يوبيكويتين

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

اليوبيكويتين هو بروتين صغير ( بروتين تنظيمي (8.6 كيلو دالتون ) يوجد في معظم أنسجة الكائنات حقيقية النواة ، أي أنه موجود في كل مكان . اكتُشف عام 1975 [ 1 ] على يد جدعون غولدشتاين ، وجرى توصيفه بشكل أوسع خلال أواخر السبعينيات والثمانينيات. [ 2 ] أربعة جينات في الجينوم البشري تُشفّر اليوبيكويتين: UBB و UBC و UBA52 و RPS27A . [ 3 ]

تُسمى إضافة اليوبيكويتين إلى بروتين الركيزة باليوبيكويتين (أو اليوبيكويتين أو اليوبيكويتينيل ). يؤثر اليوبيكويتين على البروتينات بطرق عديدة: إذ يُمكنه وسمها للتحلل عبر البروتيازوم 26S ، وتغيير موقعها الخلوي ، والتأثير على نشاطها، وتعزيز أو منع تفاعلات البروتينات . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] يتضمن اليوبيكويتين ثلاث خطوات رئيسية: التنشيط، والاقتران، والربط، والتي تُنفذها على التوالي إنزيمات تنشيط اليوبيكويتين (E1)، وإنزيمات اقتران اليوبيكويتين (E2)، وإنزيمات ربط اليوبيكويتين (E3). نتيجة هذه السلسلة المتتابعة هي ربط اليوبيكويتين ببقايا الليسين على بروتين الركيزة عبر رابطة إيزوببتيدية ، وببقايا السيستين عبر رابطة ثيوإستر . بقايا السيرين والثريونين والتيروسين من خلال رابطة إسترية ؛ أو مجموعة الأمين في الطرف الأميني للبروتين عبر رابطة ببتيدية . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

يمكن أن تكون تعديلات البروتين إما بروتين يوبيكويتين واحد (يوبيكويتين أحادي) أو سلسلة من اليوبيكويتين (يوبيكويتين متعدد). ترتبط جزيئات اليوبيكويتين الثانوية دائمًا بأحد بقايا الليسين السبعة أو بالميثيونين الطرفي N لجزيء اليوبيكويتين السابق. تُمثل هذه البقايا "الرابطة" بالحرف "K" أو "M" ( الرمز المكون من حرف واحد لليسين والميثيونين، على التوالي) ورقم يشير إلى موقعها في جزيء اليوبيكويتين، مثل K48 أو K29 أو M1. يرتبط جزيء اليوبيكويتين الأول تساهميًا، عبر مجموعة الكربوكسيل الطرفية C ، بليسين أو سيستين أو سيرين أو ثريونين أو الطرف N للبروتين المستهدف. تحدث عملية إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين عندما يرتبط الطرف الكربوكسيلي لجزيء يوبيكويتين آخر بأحد بقايا الليسين السبعة أو بالميثيونين الأول على جزيء اليوبيكويتين المضاف سابقًا، مما يُشكل سلسلة. تتكرر هذه العملية عدة مرات، مما يؤدي إلى إضافة العديد من جزيئات اليوبيكويتين. ترتبط إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين على بقايا الليسين المحددة، وخاصةً K48 وK29، بالتحلل بواسطة البروتيازوم (المعروفة باسم "قبلة الموت الجزيئية")، بينما قد تنظم عمليات إضافة سلاسل متعددة أخرى من اليوبيكويتين (مثل K63 وK11 وK6 وM1) وعمليات إضافة سلاسل أحادية من اليوبيكويتين عمليات مثل النقل الخلوي ، والالتهاب ، والترجمة ، وإصلاح الحمض النووي . [ 11 ]

وقد حظي اكتشاف أن سلاسل اليوبيكويتين تستهدف البروتينات إلى البروتيازوم، الذي يقوم بتحليل البروتينات وإعادة تدويرها، بجائزة نوبل في الكيمياء عام 2004. [ 8 ] [ 12 ] [ 13 ]

تعريف

تمثيل سطحي لليوبيكويتين

تم التعرف على اليوبيكويتين (أصلاً، عديد الببتيد المناعي المنتشر ) لأول مرة في عام 1975 [ 1 ] كـبروتين بوزن 8.6 كيلو دالتون  يُعبر عنه في جميع الخلايا حقيقية النواة . تم توضيح الوظائف الأساسية لليوبيكويتين ومكونات مسار اليوبيكويتين في أوائل الثمانينيات في معهد التخنيون على يد آرون سيشانوفر ، وأفرام هيرشكو ، وإروين روز، وهو ما مُنحت جائزة نوبل في الكيمياء عام 2004. [ 12 ]

وُصِف نظام اليوبيكويتين في البداية بأنه نظام تحلل بروتيني يعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) موجود في المستخلصات الخلوية. وقد وُجِد أن عديد ببتيد مستقر حراريًا موجود في هذه المستخلصات، وهو عامل التحلل البروتيني المعتمد على ATP 1 (APF-1)، يرتبط تساهميًا ببروتين الليزوزيم، وهو ركيزة بروتينية نموذجية، في عملية تعتمد على ATP وأيونات المغنيسيوم ( Mg2 +) . [ 14 ] وارتبطت جزيئات متعددة من APF-1 بجزيء ركيزة واحد برابطة إيزوببتيدية ، ووُجِد أن هذه المركبات تتحلل بسرعة مع إطلاق APF-1 الحر. وبعد فترة وجيزة من توصيف اقتران APF-1 بالبروتين، تم تحديد APF-1 على أنه يوبيكويتين. وتم تحديد مجموعة الكربوكسيل لبقايا الجليسين الطرفية C لليوبيكويتين (Gly76) على أنها الجزء المرتبط ببقايا الليسين في الركيزة .

البروتين

خصائص اليوبيكويتين (البشري)
عدد البقايا76
الكتلة الجزيئية8564.8448 دا
نقطة التعادل الكهربائي (pI)6.79
أسماء الجيناتRPS27A (UBA80، UBCEP1)، UBA52 (UBCEP2)، UBB ، UBC
تسلسل ( حرف واحد )

MQIFV K TLTG K TITLEVEPSDTIENV K A K IQD K EGIPPD

QQRLIFAG K QLEDGRTLSDYNIQ K ESTLHLVLRLRGG

اليوبيكويتين بروتين صغير يوجد في جميع الخلايا حقيقية النواة . يؤدي وظائفه المتعددة من خلال الارتباط بمجموعة واسعة من البروتينات المستهدفة. ويمكن أن تحدث له تعديلات مختلفة . يتكون بروتين اليوبيكويتين نفسه من 76 حمضًا أمينيًا ، وتبلغ كتلته الجزيئية حوالي 8.6 كيلو دالتون. تشمل سماته الرئيسية ذيله الطرفي الكربوكسيلي وسبعة بقايا من الليسين . وهو محفوظ للغاية عبر تطور حقيقيات النوى؛ إذ يتشارك اليوبيكويتين البشري والخميري في 96% من تسلسل الأحماض الأمينية . [ 15 ] علاوة على ذلك، يتشارك اليوبيكويتين البشري والخميري في جسرين ملحيين محفوظين ، هما K11–E34 وK27–D52، وهما ضروريان لاستقرار البروتين ووظيفته. [ 16 ] [ 17 ] 

الجينات

يُشفّر اليوبيكويتين في الثدييات بواسطة أربعة جينات مختلفة. يُشفّر الجينان UBA52 و RPS27A نسخة واحدة من اليوبيكويتين مُلتحمة بالبروتينات الريبوزومية L40 و S27a على التوالي. أما الجينان UBB و UBC فيشفّران بروتينات طليعة متعددة اليوبيكويتين. [ 3 ]

اليوبيكويتين

نظام اليوبيكويتين (يُظهر إنزيم RING E3 ligase)

اليوبيكويتين (المعروف أيضًا باسم اليوبيكويتين أو اليوبيكويتينيل) هو تعديل إنزيمي يحدث بعد الترجمة، حيث يرتبط جزيء اليوبيكويتين ببروتين الركيزة . في هذه العملية، يرتبط الحمض الأميني الأخير من اليوبيكويتين ( جليسين 76) عادةً ببقايا الليسين على الركيزة. تتشكل رابطة إيزوببتيدية بين مجموعة الكربوكسيل (COO⁻ ) لجليسين اليوبيكويتين ومجموعة إبسيلون- أمينو (ε- NH₃⁺ ) لليسين في الركيزة. [ 18 ] يؤدي انشطار التربسين للركيزة المرتبطة باليوبيكويتين إلى ترك "بقايا" ثنائية الجليسين ، والتي تُستخدم لتحديد موقع اليوبيكويتين. [ 19 ] [ 20 ] يمكن أن يرتبط اليوبيكويتين أيضًا بمواقع أخرى في البروتين غنية بالإلكترونات، وهي مواقع تُسمى " اليوبيكويتين غير التقليدي". [ 9 ] لوحظ هذا لأول مرة مع استخدام مجموعة الأمين في الطرف الأميني للبروتين لليوبيكويتين، بدلاً من بقايا الليسين، في بروتين MyoD [ 21 ] ، ومنذ ذلك الحين لوحظ في 22 بروتينًا آخر في أنواع متعددة، [ 22 ] [23] [ 24 ] [ 25 ] [26] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] بما في ذلك اليوبيكويتين نفسه . [ 41 ] [ 42 ] هناك أيضًا أدلة متزايدة على أن بقايا غير الليسين هي أهداف لليوبيكويتين باستخدام مجموعات غير أمينية، مثل مجموعة السلفهيدريل على السيستين، [ 37 ] [ 38 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ][47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] ومجموعةالهيدروكسيلعلى الثريونين والسيرين. [ 37 ] [ 38 ] [ 43 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] والنتيجة النهائية لهذه العملية هي إضافة جزيء يوبيكويتين واحد (يوبيكويتين أحادي) أو سلسلة من جزيئات اليوبيكويتين (يوبيكويتين متعدد) إلى البروتين الركيزة. [ 55 ]

تتطلب عملية إضافة اليوبيكويتين عمومًا ثلاثة أنواع من الإنزيمات: إنزيمات تنشيط اليوبيكويتين ، وإنزيمات ربط اليوبيكويتين ، وإنزيمات ربط اليوبيكويتين ، والمعروفة على التوالي بـ E1 وE2 وE3. على الرغم من أن بعض إنزيمات E2 المحملة باليوبيكويتين قادرة على نقل اليوبيكويتين دون الحاجة إلى E3، إلا أن هذه العملية عادةً ما تكون غير فعالة. [ 56 ] لذلك، تتكون عملية إضافة اليوبيكويتين عادةً من ثلاث خطوات:

  1. التنشيط : يُنشَّط اليوبيكويتين في تفاعل ثنائي المراحل بواسطة إنزيم E1 المُنشِّط لليوبيكويتين ، والذي يعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ). تتضمن المرحلة الأولى إنتاج وسيط يوبيكويتين-أدينيلات. يرتبط إنزيم E1 بكلٍّ من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات واليوبيكويتين، ويُحفِّز إضافة مجموعة أسيل-أدينيلات إلى الطرف الكربوكسيلي لجزيء اليوبيكويتين. في المرحلة الثانية، يُنقل اليوبيكويتين إلى بقايا السيستين في الموقع النشط ، مع تحرير الأدينوسين أحادي الفوسفات (AMP) . ينتج عن هذه المرحلة رابطة ثيوإستر بين مجموعة الكربوكسيل الطرفية لليوبيكويتين ومجموعة السلفهيدريل للسيستين في إنزيم E1 . [ 18 ] [ 57 ] يحتوي الجينوم البشري على جينين يُنتجان إنزيمات قادرة على تنشيط اليوبيكويتين: UBA1 و UBA6 . [ 58 ]
  2. الاقتران : تحفز إنزيمات E2 المقترنة باليوبيكويتين نقل اليوبيكويتين من E1 إلى السيستين الموجود في الموقع النشط لـ E2 عبر تفاعل نقل الثيو-إسترة. ولإتمام هذا التفاعل، يرتبط E2 بكل من اليوبيكويتين المنشط وإنزيم E1. يمتلك الإنسان 35 نوعًا مختلفًا من إنزيمات E2، بينما تمتلك الكائنات حقيقية النواة الأخرى ما بين 16 و35 نوعًا. وتتميز هذه الإنزيمات ببنيتها المحفوظة للغاية، والمعروفة باسم طية التحفيز المقترن باليوبيكويتين (UBC). [ 59 ]
    يرتبط الجليسين والليسين برابطة إيزوببتيدية. تم تمييز الرابطة الإيزوببتيدية باللون الأصفر.
  3. الربط : تحفز إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز الخطوة الأخيرة من سلسلة تفاعلات اليوبيكويتين. في أغلب الأحيان، تُنشئ هذه الإنزيمات رابطة إيزوببتيدية بين الليسين في البروتين المستهدف والجليسين الطرفي الكربوكسيلي لليوبيكويتين. تتطلب هذه الخطوة عمومًا نشاط أحد مئات إنزيمات E3. تعمل إنزيمات E3 كوحدات التعرف على الركيزة في النظام، وهي قادرة على التفاعل مع كل من E2 والركيزة. كما تُنشط بعض إنزيمات E3 إنزيمات E2. تمتلك إنزيمات E3 أحد نطاقين : النطاق المتماثل مع الطرف الكربوكسيلي لـ E6-AP ( HECT ) ونطاق الجين الجديد المثير للاهتمام ( RING ) (أو نطاق U-box ذي الصلة الوثيقة). ترتبط إنزيمات E3 ذات نطاق HECT باليوبيكويتين بشكل مؤقت في هذه العملية (حيث يتكون وسيط ثيوإستر إلزامي مع السيستين الموجود في الموقع النشط لإنزيم E3)، بينما تحفز إنزيمات E3 ذات نطاق RING النقل المباشر من إنزيم E2 إلى الركيزة. [ 60 ] يُعد كل من مُركب تعزيز الطور الانفصالي (APC) ومركب SCF (مركب بروتين Skp1-Cullin-F-box) مثالين على إنزيمات E3 متعددة الوحدات الفرعية التي تشارك في التعرف على بروتينات مستهدفة محددة وإضافة اليوبيكويتين إليها لتحللها بواسطة البروتيازوم . [ 61 ]

في سلسلة تفاعلات اليوبيكويتين، يرتبط الإنزيم E1 بالعديد من الإنزيمات E2، التي بدورها ترتبط بمئات من الإنزيمات E3 بشكل هرمي. يتيح وجود مستويات متعددة ضمن هذه السلسلة تنظيمًا دقيقًا لآلية اليوبيكويتين. [ 7 ] كما تُعدّل بروتينات أخرى شبيهة باليوبيكويتين (UBLs) عبر سلسلة تفاعلات E1-E2-E3، مع وجود اختلافات في هذه الأنظمة. [ 62 ]

تستطيع إنزيمات E4، أو عوامل استطالة سلسلة اليوبيكويتين، إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين إلى البروتينات الركيزة. [ 63 ] على سبيل المثال، يمكن أن يتبع إضافة سلسلة متعددة من اليوبيكويتين باستخدام p300 وCBP عملية إضافة أحادية اليوبيكويتين المتعددة إلى مثبط الورم p53 بواسطة Mdm2 [ 64 ] . [ 65 ] [ 66 ]

تحتوي بعض البروتينات على مناطق ممتدة خالية من الليسين، تُعرف باسم صحاري الليسين ، والتي تمت دراستها كسمات قد تحد من عملية إضافة اليوبيكويتين الموجهة بالليسين مع السماح في الوقت نفسه بأشكال أخرى من التنظيم المعتمد على اليوبيكويتين.

