الورمي 2-هيدروكسي جلوتارات إنزيمات إزالة مثيل الليسين من الهيستون" . تقارير EMBO . 12 (5): 463-469 . doi : 10.1038/embor.2011.43 . PMC 3090014. PMID 21460794 .   
  23. ^ مولينار آر جيه، راديفوييفيتش تي، ماسيجوسكي جي بي، فان نوردين سي جيه، بليكر إف إي (ديسمبر 2014). “تأثيرات السائق والركاب لطفرات هيدروجيناز إيزوسيترات 1 و 2 في تكوين الأورام وإطالة البقاء على قيد الحياة”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1846 (2): 326–341 . دوى : 10.1016/j.bbcan.2014.05.004 . بميد 24880135 . 
  24. ↑ أماري إم إف، داماتو إس، هالاي د، إسكندربور إم، بيريشا إف، بونار إف، وآخرون . (نوفمبر 2011). "يحدث مرض أولير ومتلازمة مافوتشي بسبب طفرات الفسيفساء الجسدية في IDH1 و IDH2". علم الوراثة الطبيعة . 43 (12): 1262-1265 . دوى : 10.1038 / ng.994 . بميد 22057236 . S2CID 5592593 .   
  25. ↑ تارهونسكايا هـ، ريدزيك أ.م، ليونغ إ.ك، لويك ن.د، تشان م.س، كاوامورا أ، وآخرون (مارس 2014). "الكيمياء غير الإنزيمية تُمكّن من تنشيط أوكسيجينازات 2-أوكسوغلوتارات بواسطة 2-هيدروكسي غلوتارات" . نيتشر كوميونيكيشنز . 5 3423. Bibcode : 2014NatCo...5.3423T . doi : 10.1038/ncomms4423 . PMC 3959194. PMID 24594748 .   
  26. ↑ كويفونين ب، لي س، دنكان سي جي، لوبيز جي، لو جي، رامكيسون س، وآخرون . (فبراير 2012). "التحول بواسطة المتصاوغ (R) لـ 2-هيدروكسي غلوتارات المرتبط بتنشيط EGLN" . نيتشر . 483 (7390): 484-488 . Bibcode : 2012Natur.483..484K . doi : 10.1038/ nature10898 . PMC 3656605. PMID 22343896 .   
  27. ↑ نوتارانجيلو جي، سبينيلي جيه بي، بيريز إي إم، بيكر جي جيه، كورمي كيه، إليا آي، وآخرون . (سبتمبر 2022). "يُغير المستقلب الورمي د-2HG استقلاب الخلايا التائية ليُضعف وظيفة الخلايا التائية CD8 + " . مجلة ساينس . 377 (6614): 1519-1529 . Bibcode : 2022Sci...377.1519N . doi : 10.1126 / science.abj5104 . PMC 9629749. PMID 36173860. S2CID 252623286 .