فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة
فوسفاتيديلينوسيتول-4،5-ثنائي فوسفات 3-كيناز
مثبط PIK-93 (أصفر) مرتبط بوحدة PI3K 110 جاما. [1]
المعرفات
رمزبي3ك
بفامPF00454
انتربروحقوق الملكية الفكرية000403
ذكيSM00146
بروسيتبى دى أو سي 00710
سكوب23 جرام / نطاق / SUPFAM
عائلة OPM265
بروتين OPM3مل9
الهياكل البروتينية المتاحة:
بفام  الهياكل / ECOD  
قاعدة بيانات البروتينقاعدة بيانات RCSB؛ PDBe؛ PDBj
مجموع قاعدة بيانات PDBملخص الهيكل
فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز
المعرفات
رقم EC.2.7.1.137
رقم CAS.115926-52-8
قواعد البيانات
إنتنزعرض IntEnz
بريندادخول بريندا
إكسباسيعرض NiceZyme
كيجدخول KEGG
ميتاسيكالمسار الأيضي
بريامحساب تعريفي
هياكل قاعدة بيانات البروتينRCSB PDB PDBe PDBsum
يبحث
شركة إدارة المشروعاتالمقالات
ببميدالمقالات
المركز الوطني للبحوث الاقتصاديةالبروتينات

فوسفوإينوزيتيد 3-كينازات ( PI3Ks )، وتسمى أيضًا فوسفاتيديلينوسيتول 3-كينازات ، هي عائلة من الإنزيمات التي تشارك في الوظائف الخلوية مثل نمو الخلايا، والتكاثر، والتمايز، والحركة، والبقاء، والنقل داخل الخلايا، والتي تشارك بدورها في السرطان.

PI3Ks هي عائلة من إنزيمات نقل الإشارة داخل الخلايا ذات الصلة القادرة على فسفرة المجموعة الهيدروكسيلية ذات الموضع الثالث لحلقة إينوزيتول من فوسفاتيديلينوسيتول (PtdIns). [2] يرتبط المسار، مع الجين الورمي PIK3CA وجين قمع الورم PTEN ، بحساسية أورام السرطان للأنسولين و IGF1 ، وفي تقييد السعرات الحرارية . [3] [4]

اكتشاف

بدأ اكتشاف PI3Ks بواسطة لويس كانتلي وزملائه بتحديدهم لنوع غير معروف سابقًا من كيناز الفوسفوإينوزيتيد المرتبط ببروتين T الأوسط متعدد الأورام . [5] لاحظوا خصوصية الركيزة الفريدة والخصائص الكروماتوغرافية لمنتجات كيناز الليبيد، مما أدى إلى اكتشاف أن كيناز الفوسفوإينوزيتيد هذا لديه القدرة غير المسبوقة على فسفرة الفوسفوإينوزيتيدات في الموضع 3' من حلقة الإينوزيتول. [6] بعد ذلك، أظهر كانتلي وزملاؤه أن الإنزيم في الجسم الحي يفضل PtdIns (4،5) P2 كركيزة، مما ينتج عنه فوسفوإينوزيتيد جديد PtdIns (3،4،5) P3 [7] تم تحديده سابقًا في الخلايا المتعادلة. [8]

الفصول الدراسية

تنقسم عائلة PI3K إلى أربع فئات مختلفة: الفئة الأولى والفئة الثانية والفئة الثالثة والفئة الرابعة. وتستند التصنيفات على البنية الأساسية والتنظيم وخصوصية الركيزة الدهنية في المختبر . [9]

الصف الأول

تحفز الفئة الأولى من PI3Ks تحويل فوسفاتيديلينوسيتول (4,5)-ثنائي الفوسفات (PI(4,5)P 2 ) إلى فوسفاتيديلينوسيتول (3,4,5)-ثلاثي الفوسفات (PI(3,4,5)P 3 ) في الجسم الحي. وفي المختبر، ثبت أيضًا أنها تحول فوسفاتيديلينوسيتول (PI) إلى فوسفاتيديلينوسيتول 3-فوسفات (PI3P) وفوسفاتيديلينوسيتول 4-فوسفات (PI4P) إلى فوسفاتيديلينوسيتول (3,4)-ثنائي الفوسفات (PI(3,4)P 2 )، وهذه التفاعلات غير مفضلة بشدة في الجسم الحي. [10] [11] [12] [13] يتم تنشيط PI3K بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين ج ومستقبلات كيناز التيروزين . [9]