إضافة اليوبيكويتين إلى الركائز غير البروتينية

على الرغم من أن عملية إضافة اليوبيكويتين كانت تُعتبر تاريخيًا تعديلًا ما بعد الترجمة خاصًا بالبروتينات، فقد أظهرت دراسات حديثة أن اليوبيكويتين يمكن أن يرتبط أيضًا بجزيئات غير بروتينية معينة. [ 67 ] تشمل هذه الجزيئات الليبوبوليسكاريدات (LPS) والفوسفوليبيدات ومستقلبات أخرى. ومن الأمثلة البارزة على ذلك إنزيم E3 ليغاز RNF213 الذي يستطيع ربط اليوبيكويتين بجزء الليبيد A من الليبوبوليسكاريدات البكتيرية، مما يعزز التخلص من البكتيريا الغازية عن طريق البلعمة الذاتية. [ 68 ] تُوسع هذه النتائج النطاق المعروف لإشارات اليوبيكويتين ليشمل ما هو أبعد من تعديل البروتين التقليدي بعد الترجمة.

الأنواع

تؤثر عملية اليوبيكويتين على العمليات الخلوية من خلال تنظيم تحلل البروتينات (عبر البروتيازوم والليزوزوم )، وتنسيق التموضع الخلوي للبروتينات، وتنشيطها وتثبيطها، وتعديل التفاعلات بين البروتينات . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] وتتوسط هذه التأثيرات أنواع مختلفة من يوبيكويتين الركائز، على سبيل المثال إضافة جزيء يوبيكويتين واحد (اليوبيكويتين الأحادي) أو أنواع مختلفة من سلاسل اليوبيكويتين (اليوبيكويتين المتعدد). [ 69 ]

اليوبيكويليشن الأحادي

يُعرف التَأْيُوبِكْيَوِيُّ مَوْضَعَةٍ واحدةٍ من اليوبيكويتين بِإِقْلِيٍّ واحدٍ في البروتين الركيزة. أما التَأْيُوبِكْيَوِيُّ مَتعددةُ المَوْضَعَةِ فِي المَوْضَعَةِ فِي المَوْضَعَةِ. قد يكون للتَأْيُوبِكْيَوِيُّ مَوْضَعَةٍ واحدةٍ في البروتين تأثيراتٌ مختلفةٌ عن التَأْيُوبِكْيَوِيُّ مَتعددةِ المَوْضَعَةِ في البروتين نفسه. يُعتقد أن إضافة جزيء يوبيكويتين واحد ضروريةٌ قبل تكوين سلاسل اليوبيكويتين المتعددة. [ 69 ] يؤثر التَأْيُوبِكْيَوِيُّ مَوْضَعَةٍ واحدةٍ في العمليات الخلوية مثل نقل الغشاء ، والبلعمة، وتبرعم الفيروسات . [ 11 ] [ 70 ]

سلاسل البولي يوبيكويتين

رسم تخطيطي لثنائي اليوبيكويتين المرتبط باللايسين 48. يظهر الرابط بين سلسلتي اليوبيكويتين باللون البرتقالي.
رسم تخطيطي لثنائي اليوبيكويتين المرتبط بالليسين 63. يظهر الرابط بين سلسلتي اليوبيكويتين باللون البرتقالي.

تُعرف عملية إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين بتكوين سلسلة من اليوبيكويتين على بقايا الليسين المفردة في البروتين الركيزة. بعد إضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى البروتين الركيزة، يمكن إضافة جزيئات يوبيكويتين أخرى إليه، مما ينتج عنه سلسلة متعددة من اليوبيكويتين. [ 69 ] تتكون هذه السلاسل بربط بقايا الجليسين في جزيء اليوبيكويتين بالليسين في اليوبيكويتين المرتبط بالركيزة. يحتوي اليوبيكويتين على سبعة بقايا ليسين ونهاية أمينية (N-terminus) تعمل كنقاط إضافة اليوبيكويتين؛ وهي K6، K11، K27، K29، K33، K48، K63، وM1 على التوالي. [ 8 ] كانت السلاسل المرتبطة بالليسين 48 أول ما تم تحديده، وهي أكثر أنواع سلاسل اليوبيكويتين دراسةً. تم توصيف سلاسل K63 بشكل جيد، بينما لا تزال وظيفة سلاسل الليسين الأخرى، والسلاسل المختلطة، والسلاسل المتفرعة، والسلاسل الخطية المرتبطة بـ M1، والسلاسل غير المتجانسة (مخاليط من اليوبيكويتين وبروتينات أخرى شبيهة باليوبيكويتين) غير واضحة إلى حد كبير. [ 20 ] [ 42 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]

تستهدف سلاسل البولي يوبيكويتين المرتبطة باللايسين 48 البروتينات لتدميرها، من خلال عملية تُعرف باسم التحلل البروتيني . يجب أن ترتبط سلاسل متعددة من اليوبيكويتين، لا يقل طولها عن أربع جزيئات يوبيكويتين، ببقايا اللايسين على البروتين المستهدف حتى يتمكن البروتيازوم 26S من التعرف عليه . [ 72 ] يتكون هذا البروتيازوم من بنية أسطوانية الشكل، تضم نواة بروتينية مركزية مكونة من أربع حلقات، محاطة بأسطوانتين تسمحان بدخول البروتينات المُيوبيكويتينية بشكل انتقائي. بمجرد دخولها، تتحلل البروتينات بسرعة إلى ببتيدات صغيرة (يتراوح طولها عادةً بين 3 و25 حمضًا أمينيًا). تُفصل جزيئات اليوبيكويتين عن البروتين مباشرةً قبل تدميره، ويُعاد تدويرها لاستخدامها لاحقًا. [ 73 ] على الرغم من أن غالبية البروتينات المستهدفة مُيوبيكويتينية، إلا أن هناك أمثلة على بروتينات غير مُيوبيكويتينية تستهدفها البروتيازوم. [ 74 ] تتعرف وحدة فرعية من البروتيازوم، وهي S5a/Rpn10، على سلاسل البولي يوبيكويتين. ويتحقق ذلك من خلال وحدة تفاعل مع اليوبيكويتين (UIM) موجودة في منطقة كارهة للماء في الطرف الكربوكسيلي لوحدة S5a/Rpn10. [ 4 ]

لا ترتبط السلاسل المرتبطة باللايسين 63 بتحلل البروتين الركيزة بواسطة البروتيازوم. بل إنها تُسهّل تنسيق عمليات أخرى مثل النقل الإندوسيتوزي ، والالتهاب ، والترجمة ، وإصلاح الحمض النووي . [ 11 ] في الخلايا، ترتبط السلاسل المرتبطة باللايسين 63 بمركب ESCRT-0 ، مما يمنع ارتباطها بالبروتيازوم. يحتوي هذا المركب على بروتينين، هما Hrs وSTAM1، يحتويان على نطاق UIM، مما يسمح لهما بالارتباط بالسلاسل المرتبطة باللايسين 63. [ 75 ] [ 76 ]

تُعدّ سلاسل اليوبيكويتين المتعددة المرتبطة بالميثيونين 1 (أو الخطية) نوعًا آخر من سلاسل اليوبيكويتين غير المُحلِّلة. في هذه الحالة، يرتبط اليوبيكويتين بطريقة رأسية-ذيلية، أي أن الطرف الكربوكسيلي لجزيء اليوبيكويتين الأخير يرتبط مباشرةً بالطرف الأميني للجزيء التالي. على الرغم من الاعتقاد الأولي بأنها تستهدف البروتينات للتحلل بواسطة البروتيازوم، [ 77 ] فقد ثبت لاحقًا أن اليوبيكويتين الخطي لا غنى عنه لإشارات NF-kB. [ 78 ] حاليًا، يوجد إنزيم E3 ليغاز اليوبيكويتين الوحيد المعروف الذي يُولِّد سلاسل اليوبيكويتين المتعددة المرتبطة بالميثيونين 1، وهو مُركَّب تجميع سلسلة اليوبيكويتين الخطية (LUBAC). [ 42 ] [ 79 ]

لا يزال فهمنا لسلاسل اليوبيكويتين غير النمطية (غير المرتبطة باللايسين 48) محدودًا، لكن الأبحاث بدأت تشير إلى أدوار محتملة لهذه السلاسل. [ 70 ] وتشير الأدلة إلى أن السلاسل غير النمطية المرتبطة باللايسين 6 و11 و27 و29 والميثيونين 1 قادرة على تحفيز التحلل البروتيني بواسطة البروتيازوم. [ 74 ] [ 80 ]

يمكن تكوين سلاسل يوبيكويتين متفرعة تحتوي على أنواع متعددة من الروابط. [ 81 ] وظيفة هذه السلاسل غير معروفة. [ 8 ]

بناء

تؤثر السلاسل المرتبطة بروابط مختلفة تأثيرات محددة على البروتين الذي ترتبط به، نتيجةً لاختلافات في بنية هذه السلاسل البروتينية. تتميز السلاسل المرتبطة بروابط K29 وK33 و K63 و M1 ببنية خطية إلى حد كبير ، وتُعرف باسم السلاسل ذات البنية المفتوحة. أما السلاسل المرتبطة بروابط K6 وK11 وK48 فتشكل بنى مغلقة. لا تتفاعل جزيئات اليوبيكويتين في السلاسل ذات البنية المفتوحة مع بعضها البعض، باستثناء الروابط التساهمية بين جزيئات اليوبيكويتين. في المقابل، تحتوي السلاسل ذات البنية المغلقة على أسطح تلامس مع بقايا الأحماض الأمينية المتفاعلة. يؤدي تغيير بنية السلسلة إلى كشف وإخفاء أجزاء مختلفة من بروتين اليوبيكويتين، وتتعرف البروتينات المتخصصة في البنى الفريدة لهذه الروابط على هذه الروابط المختلفة. يمكن للبروتينات الارتباط باليوبيكويتين بشكل خاص عبر نطاقات ربط اليوبيكويتين (UBDs). تختلف المسافات بين وحدات اليوبيكويتين الفردية في السلاسل بين السلاسل المرتبطة باللايسين 63 والسلاسل المرتبطة باللايسين 48. تستغل نطاقات ربط اليوبيكويتين (UBDs) هذا الاختلاف بوجود فواصل صغيرة بين وحدات التفاعل مع اليوبيكويتين التي ترتبط بالسلاسل المرتبطة باللايسين 48 (سلاسل اليوبيكويتين المدمجة)، وفواصل أكبر للسلاسل المرتبطة باللايسين 63. كما تستطيع الآلية المسؤولة عن التعرف على سلاسل اليوبيكويتين المتعددة التمييز بين السلاسل المرتبطة باللايسين 63 والسلاسل المرتبطة باللايسين 1، ويتضح ذلك من قدرة الأخيرة على تحفيز التحلل البروتيني للركيزة بواسطة البروتيازوم. [ 8 ] [ 11 ] [ 80 ]

وظيفة

يعمل نظام اليوبيكويتين في مجموعة واسعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك: [ 83 ]

البروتينات الغشائية

يمكن لعملية إضافة اليوبيكويتين الأحادي المتعدد أن تُعلِّم البروتينات الغشائية (مثل المستقبلات ) لإزالتها من الأغشية (الاستيعاب الخلوي)، وتؤدي أدوارًا إشارية متعددة داخل الخلية. عندما تُعلَّم جزيئات الغشاء الخلوي الموجودة على سطح الخلية باليوبيكويتين، يتغير التموضع الخلوي للبروتين، وغالبًا ما يُستهدف للتدمير في الليزوزومات. يعمل هذا كآلية تغذية راجعة سلبية، لأن تحفيز المستقبلات بواسطة الروابط غالبًا ما يزيد من معدل إضافة اليوبيكويتين إليها واستيعابها الخلوي. ومثل إضافة اليوبيكويتين الأحادي، تلعب سلاسل اليوبيكويتين المتعددة المرتبطة بالليسين 63 دورًا في نقل بعض البروتينات الغشائية. [ 11 ] [ 69 ] [ 72 ] [ 85 ]

صيانة الجينوم

يُعدّ مستضد النواة للخلايا المتكاثرة (PCNA) بروتينًا يُشارك في تخليق الحمض النووي (DNA ). في الظروف الفيزيولوجية الطبيعية، يخضع PCNA لعملية السوملة (تعديل ما بعد الترجمة مشابه لعملية اليوبيكويتين). عند تلف الحمض النووي بفعل الأشعة فوق البنفسجية أو المواد الكيميائية، يُستبدل جزيء السومو المرتبط ببقايا الليسين باليوبيكويتين. يستقطب PCNA أحادي اليوبيكويتين بوليميرازات قادرة على إجراء تخليق الحمض النووي باستخدام الحمض النووي التالف؛ إلا أن هذه العملية عُرضة للأخطاء، مما قد يؤدي إلى تخليق حمض نووي مُطفر. يسمح ارتباط اليوبيكويتين المتعدد بالليسين 63 في PCNA بإجراء مسار بديل للطفرات أقل عُرضة للأخطاء، يُعرف بمسار تبديل القالب. [ 6 ] [ 86 ] [ 87 ]

تُشارك عملية إضافة اليوبيكويتين إلى الهيستون H2AX في التعرف على تلف الحمض النووي ، وتحديدًا كسور الحمض النووي المزدوجة. تتشكل سلاسل متعددة من اليوبيكويتين المرتبطة باللايسين 63 على هيستون H2AX بواسطة زوج الليغاز E2/E3 ، Ubc13-Mms2/RNF168. [ 88 ] [ 89 ] يبدو أن سلسلة K63 هذه تستقطب RAP80، الذي يحتوي على نطاق UIM، والذي بدوره يُساعد في تحديد موقع BRCA1 . سيؤدي هذا المسار في النهاية إلى استقطاب البروتينات اللازمة لإصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب المتماثل . [ 90 ]

التنظيم النسخي

يمكن أن تخضع الهستونات لعملية اليوبيكويتين، وعادةً ما يكون ذلك على شكل يوبيكويتين أحادي، مع وجود أشكال متعددة اليوبيكويتين أيضًا. يُغير يوبيكويتين الهستونات بنية الكروماتين، مما يسمح بوصول الإنزيمات المشاركة في عملية النسخ. كما يعمل اليوبيكويتين الموجود على الهستونات كموقع ارتباط للبروتينات التي تُنشط أو تُثبط عملية النسخ، ويمكنه أيضًا أن يُحفز تعديلات ما بعد الترجمة للبروتين. كل هذه التأثيرات تُنظم عملية نسخ الجينات. [ 91 ] [ 92 ]

إزالة اليوبيكويتين

تُعارض إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (ديوبيكويتيناز؛ DUBs) عملية إضافة اليوبيكويتين عن طريق إزالة اليوبيكويتين من البروتينات الركيزة. وهي بروتيازات سيستينية تقوم بكسر الرابطة الأميدية بين البروتينين. وتتميز هذه الإنزيمات بتخصصها العالي، تمامًا مثل إنزيمات E3 ليغاز التي تُضيف اليوبيكويتين، حيث لا يرتبط بها سوى عدد قليل من البروتينات الركيزة. ويمكنها كسر كل من الروابط الإيزوببتيدية (بين اليوبيكويتين والليسين) والروابط الببتيدية (بين اليوبيكويتين والنهاية الأمينية ). بالإضافة إلى إزالة اليوبيكويتين من البروتينات الركيزة، تؤدي إنزيمات DUBs أدوارًا أخرى عديدة داخل الخلية. يُعبَّر عن اليوبيكويتين إما على شكل نسخ متعددة متصلة في سلسلة (بولي يوبيكويتين) أو مرتبطًا بوحدات الريبوسوم الفرعية. تقوم إنزيمات DUBs بكسر هذه البروتينات لإنتاج اليوبيكويتين النشط. كما أنها تعيد تدوير اليوبيكويتين المرتبط بجزيئات صغيرة محبة للنواة أثناء عملية اليوبيكويتين. ويتكون أحادي اليوبيكويتين بواسطة إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) التي تفصل اليوبيكويتين عن سلاسل متعددة اليوبيكويتين الحرة التي أُزيلت سابقًا من البروتينات. [ 93 ] [ 94 ]

نطاقات ربط اليوبيكويتين

جدول نطاقات ربط اليوبيكويتين الموصوفة [ 95 ]
اِختِصاصعدد البروتينات

في البروتينوم

طول

(الأحماض الأمينية)

ارتباط اليوبيكويتين

التقارب

جديلةS. cerevisiae : 7

الإنسان العاقل : 21

42-43~2–160 ميكرومتر
GATIIS. cerevisiae : 2

الإنسان العاقل : 14

135~180 ميكرومتر
غراءS. cerevisiae :  ؟

الإنسان العاقل :  ؟

حوالي 135~460 ميكرومول
صندوق نيوزيلنداS. cerevisiae : 1

الإنسان العاقل : 25

حوالي 35~100–400 ميكرومتر
بازS. cerevisiae : 5

الإنسان العاقل : 16

حوالي 58غير معروف
بنك يو بي إيهS. cerevisiae : 10

الإنسان العاقل : 98

45–55~0.03–500 ميكرومول
مركبة بدون طيارS. cerevisiae : 2

الإنسان العاقل :  ؟

حوالي 145~100–500 ميكرومول
UIMS. cerevisiae : 8

الإنسان العاقل : 71

حوالي 20~100–400 ميكرومتر
شريط فيديو VHSS. cerevisiae : 4

الإنسان العاقل : 28

150غير معروف

تُعدّ نطاقات ربط اليوبيكويتين (UBDs) نطاقات بروتينية نمطية ترتبط باليوبيكويتين بروابط غير تساهمية، وتتحكم هذه الأنماط في العديد من العمليات الخلوية. تتوفر معلومات تفصيلية عن البنية الجزيئية لعدد من نطاقات ربط اليوبيكويتين، وتحدد خصوصية الارتباط آلية عملها وتنظيمها، وكيفية تنظيمها للبروتينات والعمليات الخلوية. [ 95 ] [ 96 ]

ارتباطات الأمراض

التسبب في المرض

وقد ثبت تورط مسار اليوبيكويتين في التسبب في مجموعة واسعة من الأمراض والاضطرابات، بما في ذلك: [ 97 ]

التنكس العصبي

يُعتقد أن اليوبيكويتين يلعب دورًا في الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة باختلال توازن البروتينات، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ومرض العصبون الحركي ، [ 98 ] ومرض هنتنغتون، ومرض باركنسون . [ 97 ] وتوجد متغيرات نسخية تُشفّر أشكالًا مختلفة من اليوبيكويتين-1 في الآفات المرتبطة بمرضي الزهايمر وباركنسون. [ 99 ] وقد ثبت أن ارتفاع مستويات اليوبيكويتين في الدماغ يُقلل من تشوه بروتين طليعة الأميلويد (APP) ، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في تحفيز مرض الزهايمر. [ 100 ] في المقابل، ارتبط انخفاض مستويات اليوبيكويتين-1 في الدماغ بزيادة تشوه بروتين طليعة الأميلويد. [ 100 ] ويمكن أن تؤدي طفرة إزاحة الإطار في اليوبيكويتين B إلى ببتيد مبتور يفتقر إلى جليسين الطرف الكربوكسيلي . وقد تبين أن هذا الببتيد غير الطبيعي، المعروف باسم UBB+1 ، يتراكم بشكل انتقائي في مرض الزهايمر واعتلالات تاو الأخرى .

العدوى والمناعة

تُنظّم جزيئات اليوبيكويتين والجزيئات الشبيهة بها مسارات نقل الإشارات المناعية على نطاق واسع في جميع المراحل تقريبًا، بما في ذلك الكبح في الحالة المستقرة، والتنشيط أثناء العدوى، والتخفيف عند التخلص من الفيروس. وبدون هذا التنظيم، قد يكون تنشيط الجهاز المناعي ضد مسببات الأمراض معيبًا، مما يؤدي إلى أمراض مزمنة أو الوفاة. أو قد يُصبح الجهاز المناعي مفرط النشاط، وقد تتعرض الأعضاء والأنسجة لتلف المناعة الذاتية .

من جهة أخرى، يجب على الفيروسات أن تعيق أو تُعيد توجيه عمليات الخلية المضيفة، بما في ذلك المناعة ، لكي تتكاثر بفعالية، ومع ذلك، فإن العديد من الفيروسات المسببة للأمراض تمتلك جينومات محدودة المعلومات . ونظرًا لتعدد أدوار نظام اليوبيكويتين في الخلية، فإن التلاعب به يُمثل وسيلة فعالة لهذه الفيروسات لتقييد أو تعطيل أو إعادة توجيه عمليات الخلية المضيفة الحيوية لدعم تكاثرها. [ 101 ]

يُعدّ بروتين الجين المُحفَّز بحمض الريتينويك I ( RIG-I ) مُستشعرًا أساسيًا في الجهاز المناعي للفيروسات وغيرها من الحمض النووي الريبي الغازي في الخلايا البشرية. [ 102 ] ويُعتبر مسار الإشارات المناعية لمستقبل RIG-I الشبيه ( RLR ) من أكثر المسارات دراسةً فيما يتعلق بدور اليوبيكويتين في تنظيم المناعة. [ 103 ]

الاضطرابات الوراثية

  • متلازمة أنجلمان ناتجة عن خلل في UBE3A ، الذي يشفر إنزيم يوبيكويتين ليغاز (E3) يسمى E6-AP.
  • متلازمة فون هيبل-لينداو تتضمن تعطيل إنزيم يوبيكويتين E3 ليغاز يسمى مثبط الورم VHL، أو جين VHL .
  • فقر الدم فانكوني : ثمانية من الجينات الثلاثة عشر المحددة التي يمكن أن يؤدي تعطيلها إلى هذا المرض تشفر بروتينات تشكل مركبًا كبيرًا من يوبيكويتين ليغاز (E3).
  • متلازمة 3-M هي اضطراب وراثي متنحي مرتبط بتأخر النمو، ويرتبط بطفرات في إنزيم Cullin7 E3 ubiquitin ligase. [ 104 ]

الاستخدام التشخيصي

يمكن لتقنية الكيمياء المناعية النسيجية باستخدام الأجسام المضادة لليوبيكويتين تحديد التراكمات غير الطبيعية لهذا البروتين داخل الخلايا، مما يشير إلى وجود مرض. تُعرف هذه التراكمات البروتينية باسم الأجسام الشاملة (وهو مصطلح عام لأي تجمع مرئي مجهريًا لمواد غير طبيعية داخل الخلية). ومن الأمثلة على ذلك:

يُعدّ تعديل البروتينات بعد الترجمة آلية شائعة الاستخدام في إشارات الخلايا حقيقية النواة . [ 105 ] وتُعتبر عملية اليوبيكويتين، أو اقتران اليوبيكويتين بالبروتينات ، عمليةً حاسمةً لتقدم دورة الخلية وتكاثرها ونموها. وعلى الرغم من أن اليوبيكويتين يُستخدم عادةً كإشارة لتحلل البروتين عبر البروتيازوم 26S ، إلا أنه قد يُستخدم أيضًا في عمليات خلوية أساسية أخرى، [ 105 ] كالبلعمة الخلوية ، [ 106 ] والتنشيط الإنزيمي ، [ 107 ] وإصلاح الحمض النووي. [ 108 ] علاوةً على ذلك، ونظرًا لأن اليوبيكويتين يُنظّم بدقة مستوى السيكلينات الخلوية ، فمن المتوقع أن يكون لاختلال تنظيمه آثارٌ وخيمة. وقد لوحظت أولى الدلائل على أهمية مسار اليوبيكويتين/البروتيازوم في العمليات السرطانية نتيجةً للنشاط المضاد للأورام العالي لمثبطات البروتيازوم. [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] أظهرت دراسات عديدة أن العيوب أو التغيرات في عمليات اليوبيكويتين ترتبط عادةً بسرطان الإنسان أو موجودة فيه. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] قد تتطور الأورام الخبيثة من خلال طفرة فقدان الوظيفة مباشرةً في جين كابت الورم ، أو زيادة نشاط اليوبيكويتين، أو تثبيط اليوبيكويتين بشكل غير مباشر نتيجةً لطفرة في البروتينات ذات الصلة. [ 120 ]

طفرة فقدان الوظيفة المباشرة لإنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز

سرطان الخلايا الكلوية

يشفر جين VHL ( فون هيبل-لينداو ) أحد مكونات إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز . يستهدف مركب VHL أحد أفراد عائلة عامل النسخ المحفز بنقص الأكسجين (HIF) لتحلله من خلال التفاعل مع نطاق التحلل المعتمد على الأكسجين في ظل ظروف الأكسجة الطبيعية. ينشط HIF أهدافًا لاحقة مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، مما يعزز تكوين الأوعية الدموية . تمنع الطفرات في VHL تحلل HIF، وبالتالي تؤدي إلى تكوين آفات وعائية مفرطة وأورام كلوية. [ 112 ] [ 120 ]

سرطان الثدي

يُعدّ جين BRCA1 جينًا آخر كابحًا للأورام لدى البشر، وهو يُشفّر بروتين BRCA1 الذي يُشارك في الاستجابة لتلف الحمض النووي. يحتوي هذا البروتين على وحدة RING ذات نشاط إنزيم E3 Ubiquitin Ligase. يستطيع BRCA1 تكوين ثنائيات مع جزيئات أخرى، مثل BARD1 و BAP1 ، لتفعيل نشاط اليوبيكويتين. غالبًا ما تُكتشف طفرات تُؤثر على وظيفة هذا الإنزيم، وترتبط بأنواع مختلفة من السرطان. [ 116 ] [ 120 ]

سيكلين إي

بما أن عمليات تقدم دورة الخلية هي العمليات الأساسية لنمو الخلايا وتمايزها، وهي الأكثر عرضة للتغير في السرطانات البشرية، فمن المتوقع أن تخضع البروتينات المنظمة لدورة الخلية لتنظيم دقيق. وكما يوحي الاسم، يكون مستوى السيكلينات مرتفعًا فقط في مرحلة زمنية محددة خلال دورة الخلية. ويتحقق ذلك من خلال التحكم المستمر في مستويات السيكلينات أو كينازات دورة الخلية المعتمدة على السيكلين (CDKs) عبر اليوبيكويتين والتحلل. عندما يرتبط السيكلين E مع CDK2 ويخضع للفسفرة، يتعرف بروتين Fbw7 المرتبط بـ SCF على هذا المركب ويوجهه للتحلل. وقد وُجدت طفرات في Fbw7 في أكثر من 30% من الأورام البشرية، مما يصنفه كبروتين كابح للأورام. [ 119 ]

زيادة نشاط اليوبيكويتين

سرطان عنق الرحم

من المعروف أن أنواع فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) المسببة للأورام تستغل مسار اليوبيكويتين- بروتيازوم الخلوي للعدوى الفيروسية والتكاثر. ترتبط بروتينات E6 الخاصة بفيروس الورم الحليمي البشري بالنهاية الأمينية لإنزيم E6-AP E3 يوبيكويتين ليغاز الخلوي، مما يُعيد توجيه المركب للارتباط بجين p53 ، وهو جين كابت للورم معروف، ويُلاحظ تعطيله في العديد من أنواع السرطان. [ 114 ] وبالتالي، يخضع p53 لعملية اليوبيكويتين والتحلل بواسطة البروتيازوم. في الوقت نفسه، يرتبط E7، وهو أحد جينات فيروس الورم الحليمي البشري التي تُعبر عنها الخلايا مبكرًا، بجين Rb ، وهو أيضًا جين كابت للورم، مما يؤدي إلى تحلله. [ 120 ] يؤدي فقدان p53 وRb في الخلايا إلى تكاثرها بشكل غير محدود.

تنظيم p53

يحدث تضخيم الجينات غالبًا في العديد من حالات الأورام، بما في ذلك جين MDM2 ، الذي يُشفّر إنزيم RING E3 Ubiquitin ligase المسؤول عن تثبيط نشاط البروتين p53. يستهدف MDM2 البروتين p53 لعملية اليوبيكويتين والتحلل البروتيني، مما يحافظ على مستواه ضمن النطاق الطبيعي للخلايا. يؤدي فرط التعبير عن MDM2 إلى فقدان نشاط p53، وبالتالي يمنح الخلايا قدرة تكاثرية غير محدودة. [ 115 ] [ 120 ]

ص27

يُعدّ جين SKP2 هدفًا آخر لتضخيم الجينات . وهو بروتين F-box يلعب دورًا في التعرّف على الركائز لعملية اليوبيكويتين والتحلل. يستهدف SKP2 بروتين p27 Kip-1 ، وهو مثبط لكينازات السيكلين المعتمدة ( CDKs ). ترتبط كينازات السيكلين المعتمدة 2 و4 (CDKs2/4) بالسيكلينات E وD على التوالي، مُشكّلةً عائلة من مُنظّمات دورة الخلية التي تتحكّم في تقدّم دورة الخلية خلال المرحلة G1. غالبًا ما يُلاحظ انخفاض مستوى بروتين p27 Kip-1 في أنواع مختلفة من السرطانات، ويعود ذلك إلى فرط تنشيط التحلل البروتيني بوساطة اليوبيكويتين نتيجةً لفرط التعبير عن SKP2. [ 117 ] [ 120 ]

EFP

إن بروتين Efp ، أو بروتين RING-finger المُحفَّز بالإستروجين، هو إنزيم E3 ubiquitin ligase، وقد ثبت أن فرط التعبير عنه هو السبب الرئيسي لسرطان الثدي غير المعتمد على الإستروجين . [ 111 ] [ 121 ] ركيزة Efp هي بروتين 14-3-3 الذي ينظم دورة الخلية سلبًا.