تتكون جزيئات PI3K من الفئة الأولى من ثنائيات غير متجانسة تتكون من وحدة فرعية تنظيمية وأخرى تحفيزية ؛ وهي مقسمة كذلك بين مجموعتين فرعيتين IA وIB على أساس تشابه التسلسل. تتكون جزيئات PI3K من الفئة الأولى من ثنائي غير متجانس بين وحدة فرعية تحفيزية p110 ووحدة فرعية تنظيمية أقصر (غالبًا p85). [14] هناك خمسة أشكال مختلفة من الوحدة الفرعية التنظيمية: ثلاثة أشكال مختلفة للوصل p85α وp55α وp50α و p85β و p55γ . هناك أيضًا ثلاثة أشكال مختلفة من الوحدة الفرعية التحفيزية p110 تسمى الوحدة الفرعية التحفيزية p110α أو β أو δ. الوحدات التنظيمية الثلاث الأولى هي كلها متغيرات وصل من نفس الجين ( Pik3r1 )، ويتم التعبير عن الاثنتين الأخريين بواسطة جينات أخرى (Pik3r2 وPik3r3 وp85β وp55γ على التوالي). الوحدة التنظيمية الأكثر تعبيرًا هي p85α؛ يتم التعبير عن جميع الوحدات الفرعية التحفيزية الثلاث بواسطة جينات منفصلة ( Pik3ca و Pik3cb و Pik3cd لـ p110α و p110β و p110δ على التوالي). يتم التعبير عن أول شكلين متماثلين من p110 (α وβ) في جميع الخلايا، ولكن يتم التعبير عن p110δ بشكل أساسي في كريات الدم البيضاء ، وقد اقترح أنه تطور بالتوازي مع الجهاز المناعي التكيفي. تشتمل الوحدات التنظيمية p101 والوحدات المحفزة p110γ على فئة IB PI3Ks ويتم ترميزها بواسطة جين واحد لكل منهما ( Pik3cg لـ p110γ و Pik3r5 لـ p101).

تحتوي وحدات p85 على مجالات SH2 و SH3 ( الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): 171833). ترتبط مجالات SH2 بشكل تفضيلي ببقايا التيروزين الفوسفورية في سياق تسلسل الأحماض الأمينية YXXM. [15] [16]

الصف الثاني والثالث

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج .

تختلف بروتينات PI3K من الفئتين الثانية والثالثة عن بروتينات PI3K من الفئة الأولى من حيث بنيتها ووظيفتها. والسمة المميزة لبروتينات PI3K من الفئة الثانية هي المجال الطرفي C2. ويفتقر هذا المجال إلى بقايا Asp الحرجة لتنسيق ارتباط Ca 2+ ، مما يشير إلى أن بروتينات PI3K من الفئة الثانية ترتبط بالدهون بطريقة مستقلة عن Ca 2+ .

تتضمن الفئة الثانية ثلاثة أشكال محفزة (C2α وC2β وC2γ)، ولكن على عكس الفئتين الأولى والثالثة، لا توجد بروتينات تنظيمية. تحفز الفئة الثانية إنتاج PI(3)P من PI وPI(3,4)P 2 من PI(4)P؛ ومع ذلك، لا يُعرف سوى القليل عن دورهما في الخلايا المناعية. ومع ذلك، فقد ثبت أن PI(3,4)P 2 يلعب دورًا في مرحلة الانغلاف في عملية البلعمة بوساطة الكلاثرين. [17] يتم التعبير عن C2α وC2β من خلال الجسم، لكن التعبير عن C2γ يقتصر على الخلايا الكبدية .

تنتج الفئة الثالثة من بروتينات PI3Ks PI(3)P فقط من بروتينات PI [9] ولكنها أكثر تشابهًا مع الفئة الأولى في البنية، حيث توجد كثنائيات غير متجانسة لوحدات فرعية محفزة ( Vps34 ) وتنظيمية (Vps15/p150). ويبدو أن الفئة الثالثة تشارك بشكل أساسي في نقل البروتينات والحويصلات. ومع ذلك، هناك أدلة تُظهِر أنها قادرة على المساهمة في فعالية العديد من العمليات المهمة للخلايا المناعية، وليس أقلها البلعمة .