التهرب من عملية اليوبيكويتين

سرطان القولون والمستقيم

الجين المرتبط بسرطان القولون والمستقيم هو جين الورم الحميد القولوني (APC)، وهو جين كابت للأورام كلاسيكي . يستهدف ناتج جين APC بروتين بيتا-كاتينين لتحلله عبر عملية اليوبيكويتين في الطرف الأميني ، وبالتالي ينظم مستواه الخلوي. تُكتشف معظم حالات سرطان القولون والمستقيم مصحوبة بطفرات في جين APC. مع ذلك، في الحالات التي لا يُصاب فيها جين APC بطفرات، تُكتشف طفرات في الطرف الأميني لبروتين بيتا-كاتينين، مما يجعله غير قابل لليوبيكويتين وبالتالي تزداد فعاليته. [ 113 ] [ 120 ]

ورم أرومي دبقي

بما أن أكثر أنواع السرطان شراسةً ينشأ في الدماغ، فإن الطفرات الموجودة لدى مرضى الورم الأرومي الدبقي ترتبط بحذف جزء من النطاق خارج الخلوي لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). يؤدي هذا الحذف إلى عدم قدرة إنزيم CBL E3 ligase على الارتباط بالمستقبل لإعادة تدويره وتحلله عبر مسار اليوبيكويتين-الجسيمات الحالة. وبالتالي، يكون EGFR نشطًا بشكل دائم في غشاء الخلية، ويُفعّل مُؤثراته النهائية التي تُشارك في تكاثر الخلايا وهجرتها. [ 118 ]

اليوبيكويتين المعتمد على الفسفرة

لطالما كان التفاعل بين اليوبيكويتين والفسفرة موضع اهتمام بحثي مستمر، إذ غالبًا ما تُستخدم الفسفرة كمؤشر على أن اليوبيكويتين يؤدي إلى التحلل. [ 105 ] علاوة على ذلك، يمكن لليوبيكويتين أيضًا أن يُفعّل أو يُعطّل نشاط الكيناز للبروتين. [ 122 ] ويتجلى الدور الحاسم للفسفرة بشكل كبير في تنشيط وإزالة التثبيط الذاتي في بروتين Cbl . [ 123 ] Cbl هو إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز يحتوي على نطاق إصبعي حلقي يتفاعل مع نطاق ربط التيروزين كيناز (TKB) ، مما يمنع تفاعل النطاق الحلقي مع إنزيم E2 المُقترن باليوبيكويتين . يُعد هذا التفاعل الجزيئي تنظيمًا للتثبيط الذاتي يمنع دوره كمنظم سلبي لعوامل النمو المختلفة وإشارات التيروزين كيناز وتنشيط الخلايا التائية . [ 123 ] يؤدي فسفرة Y363 إلى إزالة التثبيط الذاتي وتعزيز الارتباط بـ E2. [ 123 ] وقد ثبت أن الطفرات التي تجعل بروتين Cbl مختلاً وظيفياً نتيجة فقدان وظيفته كإنزيم ربط/كابح للأورام والحفاظ على وظيفته الإشارية الإيجابية/المسرطنة، تسبب تطور السرطان. [ 124 ] [ 125 ]

كهدف دوائي

فحص ركائز إنزيم يوبيكويتين ليغاز

يُعدّ اضطراب تفاعلات E3 مع الركائز سببًا رئيسيًا للعديد من الأمراض البشرية، لذا فإن تحديد ركائز إنزيم E3 ليغاز أمر بالغ الأهمية. في عام 2008، طُوّرت تقنية "التنميط العالمي لاستقرار البروتين (GPS)" لاكتشاف ركائز إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز. [ 126 ] يعتمد هذا النظام عالي الإنتاجية على بروتينات مُبلِّغة مُدمجة مع آلاف الركائز المحتملة بشكل مستقل. من خلال تثبيط نشاط الليغاز (عن طريق جعل Cul1 سائدًا سلبيًا، مما يمنع حدوث اليوبيكويتين)، يُشير ازدياد نشاط البروتين المُبلِّغ إلى تراكم الركائز المُحدَّدة. أضاف هذا النهج عددًا كبيرًا من الركائز الجديدة إلى قائمة ركائز إنزيم E3 ليغاز.

التطبيقات العلاجية المحتملة

منع التعرف على الركيزة المحددة بواسطة إنزيمات E3 ليغاز، على سبيل المثال بورتيزوميب . [ 121 ]

تحدي

يُعدّ إيجاد جزيء مُحدد يُثبّط بشكل انتقائي نشاط إنزيم E3 ليغاز معين و/أو التفاعلات بين البروتينات المتورطة في المرض أحد أهم مجالات البحث وأكثرها نموًا. علاوة على ذلك، ونظرًا لأن عملية اليوبيكويتين عملية متعددة المراحل تتضمن العديد من العناصر والوسائط، فإنه من الضروري مراعاة التفاعلات المعقدة بين المكونات عند تصميم مثبطات الجزيئات الصغيرة. [ 111 ]

بروتينات مماثلة

يُعد اليوبيكويتين أكثر مُعدِّلات ما بعد الترجمة فهمًا، ومع ذلك، يمكن للعديد من عائلات البروتينات الشبيهة باليوبيكويتين (UBLs) تعديل الأهداف الخلوية في مسار موازٍ ولكنه متميز. تشمل بروتينات اليوبيكويتين الشبيهة المعروفة ما يلي: مُعدِّل اليوبيكويتين الصغير ( SUMO )، والبروتين المتفاعل مع اليوبيكويتين (UCRP، المعروف أيضًا باسم الجين المُحفَّز بالإنترفيرون-15 ISG15 )، والمُعدِّل المرتبط باليوبيكويتين-1 ( URM1 )، والبروتين 8 المُعبَّر عنه في الخلايا السلفية العصبية والمُنظَّم تنازليًا أثناء النمو ( NEDD8 ، ويُسمى أيضًا Rub1 في الخميرة S. cerevisiae )، والبروتين المرتبط بمستضد الكريات البيضاء البشرية F ( FAT10 )، والبروتين 8 ( ATG8 ) والبروتين 12 ( ATG12 ) الخاص بالالتهام الذاتي، والبروتين FUB1 ، وبروتين MUB (بروتين اليوبيكويتين الشبيه المرتبط بالغشاء)، [ 127 ] ومُعدِّل طي اليوبيكويتين-1 ( UFM1 )، وبروتين اليوبيكويتين الشبيه-5 ( UBL5 ، المعروف أيضًا باسم البروتين المتماثل لليوبيكويتين-1). [Hub1] في S. pombe ). [ 128 ] [ 129 ] على الرغم من أن هذه البروتينات لا تشترك إلا في تشابه طفيف في التسلسل الأولي مع اليوبيكويتين، إلا أنها متقاربة جدًا من الناحية ثلاثية الأبعاد. على سبيل المثال، يشترك SUMO في 18% فقط من تطابق التسلسل، لكنهما يحتويان على نفس الطي البنيوي. يُطلق على هذا الطي اسم "طية اليوبيكويتين". يحتوي كل من FAT10 وUCRP على طيتين. توجد هذه الطية الكروية المدمجة من نوع بيتا-غراسب في اليوبيكويتين، وUBLs، والبروتينات التي تحتوي على نطاق شبيه باليوبيكويتين، مثل بروتين تكرار جسم قطب المغزل في S. cerevisiae ، Dsk2، وبروتين NER، Rad23، وكلاهما يحتوي على نطاقات يوبيكويتين في الطرف الأميني.

تؤدي هذه الجزيئات ذات الصلة وظائف جديدة وتؤثر على عمليات بيولوجية متنوعة. كما يوجد تنظيم متبادل بين مسارات الاقتران المختلفة، إذ يمكن لبعض البروتينات أن تُعدّل بأكثر من جزيء UBL واحد، وأحيانًا حتى عند نفس بقايا الليسين. على سبيل المثال، غالبًا ما يعمل تعديل SUMO بشكل معاكس لتعديل اليوبيكويتين، ويعمل على تثبيت ركائز البروتين. لا تستهدف البروتينات المقترنة بجزيئات UBL عادةً للتحلل بواسطة البروتيازوم، بل تؤدي وظائف تنظيمية متنوعة. قد يؤدي ارتباط جزيئات UBL إلى تغيير بنية الركيزة، والتأثير على ألفة الارتباط بالروابط أو الجزيئات المتفاعلة الأخرى، وتغيير موضع الركيزة، والتأثير على استقرار البروتين.

تتشابه بروتينات UBL بنيويًا مع اليوبيكويتين، وتخضع لعمليات معالجة وتنشيط واقتران وانفصال عن المركبات المقترنة عبر خطوات إنزيمية مماثلة لآليات عمل اليوبيكويتين. كما تُترجم بروتينات UBL مع امتدادات طرفية كربونية تُعالج لكشف تسلسل LRGG الطرفي الكربوني الثابت. تمتلك هذه المُعدِّلات إنزيماتها الخاصة E1 (التنشيط) وE2 (الاقتران) وE3 (الربط) التي تقترن بروتينات UBL بأهدافها داخل الخلايا. ويمكن عكس هذه المقترنات بواسطة إنزيمات إيزوبيبتيداز خاصة ببروتينات UBL، والتي تعمل بآليات مشابهة لآلية عمل إنزيمات إزالة اليوبيكويتين. [ 83 ]

في بعض الأنواع، يكون التعرف على الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية وتدميرها من خلال آلية تتضمن اليوبيكويتين مسؤولاً عن التخلص من الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية بعد حدوث الإخصاب. [ 130 ]

أصول بدائية النواة

يُعتقد أن اليوبيكويتين قد انحدر من بروتينات بكتيرية مشابهة لـ ThiS ( O32583 ) [ 131 ] أو MoaD ( P30748 ) [ 132 ] . تشترك هذه البروتينات بدائية النواة، على الرغم من تشابه تسلسلها بشكل طفيف (يبلغ تشابه ThiS مع اليوبيكويتين 14%)، في نفس بنية البروتين. كما تشترك هذه البروتينات في التركيب الكيميائي للكبريت مع اليوبيكويتين. يتفاعل MoaD، الذي يشارك في التخليق الحيوي للموليبدوبترين ، مع MoeB، الذي يعمل كإنزيم E1 مُنشط لليوبيكويتين لـ MoaD، مما يُعزز الصلة بين هذه البروتينات بدائية النواة ونظام اليوبيكويتين. يوجد نظام مشابه لـ ThiS، مع إنزيمه الشبيه بـ E1، وهو ThiF . يُعتقد أيضًا أن بروتين Urm1 الخاص بـ Saccharomyces cerevisiae ، وهو مُعدِّل مرتبط باليوبيكويتين، هو " أحفورة جزيئية " تربط العلاقة التطورية مع جزيئات اليوبيكويتين الشبيهة بدائيات النوى واليوبيكويتين. [ 133 ]

تمتلك العتائق نظامًا وظيفيًا مشابهًا لنظام تعديل اليوبيكويتين، حيث تتم عملية "السامبيليشن" باستخدام بروتينات SAMPs (بروتينات تعديل العتائق الصغيرة). يستخدم نظام السامبيليشن الإنزيم E1 فقط لتوجيه البروتينات إلى البروتيازوم . [ 134 ] تمتلك البروتيوأركيوت ، المرتبطة بسلف حقيقيات النوى، جميع إنزيمات E1 وE2 وE3 بالإضافة إلى نظام Rpn11 المنظم. على عكس بروتينات SAMPs التي تشبه إلى حد كبير بروتينات ThiS أو MoaD، فإن يوبيكويتين البروتيوأركيوت يشبه إلى حد كبير نظائره في حقيقيات النوى. [ 135 ]

بروتين اليوبيكويتين الشبيه بدائيات النوى (Pup) واليوبيكويتين البكتيري (UBact)

بروتين اليوبيكويتين الشبيه باليوبيكويتين بدائيات النوى (Pup) هو نظير وظيفي لليوبيكويتين، وقد وُجد في شعبة البكتيريا موجبة الجرام، الأكتينوميسيتوتا . يؤدي نفس الوظيفة (استهداف البروتينات للتحلل)، على الرغم من اختلاف إنزيمات اليوبيكويتين واليوبيكويتين الشبيه باليوبيكويتين، وعدم وجود أي تشابه بين العائلتين. على عكس تفاعل اليوبيكويتين الذي يتطلب ثلاث خطوات، يتطلب اليوبيكويتين الشبيه باليوبيكويتين خطوتين فقط، وبالتالي يشارك إنزيمان فقط في هذه العملية.

في عام 2017، تم الإبلاغ عن وجود نظائر لبروتين Pup في خمس شعب من البكتيريا سالبة الغرام ، وفي سبع شعب بكتيرية مرشحة، وفي نوع واحد من العتائق [ 136 ]. تختلف تسلسلات نظائر Pup اختلافًا كبيرًا عن تسلسلات Pup في البكتيريا موجبة الغرام، وقد أُطلق عليها اسم " بكتيريا اليوبيكويتين " (UBact)، على الرغم من أن هذا التمييز لم يُثبت بعدُ أنه مدعومٌ من الناحية التطورية بأصل تطوري منفصل، ويفتقر إلى الأدلة التجريبية. [ 136 ]

يشير اكتشاف نظام البروتيازوم Pup/UBact في كل من البكتيريا موجبة وسالبة الغرام إلى احتمالين: إما أن هذا النظام قد تطور في البكتيريا قبل انقسامها إلى مجموعتي البكتيريا موجبة وسالبة الغرام منذ أكثر من 3000 مليون سنة، أو [ 137 ] أن سلالات بكتيرية مختلفة اكتسبت هذه الأنظمة عبر نقل الجينات الأفقي من كائن حي ثالث غير معروف حتى الآن. وتأكيدًا للاحتمال الثاني، تم العثور على موقعين جينيين لـ UBact في جينوم عتائق ميثانوترافية لاهوائية غير مستزرعة (ANME-1؛ الموقعان CBH38808.1 و CBH39258.1 ).