الصف الرابع

يُشار أحيانًا إلى مجموعة من الإنزيمات الأكثر ارتباطًا بالفئة الرابعة من PI3Ks. وهي تتألف من طفرة توسع الشعيرات الدموية (ATM)، وتوسع الشعيرات الدموية المتحور وRad3 المرتبط (ATR)، وكيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PK)، والهدف الثديي للراباميسين (mTOR). وهي عبارة عن كينازات بروتين سيرين/ثريونين.

الجينات البشرية

مجموعة جين بروتين أسماء مستعارة رقم EC
الفئة 1 التحفيزية بيك3كا PI3K، محفز، بولي ببتيد ألفا ص110-α 2.7.1.153
بيك3 سي بي PI3K، محفز، بولي ببتيد بيتا ص110- بيتا
بيك3 سي جي PI3K، محفز، بولي ببتيد جاما ص110-γ
بيك3سي دي PI3K، محفز، بولي ببتيد دلتا ص110-δ
الفئة 1 التنظيمية بيك3R1 PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 1 (ألفا) p85-α، p55-α، p50-α (متغيرات اللصق) غير متاح
بيك3R2 PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 2 (بيتا) ص85- بيتا
بيك3ر3 PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 3 (جاما) ب55-γ
بيك3R4 PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 4 ص150
بيك3R5 PI3K، الوحدة التنظيمية الفرعية 5 ص101
بيك3ر6 PI3K، الوحدة التنظيمية 6 ص87
الصف الثاني بيك3سي2ا PI3K، الفئة 2، بولي ببتيد ألفا PI3K-C2α 2.7.1.154
بيك3سي2بي PI3K، الفئة 2، بولي ببتيد بيتا PI3K-C2β
بيك3سي2جي PI3K، الفئة 2، بولي ببتيد جاما PI3K-C2γ
الصف الثالث بيك3سي3 PI3K، الصف 3 في بي اس 34 2.7.1.137

الآلية

تعمل الفوسفوإينوزيتيدات المتعددة الفسفرة التي تنتجها PI3Ks ( PtdIns3P ، و PtdIns(3,4)P2 ، و PtdIns(3,5)P2 ، و PtdIns(3,4,5)P3 ) في آلية يتم من خلالها تجنيد مجموعة متنوعة من بروتينات الإشارة، التي تحتوي على مجالات PX ، ومجالات تشابه بليكسترين (مجالات PH)، ومجالات FYVE أو مجالات ربط الفوسفوإينوزيتيدات الأخرى، إلى أغشية خلوية مختلفة.

وظيفة

تم ربط PI3Ks بمجموعة متنوعة بشكل غير عادي من الوظائف الخلوية، بما في ذلك نمو الخلايا، والتكاثر، والتمايز، والحركة، والبقاء، والنقل داخل الخلايا. ترتبط العديد من هذه الوظائف بقدرة PI3Ks من الفئة الأولى على تنشيط بروتين كيناز B (PKB، المعروف أيضًا باسم Akt) كما هو الحال في مسار PI3K / AKT / mTOR . تنظم الأشكال المتماثلة p110δ و p110γ جوانب مختلفة من الاستجابات المناعية. تعد PI3Ks أيضًا مكونًا رئيسيًا في مسار إشارات الأنسولين . وبالتالي هناك اهتمام كبير بدور إشارات PI3K في مرض السكري . يشارك PI3K أيضًا في إشارات الإنترلوكين (IL4) [ بحاجة لمصدر ]

الآلية

يرتبط مجال تشابه بليكسترين من AKT مباشرة بـ PtdIns(3,4,5)P3 و PtdIns(3,4)P2 ، والتي يتم إنتاجها بواسطة PI3Ks المنشطة. [18] نظرًا لأن PtdIns(3,4,5)P3 وPtdIns(3,4)P2 مقتصران على الغشاء البلازمي، فإن هذا يؤدي إلى انتقال AKT إلى الغشاء البلازمي. وبالمثل، يحتوي الكيناز المعتمد على الفوسفوإينوزيتيد-1 (PDK1 أو نادرًا ما يشار إليه باسم PDPK1) أيضًا على مجال تشابه بليكسترين يرتبط مباشرة بـ PtdIns(3,4,5)P3 وPtdIns(3,4)P2، مما يتسبب في انتقاله أيضًا إلى الغشاء البلازمي عند تنشيط PI3K. يسمح تفاعل PDK1 المنشط وAKT لفسفرة AKT بواسطة PDK1 على ثريونين 308، مما يؤدي إلى تنشيط جزئي لـ AKT. يحدث التنشيط الكامل لـ AKT عند فسفرة السيرين 473 بواسطة مجمع TORC2 لبروتين كيناز mTOR .

لقد ثبت أن مسار PI3K/AKT مطلوب لمجموعة متنوعة للغاية من الأنشطة الخلوية - وأبرزها تكاثر الخلايا وبقائها. على سبيل المثال، ثبت أنه يشارك في حماية الخلايا النجمية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيراميد. [19]

تم التعرف على العديد من البروتينات الأخرى التي ينظمها PtdIns(3,4,5)P3، بما في ذلك كيناز تيروزين بروتون (BTK)، والمستقبل العام للفوسفوإينوزيتيدات-1 (GRP1)، وناقلة ن-أسيتيل الجلوكوزامين المرتبطة بـ O (O-GlcNAc) .

كما يقوم PtdIns(3,4,5)P3 بتنشيط عوامل تبادل الجوانين والنوكليوتيدات (GEFs) التي تنشط GTPase Rac1، [20] مما يؤدي إلى بلمرة الأكتين وإعادة ترتيب الهيكل الخلوي. [21]

السرطان

تتحور فئة IA PI3K p110α في العديد من أنواع السرطان. تتسبب العديد من هذه الطفرات في زيادة نشاط الكيناز. إنه الكيناز الأكثر تحورًا في ورم أرومي دبقي ، وهو الورم الدماغي الأولي الأكثر خباثة. [22] إن فوسفاتاز PtdIns(3,4,5) P 3 PTEN الذي يعادي إشارات PI3K غائب في العديد من الأورام. بالإضافة إلى ذلك، يتم تنشيط مستقبل عامل نمو البشرة EGFR الذي يعمل قبل PI3K أو التعبير عنه بشكل مفرط في السرطان. [22] [23] وبالتالي، يساهم نشاط PI3K بشكل كبير في التحول الخلوي وتطور السرطان . وقد ثبت أن الخلايا البائية الخبيثة تحافظ على نشاط "منشط" لمحور PI3K/Akt من خلال زيادة تنظيم بروتين المحول GAB1، وهذا يسمح أيضًا للخلايا البائية بالبقاء على قيد الحياة بعد العلاج المستهدف بمثبطات BCR. [ بحاجة لمصدر ]

التعلم والذاكرة

كما تم ربط PI3Ks أيضًا بالتعزيز طويل الأمد (LTP). وما زال الجدل قائمًا حول ما إذا كانت مطلوبة للتعبير عن أو تحريض LTP. في الخلايا العصبية CA1 في الحصين لدى الفئران ، تتشابك بعض PI3Ks مع مستقبلات AMPA وتنقسم إلى أقسام عند الكثافة ما بعد المشبكية للمشابك الغلوتاماتية . [24] يتم فسفرة PI3Ks عند نشاط CaMKII المعتمد على مستقبل NMDA ، [25] ثم يسهل إدخال وحدات AMPA-R GluR1 في الغشاء البلازمي. يشير هذا إلى أن PI3Ks مطلوبة للتعبير عن LTP. علاوة على ذلك، ألغت مثبطات PI3K التعبير عن LTP في CA1 في الحصين لدى الفئران، لكنها لا تؤثر على تحريضه. [26] ومن الجدير بالذكر أن اعتماد التعبير عن LTP في المرحلة المتأخرة على PI3Ks يبدو أنه يتناقص بمرور الوقت. [27]

ومع ذلك، وجدت دراسة أخرى أن مثبطات PI3K قمعت تحريض، ولكن ليس التعبير، عن LTP في CA1 الحُصيني للفأر. [28] كما يجند مسار PI3K العديد من البروتينات الأخرى في اتجاه مجرى النهر، بما في ذلك mTOR ، [29] و GSK3β ، [30] و PSD-95 . [29] يؤدي مسار PI3K-mTOR إلى فسفرة p70S6K ، وهو كيناز يسهل النشاط الترجمي، [31] [32] مما يشير إلى أن PI3Ks مطلوبة لمرحلة تخليق البروتين من تحريض LTP بدلاً من ذلك.