الدفاع المضاد للفيروسات في البكتيريا

يُعدّ اليوبيكويتين البكتيري مسارًا لتعديل البروتينات محفوظًا تطوريًا، ويلعب دورًا في الدفاع البكتيري ضد الفيروسات. ويُظهر هذا المسار أوجه تشابه بنيوية ووظيفية مع أنظمة اليوبيكويتين في حقيقيات النوى، ويساهم في دفاع البكتيريا ضد العاثيات . وتُبرز المراجعات الحديثة الحفاظ على آليات المناعة الفطرية في البكتيريا وحقيقيات النوى، وتشابهها. [ 138 ]

أظهرت إحدى الدراسات أنه أثناء الإصابة بالفيروسات، يقوم نظام بكتيري بربط بروتين Ubl بالألياف المركزية لذيل الفيروس، وهو مكون أساسي لتكوين الذيل والتعرف على الخلية المضيفة. يؤدي هذا التعديل إلى إنتاج جزيئات فيروسية معيبة ذات قدرة معدية منخفضة، مما يحمي البكتيريا من تكاثر الفيروسات. [ 139 ]

كشفت دراسة أخرى أن أوبيرون بكتيري مرتبط بالدفاع ضد العاثيات يشفر مسارًا كاملاً لليوبيكويتين. وأظهرت التحليلات البنيوية لمركب E1–E2–Ubl البكتيري تشابهًا كبيرًا مع آلية اليوبيكويتين التقليدية في حقيقيات النوى، مما يشير إلى أن مسار اليوبيكويتين ربما يكون قد نشأ في البكتيريا. [ 140 ]

في جميع الكائنات الحية، تستشعر مسارات المناعة الفطرية العدوى وتُفعّل استجابات مناعية قوية بسرعة مع تجنب التنشيط غير المناسب (أمراض المناعة الذاتية). في البشر، يكشف مستقبل المناعة الفطرية سينثاز غوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي-أدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي (cGAS) عن العدوى الفيروسية لإنتاج الرسول الثانوي النيوكليوتيدي غوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي-أدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي (cGAMP)، الذي يبدأ إشارات مضادة للفيروسات تعتمد على مُحفز جينات الإنترفيرون (STING). تُشفّر البكتيريا أسلافًا تطورية لـ cGAS، تُسمى ناقلات النيوكليوتيد الشبيهة بـ cGAS/DncV (CD-NTases)، والتي تكشف عن عدوى العاثيات البكتيرية وتُنتج رسلًا ثانوية نيوكليوتيدية متنوعة. [ 141 ]

لا يزال تنظيم تنشيط إنزيمات CD-NTase البكتيرية موضع تساؤل. وقد أظهرت الأبحاث الحديثة أن البروتين المرتبط بإنزيم CD-NTase 2 (Cap2) يُهيئ إنزيمات CD-NTase البكتيرية للتنشيط عبر آلية شبيهة بآلية نقل اليوبيكويتين. يكشف تركيب معقد Cap2-CD-NTase، الذي تم الحصول عليه باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة، أن Cap2 بروتين شامل يشبه بروتينات نقل اليوبيكويتين، ويحتوي على نطاقات مميزة تُشبه بروتينات E1 وE2 حقيقية النواة. يُظهر التركيب حالة وسيطة تفاعلية، حيث يقع الطرف الكربوكسيلي لإنزيم CD-NTase في الموقع النشط لـ Cap2 E1، ويرتبط بـ AMP. يقوم Cap2 بربط الطرف الكربوكسيلي لإنزيم CD-NTase بجزيء مستهدف، مما يُهيئ الإنزيم لزيادة إنتاج cGAMP. بالإضافة إلى ذلك، يعمل إنزيم ببتيداز داخلي محدد، Cap3، على موازنة نشاط Cap2 عن طريق فصل مُركبات CD-NTase-الهدف. يُظهر هذا البحث أن البكتيريا تتحكم في الإشارات المناعية باستخدام نظام قديم مُصغّر يشبه نظام نقل اليوبيكويتين، مما يوفر رؤى ثاقبة حول تطور آليات E1 وE2 عبر مختلف مجالات الحياة. [ 141 ]

البروتينات البشرية التي تحتوي على نطاق اليوبيكويتين

وتشمل هذه البروتينات بروتينات شبيهة باليوبيكويتين:

التنبؤ بعملية اليوبيكويتين

برامج التنبؤ المتاحة حاليًا هي:

  • UbiPred هو خادم تنبؤ قائم على خوارزمية SVM يستخدم 31 خاصية فيزيائية وكيميائية للتنبؤ بمواقع اليوبيكويتين. [ 142 ]
  • يُعدّ UbPred أداة تنبؤ تعتمد على الغابات العشوائية لتحديد مواقع اليوبيكويتين المحتملة في البروتينات. وقد تم تدريبها على مجموعة مشتركة من 266 موقع يوبيكويتين غير متكرر تم التحقق منها تجريبياً، وهي متاحة من تجاربنا ومن دراستين بروتيوميتين واسعتي النطاق. [ 143 ]
  • CKSAAP_UbSite هو تنبؤ قائم على SVM يستخدم تركيبة أزواج الأحماض الأمينية المتباعدة k المحيطة بموقع الاستعلام (أي أي ليسين في تسلسل الاستعلام) كمدخل، ويستخدم نفس مجموعة البيانات مثل UbPred. [ 144 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 غولدشتاين، جي، وشايد، إم، وهامرلينغ، يو، وشليزنجر، دي إتش، ونيال، إتش دي، وبويز، إي إيه (يناير 1975). "عزل عديد ببتيد ذو خصائص تمايز الخلايا اللمفاوية، ومن المحتمل وجوده بشكل عام في الخلايا الحية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 72 (1): 11-15 . Bibcode : 1975PNAS...72...11G . doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . PMC 432229. PMID 1078892 .  
  2. ↑ ويلكنسون، ك. د. (أكتوبر 2005). "اكتشاف التحلل البروتيني المعتمد على اليوبيكويتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 ( 43): 15280-2 . Bibcode : 2005PNAS..10215280W . doi : 10.1073/pnas.0504842102 . PMC 1266097. PMID 16230621 .  
  3. 1 2 كيمورا واي، تاناكا كيه (يونيو 2010). "الآليات التنظيمية المشاركة في التحكم في استتباب اليوبيكويتين" . مجلة الكيمياء الحيوية . 147 (6): 793-798 . doi : 10.1093/jb/mvq044 . PMID 20418328 . 
  4. 1 2 3 جليكمان إم إتش، سيشانوفر إيه (أبريل 2002). "مسار التحلل البروتيني لليوبيكويتين-بروتيازوم: التدمير من أجل البناء". المراجعات الفيزيولوجية . 82 (2): 373-428 . doi : 10.1152/physrev.00027.2001 . PMID 11917093 . 
  5. 1 2 موخوبادياي د، ريزمان هـ (يناير 2007). "وظائف اليوبيكويتين المستقلة عن البروتيازوم في الإدخال الخلوي والإشارات الخلوية". مجلة ساينس . 315 (5809): 201-205 . Bibcode : 2007Sci...315..201M . doi : 10.1126/science.1127085 . PMID 17218518. S2CID 35434448 .  
  6. 1 2 3 Schnell JD, Hicke L (سبتمبر 2003). "وظائف غير تقليدية لليوبيكويتين والبروتينات الرابطة لليوبيكويتين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (38): 35857-60 . doi : 10.1074/jbc.R300018200 . PMID 12860974 . 
  7. 1 2 بيكارت سم، إدينز إم جي (نوفمبر 2004). "يوبيكويتين: الهياكل والوظائف والآليات" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1695 ( 1– 3): 55– 72. دوى : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . بميد 15571809 . 
  8. 1 2 3 4 5 كوماندير د، ريب م (2012). "شفرة اليوبيكويتين". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 81 : 203-229 . doi : 10.1146/annurev-biochem- 060310-170328 . PMID 22524316. S2CID 30693177 .  
  9. 1 2 ماكدويل جي إس، فيلبوت إيه (أغسطس 2013). "اليوبيكويتين غير التقليدي: الآليات والنتائج" . المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 45 (8): 1833-1842 . doi : 10.1016/j.biocel.2013.05.026 . PMID 23732108 . 
  10. ↑ شين إس، يين إتش (يناير 2025). "استراتيجية E2-Ub-R74G تكشف عن أنماط اقتران اليوبيكويتين الخاصة بـ E2 في الخلايا الحية". مجلة Nature Chemical Biology . doi : 10.1038/s41589-024-01809-9 . PMID 39762535 . 
  11. 1 2 3 4 5 ميراندا م، سوركين أ (يونيو 2007). "تنظيم المستقبلات والنواقل بواسطة اليوبيكويتين: رؤى جديدة حول آليات متشابهة بشكلٍ مدهش". التدخلات الجزيئية . 7 (3): 157-167 . doi : 10.1124/mi.7.3.7 . PMID 17609522 . 
  12. 1 2 "جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2004" . Nobelprize.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16-10-2010 .
  13. ↑ "جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2004: معلومات عامة" . Nobelprize.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14-12-2013 .
  14. ↑ سيشانوفر أ، هود ي، هيرشكو أ (أغسطس 2012). "مكون ببتيدي مقاوم للحرارة لنظام بروتيني يعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات من الخلايا الشبكية. 1978". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 425 (3): 565-570 . doi : 10.1016/j.bbrc.2012.08.025 . PMID 22925675 . 
  15. ↑ شارب، ب.م.، ولي، و.هـ. (نوفمبر 1987). "التطور الجزيئي لجينات اليوبيكويتين". اتجاهات في علم البيئة والتطور . 2 (11): 328-332 . Bibcode : 1987TEcoE...2..328S . doi : 10.1016/0169-5347(87)90108-X . PMID 21227875 . 
  16. ↑ ناندي تي، أينفارابو إس آر (19 مايو 2022). "الجسور الملحية الأصلية هي منظم رئيسي للاستقرار الميكانيكي لليوبيكويتين" . مجلة الكيمياء الفيزيائية ب . 126 (19): 3505-3511 . doi : 10.1021/acs.jpcb.2c00972 . ISSN 1520-6106 . 
  17. ↑ ناندي تي، ديساي إيه، أينفارابو إس آر (2020). "حالة الانتقال لفك طي اليوبيكويتين مع البقايا المشحونة لها طاقة أعلى من تلك التي تحتوي على بقايا كارهة للماء" . الكيمياء الفيزيائية والكيمياء الفيزيائية . 22 (40): 23158-23168 . doi : 10.1039/D0CP03876H . ISSN 1463-9076 . 
  18. 1 2 بيكارت سي إم (2001). "الآليات الكامنة وراء اليوبيكويتين". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 70 : 503-33 . doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.503 . PMID 11395416 . 
  19. ↑ ماروتي إل إيه، نيويت آر، وانغ واي، إيبرسولد آر، دولمان إتش جي (أبريل 2002). "التحديد المباشر لموقع إضافة اليوبيكويتين إلى بروتين جي باستخدام مطياف الكتلة". الكيمياء الحيوية . 41 (16): 5067-74 . doi : 10.1021/bi015940q . PMID 11955054 . 
  20. 1 2 بينغ جيه، شوارتز دي، إلياس جيه إي، ثورين سي سي، تشينغ دي، مارسيشكي جي، وآخرون . (أغسطس 2003). "نهج البروتينات لفهم عملية إضافة اليوبيكويتين إلى البروتينات". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 21 (8): 921-926 . doi : 10.1038/nbt849 . PMID 12872131. S2CID 11992443 .   
  21. ↑ بريتشوبف ك، بنغال إي، زيف ت، أدمون أ، سيشانوفر أ (أكتوبر 1998). "موقع جديد لليوبيكويتين: بقايا الطرف الأميني، وليس الليسينات الداخلية لبروتين MyoD، ضرورية لاقتران البروتين وتحلله" . مجلة EMBO . 17 (20): 5964-73 . doi : 10.1093 / emboj/17.20.5964 . PMC 1170923. PMID 9774340 .  
  22. ↑ بلوم ج، أمادور ف، بارتوليني ف، ديمارتينو ج، باجانو م (أكتوبر 2003). "تحلل البروتين p21 بوساطة البروتيازوم عبر إضافة اليوبيكويتين إلى الطرف الأميني" . مجلة الخلية . 115 (1): 71-82 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00755-4 . PMID 14532004. S2CID 15114828 .  
  23. ↑ Scaglione KM، Basrur V، Ashraf NS، Konen JR، Elenitoba-Johnson KS، Todi SV، وآخرون . (يونيو 2013). "إن الإنزيم المترافق مع اليوبيكويتين (E2) Ube2w يتواجد في كل مكان على الطرف N من الركائز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (26): 18784– 8. دوى : 10.1074/jbc.C113.477596 . بمك 3696654 . بميد 23696636 .   
  24. ↑ سادح ر، بريتشوبف ك، بيركوفيتش ب، زوابي م، كرافتسوفا-إيفانتسيف ي، كورنيتزر د، وآخرون . (أكتوبر 2008). "النطاق الطرفي الأميني لبروتين MyoD ضروري وكافٍ لتحلله المعتمد على التموضع النووي بواسطة نظام اليوبيكويتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (41): 15690-5 . Bibcode : 2008PNAS..10515690S . doi : 10.1073/pnas.0808373105 . PMC 2560994. PMID 18836078 .   
  25. ↑ كولومب، ب.، رودييه، ج.، بونيل، إ.، تيبو، ب.، ميلوش، س. (يوليو 2004). " يؤدي إضافة اليوبيكويتين إلى الطرف الأميني لكيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية 3 وp21 إلى توجيه تحللهما بواسطة البروتيازوم" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (14): 6140-50 . doi : 10.1128/MCB.24.14.6140-6150.2004 . PMC 434260. PMID 15226418 .  
  26. ↑ كو إم إل، دين بيستن دبليو، بيرتويستل دي، روسيل إم إف، شير سي جيه (أغسطس 2004). "تعدد اليوبيكويتين في الطرف الأميني وتحلل مثبط الورم Arf" . الجينات والتطور . 18 (15): 1862-1874 . doi : 10.1101/gad.1213904 . PMC 517406. PMID 15289458 .  
  27. ↑ بن سعدون ر، فاجرمان إ، زيف ت، هيلمان يو، شوارتز أ.ل، سيشانوفر أ (أكتوبر 2004). "بروتين كابت الورم p16(INK4a) وبروتين الورم الفيروسي البشري 58 E7 هما بروتينان طبيعيان خاليان من الليسين، ويتم تحللهما بواسطة نظام اليوبيكويتين. دليل مباشر على إضافة اليوبيكويتين إلى بقايا الطرف الأميني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (40): 41414-21 . doi : 10.1074/jbc.M407201200 . PMID 15254040 . 
  28. ↑ لي هـ، أوكاموتو ك، بيرت إم جيه، بريفز سي (فبراير 2009). "يمكن تثبيت دوران السيكلين G1 غير المعتمد على الليسين بواسطة الوحدات الفرعية B'α من فوسفاتاز البروتين 2A" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 29 (3): 919-28 . doi : 10.1128/MCB.00907-08 . PMC 2630686. PMID 18981217 .  
  29. ^ راينشتاين إي، شيفنر إم، أورين إم، سيشانوفر أ، شوارتز أ (نوفمبر 2000). "تدهور بروتين الورم الحليمي البشري E7 بواسطة نظام يوبيكويتين-بروتيزوم: الاستهداف عبر تواجد بقايا الطرف N" . الجين الورمي . 19 (51): 5944-50 . دوى : 10.1038/sj.onc.1203989 . بميد 11127826 . 
  30. ↑ أفيل إس، وينبرغ جي، ماسوتشي إم، سيشانوفر إيه (أغسطس 2000). "تحلل البروتين الغشائي الكامن 1 لفيروس إبشتاين-بار (LMP1) بواسطة مسار اليوبيكويتين-بروتيازوم. الاستهداف عبر إضافة اليوبيكويتين إلى بقايا الطرف الأميني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (31): 23491-23499 . doi : 10.1074/jbc.M002052200 . PMID 10807912 . 
  31. ↑ إيكيدا م، إيكيدا أ، لونغنيكر ر (أغسطس 2002). "يوبيكويتين مستقل عن الليسين لبروتين LMP2A لفيروس إبشتاين-بار" . علم الفيروسات . 300 (1): 153-159 . doi : 10.1006/viro.2002.1562 . PMID 12202215 . 
  32. ↑ يانغ جيه، هونغ واي، وانغ دبليو، وو دبليو، تشي واي، زونغ إتش، وآخرون . (مايو 2009). "يحمي بروتين HSP70 بروتينَي BCL2L12 وBCL2L12A من التحلل البروتيني بوساطة اليوبيكويتين الطرفي N" . رسائل FEBS . 583 (9): 1409-1414 . Bibcode : 2009FEBSL.583.1409Y . doi : 10.1016/j.febslet.2009.04.011 . PMID 19376117. S2CID 32330510 .   
  33. ↑ وانغ ي، شاو كيو، يو إكس، كونغ دبليو، هيلدريث جيه إي، ليو بي (مايو 2011). "علامة الهيماغلوتينين الطرفية N تجعل APOBEC3G الخالي من الليسين مقاومًا للتحلل الناجم عن Vif لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 عن طريق تقليل التعدد اليوبيكويتين" . مجلة علم الفيروسات . 85 (9): 4510-9 . doi : 10.1128/JVI.01925-10 . PMC 3126286. PMID 21345952 .  
  34. ↑ تراوش-آزار جيه إس، لينغبيك جيه، سيشانوفر إيه، شوارتز إيه إل (يوليو 2004). "يُعدَّل تحلل Id1 بوساطة اليوبيكويتين-بروتيازوم بواسطة MyoD" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (31): 32614-32619 . doi : 10.1074/jbc.M403794200 . PMID 15163661 . 
  35. ↑ تراوش-آزار ج، ليون تي سي، كيلي دي بي، شوارتز إيه إل (ديسمبر 2010). "تحلل البروتين المساعد PGC-1α المعتمد على اليوبيكويتين والبروتيازوم عبر المسار الطرفي N" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (51): 40192-200 . doi : 10.1074 / jbc.M110.131615 . PMC 3001001. PMID 20713359 .  
  36. ↑ فاجيرمان، آي.، شوارتز، أ. ل.، سيشانوفر، أ. (فبراير 2004). "تحلل منظم النمو Id2: الاستهداف عبر إضافة اليوبيكويتين إلى الطرف الأميني". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 314 (2): 505-512 . doi : 10.1016/j.bbrc.2003.12.116 . PMID 14733935 . 
  37. 1 2 3 فوسبر جيه إم، ماكدويل جي إس، هيندلي سي جيه، فيوري-هيريش سي إس، كوسيروفا آر، هوران آي، وآخرون (يونيو 2009). "يستهدف اليوبيكويتين في المواقع الكلاسيكية وغير الكلاسيكية عامل النسخ نيوروجينين للتحلل البروتيني بوساطة اليوبيكويتين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (23): 15458-68 . doi : 10.1074/jbc.M809366200 . PMC 2708843. PMID 19336407 .   
  38. 1 2 3 ماكدويل جي إس، كوسيروفا آر، فيلبوت إيه (أكتوبر 2010). "يحدث اليوبيكويليشن غير التقليدي للبروتين العصبي الأولي Ngn2 في كل من أجنة الضفدع الأفريقي وخلايا الثدييات". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 400 (4): 655-660 . doi : 10.1016/j.bbrc.2010.08.122 . PMID 20807509 . 
  39. ↑ تاتام إم إتش، بليتشانوفا إيه، جافري إي جي، سالمن إتش، هاي آر تي (يوليو 2013). "يربط Ube2W اليوبيكويتين بمجموعات ألفا-أمينو في النهايات الأمينية للبروتين" . مجلة الكيمياء الحيوية . 453 (1): 137-145 . doi : 10.1042/BJ20130244 . PMC 3778709. PMID 23560854 .  
  40. ↑ فيتال V، شي L، Wenzel DM، Scaglione KM، Duncan ED، Basrur V، وآخرون . (يناير 2015). "الاضطراب الجوهري يدفع إلى انتشار N-terminal بواسطة Ube2w" . الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 11 (1): 83-9 . دوى : 10.1038/نشيمبيو.1700 . بمك 4270946 . بميد 25436519 .   
  41. ↑ جونسون إي إس، ما بي سي، أوتا آي إم، فارشافسكي إيه (يوليو 1995). "مسار تحلل بروتيني يتعرف على اليوبيكويتين كإشارة تحلل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (29): 17442-17456 . doi : 10.1074/jbc.270.29.17442 . PMID 7615550 . 
  42. 1 2 3 كيريساكو تي، كامي ك، موراتا إس، كاتو إم، فوكوموتو إتش، كاني إم، وآخرون . (أكتوبر 2006). "يقوم مجمع يوبيكويتين ليغاز بتجميع سلاسل بوليوبيكويتين خطية" . مجلة إمبو . 25 (20): 4877– 87. دوى : 10.1038/sj.emboj.7601360 . بمك 1618115 . بميد 17006537 .   
  43. وانغ إكس ، هير آر إيه، تشوا دبليو جيه، ليبارجر إل، ويرتز إي جيه، هانسن تي إتش (مايو 2007). "يمكن أن يؤدي إضافة اليوبيكويتين إلى بقايا السيرين أو الثريونين أو الليسين على الذيل السيتوبلازمي إلى تحفيز تحلل معقد التوافق النسيجي الرئيسي من النوع الأول (MHC-I) بواسطة إنزيم E3 ليغاز الفيروسي mK3" . مجلة بيولوجيا الخلية . 177 (4): 613-24 . doi : 10.1083/jcb.200611063 . PMC 2064207. PMID 17502423 .  
  44. ↑ كادويل ك، كوسكوي ل (يوليو 2005). "يوبيكويتين على بقايا غير الليسين بواسطة إنزيم يوبيكويتين ليغاز E3 فيروسي" . مجلة ساينس . 309 (5731): 127-130 . Bibcode : 2005Sci...309..127C . doi : 10.1126/science.1110340 . PMID 15994556 . 
  45. ↑ كادويل ك، كوسكوي ل (أبريل 2008). "تُحدد خصائص إنزيمات يوبيكويتين ليغاز E3 المشفرة بواسطة فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي من خلال مواقع بقايا الليسين أو السيستين داخل النطاقات السيتوبلازمية لأهدافها" . مجلة علم الفيروسات . 82 (8): 4184-9 . doi : 10.1128/JVI.02264-07 . PMC 2293015. PMID 18272573 .  
  46. ↑ ويليامز سي، فان دن بيرغ إم، سبرينغر آر آر، ديستل بي (أغسطس 2007). "يُعدّ السيستين المحفوظ ضروريًا لعملية إضافة اليوبيكويتين المعتمدة على Pex4p إلى مستقبل استيراد البيروكسيسوم Pex5p" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (31): 22534-43 . doi : 10.1074/jbc.M702038200 . PMID 17550898 . 
  47. ↑ كارفالهو AF، بينتو MP، Grou CP، Alencastre IS، فرانسين M، Sá-Miranda C، وآخرون . (أكتوبر 2007). "تواجد الثدييات Pex5p في كل مكان، مستقبل استيراد البيروكسيسومال" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (43): 31267–72 . دوى : 10.1074/jbc.M706325200 . بميد 17726030 .  
  48. ↑ ليون إس، سوبراماني إس (مارس 2007). "يُعدّ بقايا السيستين المحفوظة في بروتين Pex20p من خميرة Pichia pastoris ضروريًا لإعادة تدويره من البيروكسيسوم إلى السيتوسول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (10): 7424-30 . doi : 10.1074/jbc.M611627200 . PMC 3682499. PMID 17209040 .  
  49. 1 2 تايت إس دبليو، دي فريس إي، ماس سي، كيلر إيه إم، دي سانتوس سي إس، بورست جيه (ديسمبر 2007). " يتطلب تحفيز موت الخلايا المبرمج بواسطة بروتين Bid عملية يوبيكويتين غير تقليدية وتحلل الجزء الطرفي N منه" . مجلة بيولوجيا الخلية . 179 (7): 1453-1466 . doi : 10.1083/jcb.200707063 . PMC 2373500. PMID 18166654 .  
  50. 1 2 روارك ر، إيتزهاكي ل، فيلبوت أ (ديسمبر 2012). "تنظيم معقد يتحكم في تحلل بروتين نيوروجينين 3" . بيولوجي أوبن . 1 (12): 1264-1272 . doi : 10.1242/bio.20121750 . PMC 3522888. PMID 23259061 .  
  51. ↑ ماغادان، جي جي، بيريز-فيكتوريا، إف جي، سوغرات، آر، يي، واي، ستريبل، كيه، بونيفاسينو، جي إس (أبريل 2010). "آلية متعددة الطبقات لتثبيط CD4 بواسطة بروتين Vpu لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، تتضمن خطوات متميزة للاحتفاظ بالشبكة الإندوبلازمية واستهداف مسار التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية" . مجلة PLOS للأمراض . 6 (4) e1000869. doi : 10.1371 /journal.ppat.1000869 . PMC 2861688. PMID 20442859 .  
  52. ↑ توكاريف، أ.أ.، مونغيا، ج.، غواتيلي، ج.س. (يناير 2011). "يُساهم ربط السيرين بالثريونين في خفض مستوى BST-2/tetherin وتخفيف إطلاق الفيروسات المقيد بواسطة Vpu لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول" . مجلة علم الفيروسات . 85 (1): 51-63 . doi : 10.1128/JVI.01795-10 . PMC 3014196. PMID 20980512 .  
  53. ↑ إيشيكورا إس، وايس مان إيه إم، بونيفاسينو جيه إس (يوليو 2010). "تتوسط بقايا السيرين في الذيل السيتوبلازمي لسلسلة ألفا لمستقبلات مستضدات الخلايا التائية عملية اليوبيكويتين والتحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية للبروتين غير المُجمَّع" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (31): 23916-23924 . doi : 10.1074/jbc.M110.127936 . PMC 2911338. PMID 20519503 .  
  54. ↑ شيميزو واي، أوكودا-شيميزو واي، هندرسوت إل إم (ديسمبر 2010). "يحدث اليوبيكويليشن لركيزة ERAD على أنواع متعددة من الأحماض الأمينية" . الخلية الجزيئية . 40 (6): 917-26 . doi : 10.1016/j.molcel.2010.11.033 . PMC 3031134. PMID 21172657 .  
  55. ↑ ديكيتش، آي.، وروبرتسون ، إم. (مارس 2012). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز وما بعدها" . بي إم سي بيولوجي . 10 : 22. doi : 10.1186/1741-7007-10-22 . PMC 3305657. PMID 22420755 .  
  56. ↑ ستيوارت، إم دي، ريترهوف، تي، كليفيت، آر إي، برزوفيتش، بي إس (أبريل 2016). "إنزيمات E2: أكثر من مجرد وسطاء" . أبحاث الخلية . 26 (4): 423-440 . doi : 10.1038/cr.2016.35 . ISSN 1748-7838 . PMC 4822130. PMID 27002219 .   
  57. ↑ شولمان، ب. أ.، وهاربر، ج. و. (مايو 2009). "تنشيط البروتينات الشبيهة باليوبيكويتين بواسطة إنزيمات E1: ذروة مسارات الإشارات اللاحقة" . مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 10 (5): 319-331 . doi : 10.1038/nrm2673 . PMC 2712597. PMID 19352404 .  
  58. ↑ غروتروب م، بيلزر س، شميدتكه ج، هوفمان ك (مايو 2008). "تنشيط عائلة اليوبيكويتين: UBA6 يتحدى المجال" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 33 (5): 230-237 . doi : 10.1016/j.tibs.2008.01.005 . PMID 18353650 . 
  59. ↑ فان ويك إس جيه، تيمرز إتش تي (أبريل 2010). "عائلة إنزيمات ربط اليوبيكويتين (E2s): تحديد مصير البروتينات" . مجلة FASEB . 24 (4): 981-993 . doi : 10.1096/fj.09-136259 . PMID 19940261. S2CID 21280193 .  
  60. ↑ ميتزجر إم بي، هريستوفا في إيه، وايس مان إيه إم (فبراير 2012). "نظرة عامة على عائلتي HECT وRING finger من إنزيمات E3 ubiquitin ligases" . مجلة علوم الخلية . 125 (الجزء 3): 531-537 . doi : 10.1242/jcs.091777 . PMC 3381717. PMID 22389392 .  
  61. ↑ سكار جيه آر، باجانو إم (ديسمبر 2009). "التحكم في نمو الخلايا بواسطة إنزيمات يوبيكويتين ليغاز SCF وAPC/C" . الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 21 (6): 816-24 . doi : 10.1016/j.ceb.2009.08.004 . PMC 2805079. PMID 19775879 .  
  62. ↑ كيرشر أو، فيلبرباوم ر، هوخستراسر م (2006). "تعديل البروتينات بواسطة اليوبيكويتين والبروتينات الشبيهة باليوبيكويتين". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 22 : 159-180 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093503 . PMID 16753028 . 
  63. ↑ كوجل إم، هوب تي، شلينكر إس، أولريش إتش دي، ماير تي يو، جينتش إس (مارس 1999). "عامل يوبيكويتين جديد، E4، يشارك في تجميع سلسلة اليوبيكويتين المتعددة" . الخلية . 96 (5): 635-44 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80574-7 . PMID 10089879 . 
  64. ↑ لاي ز، فيري ك.ف، دايموند م.أ، وي ك.إ، كيم ي.ب، ما ج، وآخرون . (أغسطس 2001). "يُحفز بروتين mdm2 البشري إضافة جزيئات يوبيكويتين أحادية متعددة إلى بروتين p53 عبر آلية تتطلب تحويلًا إنزيميًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (33): 31357-67 . doi : 10.1074/jbc.M011517200 . PMID 11397792 .  
  65. ↑ غروسمان إس آر، دياتو مي، بريجنون سي، تشان جلالة، كونغ آل، تاجامي إتش، وآخرون . (أبريل 2003). "Polyubiquitination من p53 بواسطة نشاط يوبيكويتين ligase لـ p300". علوم . 300 (5617): 342– 4. بيب كود : 2003Sci...300..342G . دوى : 10.1126/science.1080386 . بميد 12690203 . S2CID 11526100 .   
  66. ↑ شي د، بوب إم إس، كوليكوف ر، لوف آي إم، كونغ إيه إل، كونغ إيه، وآخرون . (سبتمبر 2009). "إن CBP وp300 هما إنزيمات ربط متعددة اليوبيكويتين E4 سيتوبلازمية لـ p53" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (38): 16275-80 . Bibcode : 2009PNAS..10616275S . doi : 10.1073 / pnas.0904305106 . PMC 2752525. PMID 19805293 .   
  67. ↑ ساكاماكي جي آي، ميزوشيما إن (نوفمبر 2023). "يوبيكويتين الركائز غير البروتينية" . اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 33 (11): 991-1003 . doi : 10.1016/j.tcb.2023.03.014 . ISSN 1879-3088 . PMID 37120410 .  
  68. ↑ أوتين إي جي، فيرنر إي، كريسبيلو-كاسادو إيه، بويل كيه بي، دارامداساني في، باتي سي، وآخرون . (19 مايو 2021). "يوبيكويتين الليبوبوليسكاريد بواسطة RNF213 أثناء العدوى البكتيرية" . نيتشر . 594 (7861): 111-116 . doi : 10.1038/s41586-021-03566-4 . ISSN 0028-0836 . PMC 7610904 .   
  69. 1 2 3 4 5 كوماندير د (أكتوبر 2009). "التعقيد المتزايد لعملية إضافة اليوبيكويتين إلى البروتينات". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 37 (الجزء 5): 937-953 . doi : 10.1042/BST0370937 . PMID 19754430 . 
  70. 1 2 3 إيكيدا ف، ديكيتش إي (يونيو 2008). "سلاسل اليوبيكويتين غير النمطية: إشارات جزيئية جديدة. سلسلة مراجعات "تعديلات البروتين: ما وراء المشتبه بهم المعتادين" . تقارير EMBO . 9 (6): 536-42 . doi : 10.1038/embor.2008.93 . PMC 2427391. PMID 18516089 .  
  71. ↑ Xu P, Peng J (مايو 2008). "توصيف بنية سلسلة البولي يوبيكويتين باستخدام مطياف الكتلة من المنتصف إلى الأسفل" . الكيمياء التحليلية . 80 (9): 3438-44 . doi : 10.1021/ac800016w . PMC 2663523. PMID 18351785 .  
  72. 1 2 هيك إل (مارس 2001). "تنظيم البروتين بواسطة أحادي اليوبيكويتين". مراجعات الطبيعة في بيولوجيا الخلية الجزيئية . 2 ( 3): 195-201 . doi : 10.1038/35056583 . PMID 11265249. S2CID 205013847 .  
  73. ↑ ليكر إس إتش، غولدبيرغ إيه إل، ميتش دبليو إي (يوليو 2006). "تحلل البروتين بواسطة مسار اليوبيكويتين-بروتيازوم في الحالات الطبيعية والمرضية" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 17 (7): 1807-1819 . doi : 10.1681/ASN.2006010083 . PMID 16738015 . 
  74. 1 2 كرافتسوفا-إيفانتسيف ي، سيشانوفر أ (فبراير 2012). "إشارات غير تقليدية تعتمد على اليوبيكويتين لتحلل البروتيازوم" . مجلة علوم الخلية . 125 (الجزء 3): 539-48 . doi : 10.1242/jcs.093567 . PMID 22389393 . 
  75. ↑ ناثان جيه إيه، كيم إتش تي، تينغ إل، غيغي إس بي، غولدبيرغ إيه إل (فبراير 2013). "لماذا لا ترتبط البروتينات الخلوية المرتبطة بسلاسل البولي يوبيكويتين K63 بالبروتيازومات؟" . مجلة EMBO . 32 (4): 552-65 . doi : 10.1038/emboj.2012.354 . PMC 3579138. PMID 23314748 .  
  76. ↑ باش كيه جي، رايبورغ سي، مهلوم إيه، ستينمارك إتش (أبريل 2003). "STAM وHrs وحدات فرعية من مركب متعدد التكافؤ لربط اليوبيكويتين على الجسيمات الداخلية المبكرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (14): 12513-21 . doi : 10.1074/jbc.M210843200 . PMID 12551915 . 
  77. ^ ناكامورا م، توكوناجا إف، ساكاتا إس، إيواي ك (ديسمبر 2006). "التنظيم المتبادل للبروتين التقليدي كيناز C ومجمع ليغاز يوبيكويتين". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 351 (2): 340–347 . دوى : 10.1016/j.bbrc.2006.09.163 . بميد 17069764 . 
  78. ^ توكوناغا إف، ساكاتا إس، سايكي واي، ساتومي واي، كيريساكو تي، كامي ك، وآخرون . (فبراير 2009). "إشراك تعدد التواجد الخطي لـ NEMO في تنشيط NF-kappaB". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 11 (2): 123-132 . دوى : 10.1038 / ncb1821 . بميد 19136968 . S2CID 23733705 .   
  79. ↑ جيرلاخ ب، كوردييه إس إم، شموكل إيه سي، إميريش سي إتش، ريزر إي، هاس تي إل، وآخرون . (مارس 2011) . "يمنع اليوبيكويتين الخطي الالتهاب وينظم الإشارات المناعية". نيتشر . 471 (7340): 591-596 . Bibcode : 2011Natur.471..591G . doi : 10.1038/nature09816 . PMID 21455173. S2CID 4384869 .   
  80. 1 2 تشاو إس، أولريش إتش دي (أبريل 2010). "نتائج متباينة للتعديل ما بعد الترجمة بواسطة سلاسل البولي يوبيكويتين الخطية مقابل سلاسل البولي يوبيكويتين المرتبطة بـ K63" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (17): 7704-9 . Bibcode : 2010PNAS..107.7704Z . doi : 10.1073/pnas.0908764107 . PMC 2867854. PMID 20385835 .  
  81. ↑ كيم إتش تي، كيم كيه بي، ليدياس إف، كيسليف إيه إف، سكاليوني كيه إم، سكويرا دي، وآخرون (يونيو 2007). "تقوم أزواج معينة من إنزيمات اقتران اليوبيكويتين (E2s) وإنزيمات ربط اليوبيكويتين بالبروتين (E3s) بتخليق سلاسل يوبيكويتين متشعبة غير قابلة للتحلل تحتوي على جميع روابط الأيزوببتيد الممكنة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (24): 17375-86 . doi : 10.1074/jbc.M609659200 . PMID 17426036 .  
  82. ↑ ميشيل إم إيه، إليوت بي آر، سواتيك كيه إن، سيميسيك إم، برونيدا جيه إن، واغستاف جيه إل، وآخرون . (أبريل 2015). "تجميع والتعرف النوعي على متعدد اليوبيكويتين المرتبط بـ k29 و k33" . الخلية الجزيئية . 58 (1): 95-109 . doi : 10.1016/j.molcel.2015.01.042 . PMC 4386031. PMID 25752577 .   
  83. 1 2 "نظرة عامة على مسار اليوبيكويتين والبروتيازوم" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 30-03-2008 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30-04-2008 .
  84. ↑ باكس م، ماكينا ج، دو-ها د، ستيفنز سي إتش، هيغينبوتوم س، باليز ر، وآخرون . (يونيو 2019). "نظام البروتيازوم اليوبيكويتين منظم رئيسي لبقاء الخلايا الجذعية متعددة القدرات وتمايز الخلايا العصبية الحركية" . الخلايا . 8 ( 6): 581. doi : 10.3390/cells8060581 . PMC 6627164. PMID 31200561 .   
  85. ↑ سوني د، وانغ د.م، ريغمي س.ك، ميتال م، فوغل س.م، شلوتر د، وآخرون . (مايو 2018). " وظيفة إزالة اليوبيكويتين لبروتين A20 تحافظ على الحاجز البطاني وتصلحه بعد إصابة الأوعية الدموية الرئوية" . مجلة اكتشاف موت الخلايا . 4 (60): 60. doi : 10.1038/s41420-018-0056-3 . PMC 5955943. PMID 29796309 .   
  86. ↑ شاهين م، شانموغام إ، هرومس ر (أغسطس 2010). "دور تعديلات ما بعد الترجمة لبروتين PCNA في تخليق الحمض النووي عبر الآفات" . مجلة الأحماض النووية . 2010 : 1-8 . doi : 10.4061/2010/761217 . PMC 2935186. PMID 20847899 .  
  87. ↑ جاكسون إس بي، دوروشيه دي (مارس 2013). "تنظيم استجابات تلف الحمض النووي بواسطة اليوبيكويتين وSUMO" . الخلية الجزيئية . 49 (5): 795-807 . doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.017 . PMID 23416108 . 
  88. ↑ كامبل إس جيه، إدواردز آر إيه، ليونغ سي سي، نيكولاي دي، هودج سي دي، دي-باغانون إس، وآخرون . (يوليو 2012). "رؤى جزيئية حول وظيفة البروتينات الحاوية على حلقة RING (RNF) hRNF8 وhRNF168 في عملية اليوبيكويتين المعتمدة على Ubc13/Mms2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (28): 23900-10 . doi : 10.1074/jbc.M112.359653 . PMC 3390666. PMID 22589545 .   
  89. ↑ إيكورا تي، تاشيرو إس، كاكينو أ، شيما إتش، جاكوب إن، أمونوجاما آر، وآخرون . (أكتوبر 2007). "أستلة الحمض النووي المعتمد على تلف الحمض النووي وتواجد H2AX يعزز ديناميكيات الكروماتين" . البيولوجيا الجزيئية والخلوية . 27 (20): 7028-40 . دوى : 10.1128/MCB.00579-07 . بمك 2168918 . بميد 17709392 .   
  90. ↑ كيم هـ، تشين ج، يو إكس (مايو 2007). "بروتين RAP80 الرابط لليوبيكويتين يتوسط استجابة تلف الحمض النووي المعتمدة على BRCA1". مجلة ساينس . 316 (5828): 1202-1205 . Bibcode : 2007Sci...316.1202K . doi : 10.1126/science.1139621 . PMID 17525342. S2CID 31636419 .  
  91. ↑ هوفمان ك (أبريل 2009). "مجالات ربط اليوبيكويتين ودورها في استجابة تلف الحمض النووي". إصلاح الحمض النووي . 8 (4): 544-556 . doi : 10.1016/j.dnarep.2009.01.003 . PMID 19213613 . 
  92. ↑ هاموند-مارتيل، آي.، يو، إتش.، أفار، بي. (فبراير 2012). "أدوار إشارات اليوبيكويتين في تنظيم النسخ". الإشارات الخلوية . 24 (2): 410-421 . doi : 10.1016/j.cellsig.2011.10.009 . PMID 22033037 . 
  93. ↑ رييس-توركو، ف. إي.، فينتي، ك. هـ.، ويلكنسون، ك. د. (2009). "تنظيم وأدوار إنزيمات إزالة اليوبيكويتين الخاصة باليوبيكويتين على المستوى الخلوي" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 78 : 363-397 . doi : 10.1146/annurev.biochem.78.082307.091526 . PMC 2734102. PMID 19489724 .  
  94. ↑ نجمان إس إم، لونا فارغاس إم بي، فيلدس أ، بروميلكامب تي آر، ديراك آم، سيكسما تي كيه، وآخرون . (ديسمبر 2005). “جرد الجينوم والوظيفي للإنزيمات deubiquitinating”. خلية . 123 (5): 773-86 . دوى : 10.1016/j.cell.2005.11.007 . اتش دي ال : 1874/20959 . بميد 16325574 . S2CID 15575576 ​​.   