تتفاعل PI3Ks مع ركيزة مستقبل الأنسولين (IRS) لتنظيم امتصاص الجلوكوز من خلال سلسلة من أحداث الفسفرة.

كينازات PI 3 ككينازات بروتينية

يبدو أن العديد من PI3Ks لها نشاط كيناز سيرين / ثريونين في المختبر ؛ ومع ذلك، فمن غير الواضح ما إذا كان لهذا أي دور في الجسم الحي . [ بحاجة لمصدر ]

التثبيط

يتم تثبيط جميع PI3Ks بواسطة الأدوية wortmannin و LY294002 ، على الرغم من أن بعض أعضاء عائلة PI3K من الفئة الثانية تظهر حساسية منخفضة. يظهر Wortmannin كفاءة أفضل من LY294002 في مواضع الطفرة الساخنة (GLU542 وGLU545 وHIS1047) [33] [34]

مثبطات PI3K كعلاجات

نظرًا لأن wortmannin و LY294002 مثبطان واسع النطاق لـ PI3Ks وعدد من البروتينات غير ذات الصلة بتركيزات أعلى، فهما سامان للغاية بحيث لا يمكن استخدامهما كعلاجات. [ بحاجة لمصدر ] وبالتالي طور عدد من شركات الأدوية مثبطات خاصة بـ PI3K. اعتبارًا من يناير 2019، وافقت إدارة الغذاء والدواء على ثلاثة مثبطات PI3K للاستخدام السريري الروتيني لدى البشر: مثبط PIK3CD idelalisib (يوليو 2014، NDA 206545)، ومثبط PIK3CA وPIK3CD المزدوج copanlisib (سبتمبر 2017، NDA 209936)، ومثبط PIK3CD وPIK3CG المزدوج duvelisib (سبتمبر 2018، NDA 211155). تم تسليط الضوء على التثبيط المستهدف المشترك للمسار مع مسارات أخرى مثل MAPK أو PIM كاستراتيجية علاجية واعدة لمكافحة السرطان، والتي يمكن أن تقدم فائدة على النهج العلاجي الأحادي من خلال التحايل على الإشارات التعويضية، وإبطاء تطور المقاومة والسماح بتقليل الجرعة. [35] [36] [37] [38] [39]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ PDB : 2chz ؛ Knight ZA، Gonzalez B، Feldman ME، Zunder ER، Goldenberg DD، Williams O، وآخرون (مايو 2006). "خريطة دوائية لعائلة PI3-K تحدد دورًا لـ p110alpha في إشارات الأنسولين". Cell . 125 (4): 733–47. doi :10.1016/j.cell.2006.03.035. PMC  2946820. PMID  16647110 .
  2. ^ "myo-inositol". مؤرشف من الأصل في 2011-08-06 . تم الاسترجاع في 2006-01-28 .
  3. ^ Giese N (2009). "مسار الخلية الذي يعمل بشكل زائد يمنع استجابة السرطان للقيود الغذائية". PhysOrg.com . تم الاسترجاع في 2009-04-22 .
  4. ^ كالاني نيويورك، ساباتيني دي إم (أبريل 2009). "الأورام ذات تنشيط PI3K تقاوم التقييد الغذائي". نيتشر . 458 ( 7239): 725–31. رمز Bibcode :2009Natur.458..725K. doi :10.1038/nature07782. PMC 2692085. PMID  19279572. 
  5. ^ Whitman M, Kaplan DR, Schaffhausen B, Cantley L, Roberts TM (1985). "Association of phosphatidylinositol kinase activity with polyoma middle-T efficient for conversion". Nature . 315 (6016): 239–42. Bibcode :1985Natur.315..239W. doi :10.1038/315239a0. PMID  2987699. S2CID  4337999.
  6. ^ Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L (أبريل 1988). "نوع I phosphatidylinositol kinase يصنع فوسفوليبيد إينوزيتول جديد، phosphatidylinositol-3-phosphate". Nature . 332 (6165): 644–6. Bibcode :1988Natur.332..644W. doi :10.1038/332644a0. PMID  2833705. S2CID  4326568.
  7. ^ Auger KR, Serunian LA, Soltoff SP, Libby P, Cantley LC (أبريل 1989). "تحفز فسفرة التيروزين المعتمدة على PDGF إنتاج بوليفوسفوإينوزيتيدات جديدة في الخلايا السليمة". Cell . 57 (1): 167–75. doi :10.1016/0092-8674(89)90182-7. PMID  2467744. S2CID  22154860.
  8. ^ Traynor-Kaplan AE, Harris AL, Thompson BL, Taylor P, Sklar LA (يوليو 1988). "فوسفوليبيد يحتوي على رباعي فوسفات الإينوزيتول في العدلات المنشطة". Nature . 334 (6180): 353–6. Bibcode :1988Natur.334..353T. doi :10.1038/334353a0. PMID  3393226. S2CID  4263472.
  9. ^ abc Leevers SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD (أبريل 1999). "الإشارات من خلال فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز: الدهون تأخذ مركز الصدارة". الرأي الحالي في علم الأحياء الخلوي . 11 (2): 219-25. doi :10.1016/S0955-0674(99)80029-5. PMID  10209156.
  10. ^ Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT (أغسطس 2017). "مسار PI3K في الأمراض البشرية". Cell . 170 (4): 605–635. doi :10.1016/j.cell.2017.07.029. PMC 5726441. PMID  28802037 . 
  11. ^ Jean S, Kiger AA (مارس 2014). "فئات فوسفوإينوزيتيد 3-كينازات في لمحة". مجلة علوم الخلية . 127 (الجزء 5): 923-8. doi :10.1242/jcs.093773. PMC 3937771. PMID  24587488 . 
  12. ^ Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P (فبراير 2012). "PI3K signalling: the path to discovery and understanding". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 13 (3): 195–203. doi :10.1038/nrm3290. PMID  22358332. S2CID  6999833.
  13. ^ Okkenhaug K (يناير 2013). "إشارات عائلة فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز في الخلايا المناعية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 31 (2): 675-704. doi :10.1146/annurev-immunol-032712-095946. PMC 4516760. PMID  23330955 . 
  14. ^ Carpenter CL, Duckworth BC, Auger KR, Cohen B, Schaffhausen BS, Cantley LC (نوفمبر 1990). "تنقية وتوصيف فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز من كبد الفئران". مجلة الكيمياء الحيوية . 265 (32): 19704-11. doi : 10.1016/S0021-9258(17)45429-9 . PMID  2174051.
  15. ^ Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T, Haser WG, et al. (مارس 1993). "مجالات SH2 تتعرف على تسلسلات فسفوببتيد محددة". Cell . 72 (5): 767–78. doi : 10.1016/0092-8674(93)90404-E . PMID  7680959.
  16. ^ Yoakim M, Hou W, Songyang Z, Liu Y, Cantley L, Schaffhausen B (سبتمبر 1994). "التحليل الجيني لمجال فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز SH2 يكشف عن محددات الخصوصية". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 14 (9): 5929-38. doi :10.1128/MCB.14.9.5929. PMC 359119. PMID  8065326 . 
  17. ^ Posor Y, Eichhorn-Grünig M, Haucke V (يونيو 2015). "الفوسفوإينوزيتيدات في البلعمة الذاتية". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - علم الأحياء الجزيئي والخلوي للدهون . 1851 (6): 794–804. doi :10.1016/j.bbalip.2014.09.014. PMID  25264171.
  18. ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (January 1997). "التنظيم المباشر لمنتج البروتين الأولي Akt بواسطة فوسفاتيديلينوسيتول-3,4-ثنائي الفوسفات". Science . 275 (5300): 665–8. doi :10.1126/science.275.5300.665. PMID  9005852. S2CID  31186873.
  19. ^ Gómez Del Pulgar T, De Ceballos ML, Guzmán M, Velasco G (سبتمبر 2002). "تحمي القنب الخلايا النجمية من موت الخلايا المبرمج الناتج عن السيراميد من خلال مسار فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز/بروتين كيناز ب". مجلة الكيمياء الحيوية . 277 (39): 36527–33. doi : 10.1074/jbc.M205797200 . PMID  12133838.
  20. ^ Welch HC, Coadwell WJ, Stephens LR, Hawkins PT (يوليو 2003). "تنشيط Rac المعتمد على فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز". رسائل FEBS . 546 (1): 93–7. doi : 10.1016/s0014-5793(03)00454-x . PMID  12829242.
  21. ^ Jaffe AB, Hall A (2005). "Rho GTPases: biochemistry and biology". Annual Review of Cell and Developmental Biology . 21 : 247–69. doi :10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721. PMID  16212495.