  95. 1 2 هيك إل، شوبرت إتش إل، هيل سي بي (أغسطس 2005). "مجالات ربط اليوبيكويتين". مراجعات الطبيعة في بيولوجيا الخلية الجزيئية . 6 ( 8): 610-21 . doi : 10.1038/nrm1701 . PMID 16064137. S2CID 3056635 .  
  96. ↑ هوسنياك ك، ديكيتش إي (2012-01-01). "بروتينات ربط اليوبيكويتين: فك شفرة الوظائف الخلوية التي يتوسطها اليوبيكويتين". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 81 : 291-322 . doi : 10.1146/annurev-biochem-051810-094654 . PMID 22482907 . 
  97. 1 2 بوبوفيتش د، فوتشيتش د، ديكيتش إ (نوفمبر 2014). "اليوبيكويتين في نشأة الأمراض وعلاجها". مجلة نيتشر الطبية . 20 (11): 1242-1253 . doi : 10.1038/nm.3739 . PMID 25375928. S2CID 205394130 .  
  98. ↑ يربوري جيه جيه، فارويل إن إي، ماكالاري إل (مايو 2020). "خلل التوازن البروتيني: مبدأ موحد في نشأة مرض التصلب الجانبي الضموري". اتجاهات في علم الأعصاب . 43 (5): 274-284 . doi : 10.1016/j.tins.2020.03.002 . PMID 32353332. S2CID 216095994 .  
  99. ↑ "UBQLN1 يوبيكيلين 1 [ الإنسان العاقل ] " . جين . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية . تم الاسترجاع في 9 مايو 2012 .
  100. 1 2 ستيرين إس، العيادي أ، شياو واي، سيلر إي، لاندسفيرك إم إل، أوبرهاوزر إيه إف، وآخرون . (أكتوبر 2011). "Ubiquilin-1 هو مرافق جزيئي لبروتين السلائف الأميلويد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (41): 35689–35698 . دوى : 10.1074/jbc.M111.243147 . بمك 3195644 . بميد 21852239 .   
  101. ↑ هيتون إس إم، بورغ إن إيه، ديكسيت في إم (يناير 2016). "اليوبيكويتين في تنشيط وتثبيط المناعة الفطرية المضادة للفيروسات" . مجلة الطب التجريبي . 213 (1): 1-13 . doi : 10.1084/jem.20151531 . PMC 4710203. PMID 26712804 .  
  102. ↑ تاكيوتشي أو، أكيرا إس (مارس 2010). "مستقبلات التعرف على الأنماط والالتهاب" . الخلية . 140 (6): 805-20 . doi : 10.1016/j.cell.2010.01.022 . PMID 20303872. S2CID 223338 .  
  103. ↑ أوكاموتو م، كواكي ت، فوكوشيما ي، أوشيومي هـ (2018). "تنظيم تنشيط RIG-I بواسطة تعدد اليوبيكويتين المرتبط بـ K63" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 8 : 1942. doi : 10.3389/fimmu.2017.01942 . PMC 5760545. PMID 29354136 .  
  104. ↑ هوبر سي، دياس-سانتاغاتا دي، غلاسر إيه، أوسوليفان جيه، براونر آر، وو كيه، وآخرون . (أكتوبر 2005). "تحديد الطفرات في جين CUL7 في متلازمة 3-M". علم الوراثة الطبيعية . 37 (10): 1119-24 . doi : 10.1038/ng1628 . PMID 16142236. S2CID 44003147 .   
  105. 1 2 3 نغوين إل كيه، كولش دبليو، خولودينكو بي إن (يوليو 2013). "عندما يلتقي اليوبيكويتين بالفسفرة: منظور بيولوجيا الأنظمة لإشارات EGFR/MAPK" . اتصالات الخلية والإشارات . 11 : 52. doi : 10.1186/1478-811X-11-52 . PMC 3734146. PMID 23902637 .  
  106. ↑ سوركين أ، جوه إل كيه (أكتوبر 2008). "البلعمة الخلوية والنقل داخل الخلايا لبروتينات ErbB" . بحوث الخلية التجريبية . 314 (17): 3093-106 . doi : 10.1016/j.yexcr.2008.07.029 . PMC 2605728. PMID 18793634 .  
  107. ↑ نغوين إل كيه، مونيوز-غارسيا جيه، ماكاريو إتش، سيشانوفر إيه، كولش دبليو، خولودينكو بي إن (ديسمبر 2011). " المفاتيح والاستجابات القابلة للاستثارة والتذبذبات في نظام اليوبيكويتين Ring1B/Bmi1" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 7 (12) e1002317. رمز Bibcode : 2011PLSCB...7E2317N . doi : 10.1371/journal.pcbi.1002317 . PMC 3240587. PMID 22194680 .  
  108. ↑ تشو و، وانغ إكس، روزنفيلد إم جي (يناير 2009). "يوبيكويتين الهيستون H2A في تنظيم النسخ وإصلاح تلف الحمض النووي". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 41 (1): 12-15 . doi : 10.1016/j.biocel.2008.09.016 . PMID 18929679 . 
  109. ↑ دو كيو بي، لي بي (أغسطس 1999). "مثبطات البروتيازوم كعوامل جديدة محتملة مضادة للسرطان" . تحديثات مقاومة الأدوية . 2 (4): 215-223 . doi : 10.1054/drup.1999.0095 . PMID 11504494 . 
  110. ↑ فريس إي جي، فيرفيج جيه ​​(2000). "أبحاث السرطان السريرية 2000: عوامل وعلاجات جديدة". تحديثات مقاومة الأدوية . 3 (4): 197-201 . doi : 10.1054/drup.2000.0153 . PMID 11498385 . 
  111. 1 2 3 براي تي آر، بارلاتي إف، هوانغ جيه، وونغ بي آر، بايان دي جي، بينيت إم كيه، وآخرون . (ديسمبر 2002). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز E3 المنظمة لدورة الخلية كأهداف مضادة للسرطان". تحديثات مقاومة الأدوية . 5 (6): 249-258 . doi : 10.1016/s1368-7646(02)00121-8 . PMID 12531181 .  
  112. 1 2 كليفورد إس سي، كوكمان إم إي، سمولوود إيه سي، مول دي آر، وودوارد إي آر، ماكسويل بي إتش، وآخرون (2001). "تأثيرات متباينة على تنظيم HIF-1alpha بواسطة طفرات pVHL المسببة للمرض ترتبط بأنماط تكوّن الأورام في مرض فون هيبل-لينداو" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 10 (10): 1029-38 . doi : 10.1093/hmg/10.10.1029 . PMID 11331613 .  
  113. 1 2 سباركس إيه بي، مورين بي جيه، فوغلشتاين بي، كينزلر كيه دبليو (مارس 1998). "تحليل طفرات مسار APC/بيتا-كاتينين/Tcf في سرطان القولون والمستقيم". أبحاث السرطان . 58 (6): 1130-4 . PMID 9515795 . 
  114. 1 2 شيفنر م، هويبريغتس ج م، فيرسترا ر د، هاولي ب م (نوفمبر 1993). "يعمل معقد HPV-16 E6 وE6-AP كإنزيم ربط بروتين اليوبيكويتين في عملية إضافة اليوبيكويتين إلى البروتين p53". الخلية . 75 ( 3): 495-505 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90384-3 . PMID 8221889. S2CID 27437768 .  
  115. 1 2 موماند ج، جونغ د، ويلكزينسكي س، نيلاند ج (أغسطس 1998). "قاعدة بيانات تضخيم جين MDM2" . أبحاث الأحماض النووية . 26 (15): 3453-3459 . doi : 10.1093/nar/26.15.3453 . PMC 147746. PMID 9671804 .  
  116. 1 2 هاشيزومي ر، فوكودا م، مايدا إ، نيشيكاوا ه، أوياكي د، يابوكي ي، وآخرون . (مايو 2001). "إنّ ثنائي RING غير المتجانس BRCA1-BARD1 هو إنزيم ليغاز اليوبيكويتين الذي يتم تعطيله بواسطة طفرة مشتقة من سرطان الثدي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (18): 14537-40 . doi : 10.1074/jbc.C000881200 . PMID 11278247 .  
  117. 1 2 Zhu CQ, Blackhall FH, Pintilie M, Iyengar P, Liu N, Ho J, et al. (2004). "تُعدّ اضطرابات عدد نسخ جين Skp2 شائعة في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، ويُعتبر فرط التعبير عنه في الأورام التي تحمل طفرة ras مؤشرًا سيئًا للتنبؤ بالتشخيص" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 10 (6): 1984-1991 . doi : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0470 . PMID 15041716 .  
  118. 1 2 شميدت إم إتش، فورناري إف بي، كافيني دبليو كيه، بوغلر أو (مايو 2003). "شدة إشارات مستقبل عامل نمو البشرة تحدد التفاعلات البروتينية داخل الخلايا، واليوبيكويتين، والاستيعاب الداخلي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (11): 6505-10 . Bibcode : 2003PNAS..100.6505S . doi : 10.1073/pnas.1031790100 . PMC 164476. PMID 12734385 .  
  119. 1 2 كنوتيلا إس، آلتو واي، أوتيو كيه، بيورككفيست آم، الرفاعي دبليو، هيمر إس، وآخرون . (سبتمبر 1999). "فقد عدد نسخ الحمض النووي في الأورام البشرية" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 155 (3): 683-94 . دوى : 10.1016/S0002-9440(10)65166-8 . بمك 1866903 . بميد 10487825 .   
  120. 1 2 3 4 5 6 7 ماني أ، جيلمان إي بي (يوليو 2005). "مسار اليوبيكويتين-البروتيازوم ودوره في السرطان". مجلة علم الأورام السريري . 23 (21): 4776-89 . doi : 10.1200/JCO.2005.05.081 . PMID 16034054 . 
  121. 1 2 ناليبا جي، وايد هاربر جيه (مايو 2003). "الأهداف العلاجية المضادة للسرطان قبل البروتيازوم". مراجعات علاج السرطان . 29 (ملحق 1): 49-57 . doi : 10.1016/s0305-7372(03)00083-5 . PMID 12738243 . 
  122. ↑ ويتوفسكي، جيه إيه، وجونسون، جي إل (يناير 2003). "يُثبِّط إضافة اليوبيكويتين إلى MEKK1 فسفرة MKK1 وMKK4 وتفعيل مسارات ERK1/2 وJNK" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (3): 1403-1406 . doi : 10.1074/jbc.C200616200 . PMID 12456688 . 
  123. 1 2 3 كوباشيغاوا واي، توميتكا إيه، كوميتا إتش، نودا إن إن، ياماغوتشي إم، إيناغاكي إف (ديسمبر 2011). "آليات التثبيط الذاتي والتنشيط الناجم عن الفسفرة لبروتين E3 Cbl-b المرتبط بالسرطان البشري وأمراض المناعة الذاتية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (51): 20579-84 . Bibcode : 2011PNAS..10820579K . doi : 10.1073/pnas.1110712108 . PMC 3251137. PMID 22158902 .  
  124. ↑ نيمير سي إم، كانغ إم دبليو، شين دي إتش، فورلان آي، إرلاخر إم، بونين إن جيه، وآخرون . (سبتمبر 2010). "طفرات CBL الجرثومية تسبب تشوهات نمائية وتزيد من الاستعداد للإصابة بابيضاض الدم النخاعي الأحادي لدى اليافعين" . مجلة نيتشر جينيتكس . 42 (9): 794-800 . doi : 10.1038/ng.641 . PMC 4297285. PMID 20694012 .   
  125. ↑ كاليس إس سي، رايان بي إي، ناو إم إم، ليبكويتز إس (يونيو 2010). "جين Cbl والأورام النخاعية البشرية: جين Cbl الورمي يبلغ مرحلة النضج" . أبحاث السرطان . 70 (12): 4789-94 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0610 . PMC 2888780. PMID 20501843 .  
  126. ↑ ين إتش سي، إليدج إس جيه (2008). "تحديد ركائز إنزيم يوبيكويتين ليغاز SCF من خلال تحليل استقرار البروتين الشامل". مجلة ساينس . 322 (5903): 923-929 . Bibcode : 2008Sci...322..923Y . doi : 10.1126/science.1160462 . PMID 18988848. S2CID 23586705 .  
  127. ↑ داونز، بي. بي.، ساراكو، إس. إيه.، لي، إس. إس.، كرويل، دي. إن.، فيرسترا، آر. دي. (سبتمبر 2006). "بروتينات MUBs، عائلة من البروتينات ذات طية اليوبيكويتين التي ترتبط بالغشاء البلازمي عن طريق البرينيليشن" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (37): 27145-57 . doi : 10.1074/jbc.M602283200 . PMID 16831869 . 
  128. ↑ ويلشمان آر إل، جوردون سي، ماير آر جيه (أغسطس 2005). "البروتينات الشبيهة باليوبيكويتين كإشارات متعددة الوظائف". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 6 (8): 599-609 . doi : 10.1038/nrm1700 . PMID 16064136. S2CID 7373421 .  
  129. ↑ جرابي سي، ديكيتش آي (أبريل 2009). "الأدوار الوظيفية للبروتينات التي تحتوي على نطاق شبيه باليوبيكويتين (ULD) ونطاق ربط اليوبيكويتين (UBD)". مراجعات كيميائية . 109 (4): 1481-94 . doi : 10.1021/cr800413p . PMID 19253967 . 
  130. ↑ سوتوفسكي ب، مورينو ر.د، رامالهو-سانتوس ج، دومينكو ت، سيمرلي س، شاتن ج (أغسطس 2000). "ميتوكوندريا الحيوانات المنوية الميوبيكويتينية، والتحلل البروتيني الانتقائي، وتنظيم وراثة الميتوكوندريا في أجنة الثدييات" . بيولوجيا التكاثر . 63 (2): 582-90 . doi : 10.1095/biolreprod63.2.582 . PMID 10906068 . 
  131. ↑ وانغ سي، شي جيه، بيغلي تي بي، نيكلسون إل كيه (يناير 2001). "بنية محلول ThiS وآثارها على الجذور التطورية لليوبيكويتين". مجلة Nature Structural Biology . 8 (1): 47-51 . doi : 10.1038/83041 . PMID 11135670. S2CID 29632248 .  
  132. ↑ ليك إم دبليو، وويبنز إم إم، وراجاغوبالان كيه في، وشينديلين إتش (نوفمبر 2001). "آلية تنشيط اليوبيكويتين كما كشفت عنها بنية معقد MoeB-MoaD البكتيري". نيتشر . 414 ( 6861): 325-329 . Bibcode : 2001Natur.414..325L . doi : 10.1038/35104586 . PMID 11713534. S2CID 3224437 .  
  133. ↑ هوخستراسر م (مارس 2009). "أصل ووظيفة البروتينات الشبيهة باليوبيكويتين" . نيتشر . 458 ( 7237): 422-429 . Bibcode : 2009Natur.458..422H . doi : 10.1038/nature07958 . PMC 2819001. PMID 19325621 .  
  134. ↑ موبين-فورلو، جيه إيه (2013). "البروتيازومات الأثرية والسامبيلية". التحلل البروتيني المنظم في الكائنات الدقيقة . الكيمياء الحيوية دون الخلوية. المجلد 66. الصفحات 297-327 . doi : 10.1007/978-94-007-5940-4_11 . ISBN   978-94-007-5939-8. PMC 3936409 . PMID 23479445 .  
  135. ↑ فوكس إيه سي، مالدونر إل، فويتينك إم، هارتمان إم دي، مارتن جيه (يوليو 2018). "معالجة اليوبيكويتين بوساطة Rpn11 في نظام يوبيكويتين أثري قديم" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1): 2696. Bibcode : 2018NatCo...9.2696F . doi : 10.1038/s41467-018-05198-1 . PMC 6043591. PMID 30002364 .  
  136. 1 2 ليمان جي، أوداسين آر جي، ليفنيه آي، سيشانوفر إيه (فبراير 2017). "تحديد بروتين UBact، وهو بروتين شبيه باليوبيكويتين، إلى جانب مكونات متماثلة أخرى لنظام الاقتران والبروتيازوم في أنواع مختلفة من البكتيريا سالبة الغرام". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 483 (3): 946-950 . doi : 10.1016/j.bbrc.2017.01.037 . PMID 28087277 . 
  137. ^ مارين جيه، باتيستوزي فو، براون إيه سي، هيدجز إس بي (فبراير 2017). "شجرة بدائيات النوى: رؤى جديدة حول تطورها وانتواعها" . البيولوجيا الجزيئية والتطور . 34 (2): 437-446 . دوى : 10.1093/molbev/msw245 . بميد 27965376 . 
  138. ↑ ليدفينا، هـ. إي.، ووايتلي، أ. ت. (2024). "حفظ وتشابه المناعة الفطرية بين البكتيريا وحقيقيات النوى" . مجلة نات ريف ميكروبيول . 22 (7): 420-434 . doi : 10.1038/s41579-024-01017-1 . PMC 11389603. PMID 38418927 .  
  139. ↑ هور ج، وولف إس جي، سوريك ر (2024). "تقوم البكتيريا بربط بروتينات شبيهة باليوبيكويتين للتدخل في تجميع العاثيات". نيتشر . 631 (8022): 850-856 . Bibcode : 2024Natur.631..850H . doi : 10.1038/s41586-024-07616-5 . PMID 39020165 . 
  140. ↑ تشامبرز إل آر، يي كيو، كاي جيه (2024). "نظام يوبيكويتين شبيه بنظام حقيقيات النوى في الدفاع المضاد للفيروسات البكتيري" . نيتشر . 631 (8022): 843-849 . Bibcode : 2024Natur.631..843C . doi : 10.1038/ s41586-024-07730-4 . PMC 11476048. PMID 39020180 .  
  141. ليدفينا ، هـ . إي.، يي، كيو.، غو، واي.، وآخرون . (2023). "بروتين اندماجي E1-E2 يُهيئ إشارات المناعة المضادة للفيروسات في البكتيريا" . مجلة نيتشر . 616 (7956): 319-325 . Bibcode : 2023Natur.616..319L . doi : 10.1038/s41586-022-05647-4 . PMC 10292035. PMID 36755092 .   
  142. ↑ تونغ سي دبليو، هو إس واي (يوليو 2008). " التحديد الحاسوبي لمواقع اليوبيكويتين من تسلسلات البروتين" . بي إم سي بيوانفورماتيكس . 9 : 310. doi : 10.1186/1471-2105-9-310 . PMC 2488362. PMID 18625080 .  
  143. ↑ راديفوجاك ب، فاسيتش ف، هاينز س، كوكلين ر ر، موهان أ، هاين ج و، وآخرون . (فبراير 2010). "تحديد وتحليل وتوقع مواقع إضافة اليوبيكويتين إلى البروتينات" . البروتينات . 78 ( 2): 365-380 . doi : 10.1002/prot.22555 . PMC 3006176. PMID 19722269 .   
  144. ↑ تشين ز، تشين ي ز، وانغ إكس إف، وانغ سي، يان آر إكس، تشانغ ز (2011). فراتيرنالي إف (محرر). "التنبؤ بمواقع اليوبيكويتين باستخدام تركيب أزواج الأحماض الأمينية المتباعدة بمسافة k" . PLOS ONE . 6 (7) e22930. Bibcode : 2011PLoSO...622930C . doi : 10.1371/journal.pone.0022930 . PMC 3146527. PMID 21829559 .