  22. ^ أ ب بليكر FE، لامبا إس، زانون سي، مولينار آر جيه، هولسيبوس تي جيه، تروست د، وآخرون. (سبتمبر 2014). “التنميط الطفري للكينازات في ورم أرومي دبقي”. بي إم سي للسرطان . 14 : 718. دوى : 10.1186/1471-2407-14-718 . بمك 4192443 . بميد  25256166. 
  23. ^ Bleeker FE, Molenaar RJ, Leenstra S (مايو 2012). "التطورات الحديثة في الفهم الجزيئي لورم الدماغ". مجلة علم الأورام العصبية . 108 (1): 11–27. doi :10.1007/s11060-011-0793-0. PMC 3337398. PMID  22270850 . 
  24. ^ Man HY, Wang Q, Lu WY, Ju W, Ahmadian G, Liu L, et al. (مايو 2003). "تنشيط كيناز PI3 مطلوب لإدخال مستقبل AMPA أثناء LTP لخلايا mEPSCs في الخلايا العصبية الحُصينية المزروعة". Neuron . 38 (4): 611–24. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00228-9 . PMID  12765612.
  25. ^ Joyal JL, Burks DJ, Pons S, Matter WF, Vlahos CJ, White MF, Sacks DB (نوفمبر 1997). "الكالموديولين ينشط فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز". مجلة الكيمياء الحيوية . 272 ​​(45): 28183–6. doi : 10.1074/jbc.272.45.28183 . PMID  9353264.
  26. ^ Sanna PP, Cammalleri M, Berton F, Simpson C, Lutjens R, Bloom FE, Francesconi W (مايو 2002). "فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز مطلوب للتعبير ولكن ليس لتحريض أو الحفاظ على التعزيز طويل الأمد في منطقة CA1 في الحُصين". مجلة علوم الأعصاب . 22 (9): 3359–65. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-09-03359.2002. PMC 6758361. PMID  11978812 . 
  27. ^ Karpova A, Sanna PP, Behnisch T (فبراير 2006). "Involvement of multiple phosphatidylinositol 3-kinase-dependent in the persistence of late-phase long-term potentiation expression". Neuroscience . 137 (3): 833–41. doi :10.1016/j.neuroscience.2005.10.012. PMID  16326012. S2CID  38232127.
  28. ^ Opazo P, Watabe AM, Grant SG, O'Dell TJ (مايو 2003). "Phosphatidylinositol 3-kinase organizes the induction of long-term potentiation through extracellular signal-related kinase-independent mechanisms". مجلة علوم الأعصاب . 23 (9): 3679–88. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-09-03679.2003. PMC 6742185. PMID  12736339 . 
  29. ^ ab Yang PC, Yang CH, Huang CC, Hsu KS (فبراير 2008). "تنشيط فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز مطلوب لتعديل اللدونة المشبكية الحُصينية الناجم عن بروتوكول الإجهاد". مجلة الكيمياء الحيوية . 283 (5): 2631–43. doi : 10.1074/jbc.M706954200 . PMID  18057005.
  30. ^ Peineau S, Taghibiglou C, Bradley C, Wong TP, Liu L, Lu J, et al. (مارس 2007). "LTP يثبط LTD في الحصين عن طريق تنظيم GSK3beta". Neuron . 53 (5): 703–17. doi : 10.1016/j.neuron.2007.01.029 . PMID  17329210. S2CID  6903401.
  31. ^ Toker A, Cantley LC (يونيو 1997). "Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase". Nature . 387 (6634): 673–6. Bibcode :1997Natur.387..673T. doi : 10.1038/42648 . PMID  9192891. S2CID  4347728.
  32. ^ Cammalleri M, Lütjens R, Berton F, King AR, Simpson C, Francesconi W, Sanna PP (نوفمبر 2003). "الدور المقيد بالوقت للتنشيط الشجري لمسار mTOR-p70S6K في تحريض التعزيز طويل الأمد في المرحلة المتأخرة في CA1". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (24): 14368–73. Bibcode : 2003PNAS..10014368C. doi : 10.1073/pnas.2336098100 . PMC 283598. PMID  14623952. 
  33. ^ كومار دي تي، دوس سي جي (2016-01-01). التحقيق في التأثير المثبط للورتمانين في طفرة النقطة الساخنة في الكودون 1047 لمجال كيناز PIK3CA: نهج الالتحام الجزيئي والديناميكيات الجزيئية . المجلد 102. ص 267-297. doi :10.1016/bs.apcsb.2015.09.008. ISBN 9780128047958. PMID  26827608. {{cite book}}: |journal=تم تجاهله ( مساعدة )
  34. ^ Sudhakar N, Priya Doss CG, Thirumal Kumar D, Chakraborty C, Anand K, Suresh M (2016-01-02). "فك شفرة تأثير الطفرات الجسدية في الإكسون 20 والإكسون 9 من جين PIK3CA في أورام الثدي بين النساء الهنديات من خلال نهج الديناميكيات الجزيئية". مجلة البنية والديناميكيات الجزيئية الحيوية . 34 (1): 29-41. doi :10.1080/07391102.2015.1007483. PMID  25679319. S2CID  205575161.
  35. ^ Malone T, Schäfer L, Simon N, Heavey S, Cuffe S, Finn S, et al. (مارس 2020). "وجهات النظر الحالية حول استهداف كينازات PIM للتغلب على آليات مقاومة الأدوية والتهرب المناعي في السرطان" (PDF) . علم الأدوية والعلاجات . 207 : 107454. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107454. PMID  31836451. S2CID  209357486.
  36. ^ Luszczak S, Kumar C, Sathyadevan VK, Simpson BS, Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). "تثبيط كيناز PIM: مناهج علاجية مستهدفة مشتركة في سرطان البروستاتا". نقل الإشارة والعلاج المستهدف . 5 : 7. doi :10.1038/s41392-020-0109-y. PMC 6992635. PMID  32025342 . 
  37. ^ Heavey S, Dowling P, Moore G, Barr MP, Kelly N, Maher SG, et al. (يناير 2018). "تطوير وتوصيف مجموعة من فوسفاتيديلينوسيتيد 3-كيناز - هدف الثدييات لخطوط خلايا سرطان الرئة المقاومة لمثبطات الراباميسين". التقارير العلمية . 8 (1): 1652. رمز Bibcode :2018NatSR...8.1652H. doi :10.1038/s41598-018-19688-1. PMC 5786033. PMID  29374181 . 
  38. ^ هيفي إس، جودوين بي، بيرد آم، بار إم بي، أوميزاوا ك، كاف إس، وآخرون. (أكتوبر 2014). "الاستهداف الاستراتيجي لمحور PI3K-NFκB في NSCLC المقاوم للسيسبلاتين". بيولوجيا السرطان وعلاجه . 15 (10): 1367–77. دوى :10.4161/cbt.29841. بمك 4130730 . بميد  25025901. 
  39. ^ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (أبريل 2014). "استراتيجيات الاستهداف المشترك لمسار PI3K/AKT/mTOR في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة". Cancer Treatment Reviews . 40 (3): 445–56. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID  24055012.

قراءة إضافية

  • Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et al. (2001). "تخليق ووظيفة الدهون الفوسفاتية-3-إينوزيتول". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 70 : 535-602. doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.535. PMID  11395417.[1]
  • Schild C, Wirth M, Reichert M, Schmid RM, Saur D, Schneider G (ديسمبر 2009). "تحافظ إشارات PI3K على تعبير c-myc لتنظيم نسخ E2F1 في خلايا سرطان البنكرياس". Molecular Carcinogenesis . 48 (12): 1149–58. doi :10.1002/mc.20569. PMID  19603422. S2CID  41545085.
  • Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (أغسطس 2009). "الشكل والمرونة في فوسفوإينوزيتيد 3-كينازات". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 37 (الجزء 4): 615-26. doi :10.1042/BST0370615. PMID  19614567.
  • Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (أبريل 2013). "تنظيم تصدير mRNA بواسطة مسار نقل إشارة PI3 kinase/AKT". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 24 (8): 1208-21. doi :10.1091/mbc.E12-06-0450. PMC  3623641. PMID  23427269 .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=فوسفوإينوزيتيد_3-كيناز&oldid=1186056681"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate