التصميم التكيفي (الطب)

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

مخطط كتلي تخطيطي لتصميم تكيفي لتجربة سريرية [ 1 ]

في التصميم التكيفي للتجارب السريرية ، يمكن تغيير معايير وإجراءات التجربة لدواء أو لقاح مرشح بناءً على تحليل مرحلي . [ 2 ] [ 1 ] [ 3 ] يتضمن التصميم التكيفي عادةً استخدام إحصاءات متقدمة لتفسير نقطة نهاية التجربة السريرية . [ 1 ] وهذا يختلف عن التجارب السريرية التقليدية أحادية الذراع (أي غير العشوائية) أو التجارب السريرية العشوائية (RCTs) التي تكون ثابتة في بروتوكولها ولا تُعدّل أي معايير حتى اكتمال التجربة. تتم عملية التكيف في نقاط محددة من التجربة، وفقًا لما هو منصوص عليه في بروتوكول التجربة. ومن المهم أن يُحدد بروتوكول التجربة قبل بدء التجربة، مع تحديد جدول زمني وعمليات التكيف. قد تشمل التعديلات تغييرات في: الجرعة، وحجم العينة، والدواء قيد التجربة، ومعايير اختيار المرضى، و/أو مزيج "العلاج". [ 4 ] [ 5 ] لا توفر أداة PANDA (مجموعة أدوات عملية للتصميمات التكيفية والجديدة والتحليل) ملخصًا للتصاميم التكيفية المختلفة فحسب، بل توفر أيضًا معلومات شاملة حول تخطيط التصميم التكيفي وإجرائه وتحليله وإعداد التقارير عنه. [ 6 ]

غاية

يهدف التصميم التجريبي التكيفي إلى تحديد الأدوية أو الأجهزة ذات التأثير العلاجي بسرعة أكبر، والتركيز على فئات المرضى المناسبة لهم. [ 7 ] عند إجرائها بكفاءة، تتمتع التجارب التكيفية بإمكانية اكتشاف علاجات جديدة مع تقليل عدد المرضى المعرضين لمخاطر التجارب السريرية. على وجه التحديد، يمكن للتجارب التكيفية اكتشاف علاجات جديدة بكفاءة عن طريق تقليل عدد المرضى المسجلين في مجموعات العلاج التي تُظهر فعالية ضئيلة أو معدلات أعلى من الآثار الجانبية. يمكن للتجارب التكيفية تعديل أي جزء تقريبًا من تصميمها، بناءً على قواعد محددة مسبقًا وتصميم إحصائي، مثل حجم العينة، وإضافة مجموعات جديدة، واستبعاد المجموعات الأقل فعالية، وتغيير احتمالية التوزيع العشوائي لمجموعة معينة، على سبيل المثال.

تاريخ

في عام ٢٠٠٤، أطلقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مبادرة المسار الاستراتيجي لتعديل آلية انتقال الأدوية من المختبر إلى السوق. هدفت هذه المبادرة إلى معالجة معدلات التسرب المرتفعة التي لوحظت في المرحلة السريرية، كما سعت إلى توفير مرونة للباحثين للوصول إلى الفائدة السريرية المثلى دون المساس بصحة الدراسة. وقد خضعت التجارب السريرية التكيفية في البداية لهذا النظام. [ ٨ ]

أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مسودة توجيهات بشأن تصميم التجارب التكيفية في عام 2010. [ 7 ] وفي عام 2012، أوصى مجلس مستشاري الرئيس للعلوم والتكنولوجيا (PCAST) بأن تُجري إدارة الغذاء والدواء مشاريع تجريبية لاستكشاف آليات الموافقة التكيفية بهدف توليد أدلة طوال دورة حياة الدواء، بدءًا من مرحلة ما قبل التسويق وحتى مرحلة ما بعد التسويق. وبينما لم يكن ذلك مرتبطًا تحديدًا بالتجارب السريرية، أوصى المجلس أيضًا بأن "يستفيدوا استفادة كاملة من الموافقة المعجلة لجميع الأدوية التي تستوفي المعيار القانوني المتمثل في تلبية حاجة غير مُلباة لمرض خطير أو مُهدد للحياة، وإثبات تأثيرها على نقطة نهاية سريرية أخرى غير البقاء على قيد الحياة أو الإصابة بأمراض لا رجعة فيها، أو على نقطة نهاية بديلة، يُحتمل أن تتنبأ بالفائدة السريرية." [ 9 ]

بحلول عام 2019، قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بتحديث توصياتها الصادرة عام 2010 وأصدرت "إرشادات حول تصميم التجارب السريرية التكيفية للأدوية والمنتجات البيولوجية". [ 10 ] وفي أكتوبر من عام 2021، أصدر مركز الطب البيطري التابع لإدارة الغذاء والدواء وثيقة إرشادية بعنوان "التصاميم التكيفية وغيرها من التصاميم المبتكرة لدراسات فعالية الأدوية البيطرية الجديدة". [ 11 ]

صفات

تقليديًا، تُجرى التجارب السريرية على ثلاث مراحل: [ 1 ]

  1. تم تصميم التجربة.
  2. تُجرى التجربة وفقًا لما هو منصوص عليه في التصميم.
  3. بمجرد أن تصبح البيانات جاهزة، يتم تحليلها وفقًا لخطة تحليل محددة مسبقًا.

الأنواع

ملخص

أي تصميم تجريبي قابل للتغيير أثناء التسجيل الفعلي يُمكن اعتباره تجربة سريرية تكيفية. توجد أنواع عديدة من التجارب، وقد تجمع التجارب الواقعية عناصر من هذه الأنواع المختلفة: [ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]. في بعض الحالات، أصبحت التجارب عملية مستمرة تُضاف فيها العلاجات ومجموعات المرضى وتُحذف بانتظام مع اكتساب المزيد من المعلومات. [ 8 ]

نوع تصميم التجربةعنصر قابل للتكيفوصف
تحديد الجرعةجرعة العلاجيمكن تغيير الجرعة للوصول إلى جرعة ذات سمية منخفضة وجرعة فعالة إلى أقصى حد.
الفرضية التكيفيةنقاط نهاية التجربةوفقًا لبروتوكولات محددة مسبقًا، يمكن تعديل هذه التجارب للتحقق من فرضيات جديدة، وإضافة نقاط نهاية جديدة تبعًا لذلك. ومن الأمثلة على ذلك التحول من تصميم إثبات التفوق إلى تصميم إثبات عدم الدونية.
تسلسل المجموعةحجم العينة، بفواصل زمنية محددة في كل مرة.يمكن تغيير أحجام العينات. عادةً ما تُغيّر هذه التجارب حجم العينة بإضافة أو إزالة مجموعات محددة من المرضى، مثل إضافة 20 مريضًا في كل مرة، ثم إعادة التقييم. يُشرح هذا النوع من التصميم بالتفصيل على موقع PANDA. [ 6 ]
التوزيع العشوائي التكيفي للاستجابةنسب التوزيع العشوائيقد تتغير فرصة التوزيع العشوائي في مجموعة معينة. لا تُضاف مجموعات علاجية جديدة ولا تُحذف أخرى، ولكن فرصة التوزيع العشوائي، على سبيل المثال، في مجموعة علاجية معينة قد تزداد بعد التحليل المرحلي. يُشرح هذا النوع من التصميم بالتفصيل في PANDA. [ 6 ]
تغيير العلاج التكيفيعلاجيمكن لهذه التجارب، القائمة على قواعد محددة مسبقاً، أن تغير المرضى الأفراد من مجموعة إلى أخرى.
المؤشرات الحيوية التكيفيةمتعددة، بناءً على اكتشافات المؤشرات الحيويةأدرجت هذه التجارب المؤشرات الحيوية في عملية اتخاذ القرار. ومن الأمثلة على ذلك التركيز على فئة فرعية من السكان قد تكون أكثر استجابة بيولوجية للعلاج، أو اختيار علاجات جديدة للتجربة مع ازدياد المعرفة حول بيولوجيا المرض.
إثراء السكانعدد السكان المسجلينقد تتغير الفئة السكانية التي يتم اختيار المشاركين منها في التجربة بناءً على عوامل مثل تحسن الفهم الوبائي للمرض. هذا النوع من التصميم موضح بالتفصيل في موقع PANDA. [ 6 ]
تجربة المنصةمتعددة، على أساس أن جميع مجموعات العلاج المختلفة تشترك في نفس مجموعة التحكم الواحدةتُعرَّف التجارب القائمة على المنصة بوجود مجموعة تحكم ثابتة، يتم مقارنة مجموعات العلاج المتغيرة بها.
متعدد الأذرع متعدد المراحلمجموعات العلاج الحاليةتُصمَّم هذه التجارب بحيث تتوقف عملية تجنيد المشاركين في مجموعات العلاج التي تُظهر فعالية أقل، وبالتالي لا يتم تخصيص مشاركين جدد لمجموعات العلاج الأقل فعالية ظاهريًا. يُشرح هذا النوع من التصميم بالتفصيل في موقع PANDA. [ 6 ]
إعادة تقدير حجم العينةحجم العينةقد تتغير أحجام العينات، سواءً للتجربة بأكملها أو للمجموعات الفردية، مع ازدياد المعرفة حول أحجام التأثير. يُشرح هذا النوع من التصميم بالتفصيل على موقع PANDA. [ 6 ]
المرحلة الأولى/الثانية السلسةالدخول في تجارب المرحلة الثانيةتجمع هذه التجارب بيانات عن السلامة والجرعات في آن واحد.
المرحلة الثانية/الثالثة السلسةالدخول في تجارب المرحلة الثالثةتجمع هذه التجارب بيانات عن الجرعات والفعالية في آن واحد.

تصميم تحديد الجرعة

تركز المرحلة الأولى من الأبحاث السريرية على اختيار جرعة محددة من الدواء لاستخدامها في التجارب اللاحقة. تاريخيًا، اعتمدت هذه التجارب على تصميم "قائم على القواعد" (أو "قائم على الخوارزميات")، مثل تصميم 3+3. [ 17 ] مع ذلك، فإن هذه التصاميم القائمة على القواعد "أ+ب" غير مناسبة لدراسات المرحلة الأولى، وهي أقل كفاءة من التصاميم التكيفية القائمة على النماذج. [ 18 ] ومن الأمثلة على التصميمات المتفوقة طريقة إعادة التقييم المستمر (CRM). [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

التصميم التسلسلي الجماعي

التصميم التتابعي الجماعي هو تطبيق التحليل التتابعي على التجارب السريرية. في كل تحليل مرحلي، يستخدم الباحثون البيانات الحالية لتحديد ما إذا كان ينبغي إيقاف التجربة أو الاستمرار في تجنيد المزيد من المشاركين. قد تتوقف التجربة إما لوجود أدلة قوية على فعالية العلاج ("التوقف بناءً على الفائدة") أو أدلة ضعيفة ("التوقف لعدم الجدوى"). يُحدد مسبقًا ما إذا كان يمكن إيقاف التجربة لعدم الجدوى فقط، أو للفائدة فقط، أو لكليهما. يتضمن التصميم "قواعد إيقاف ملزمة" عندما يجب إيقاف التجربة عند تجاوز عتبة معينة من الأدلة (سواء كانت قوية أو ضعيفة) في تحليل مرحلي محدد. بخلاف ذلك، يتضمن التصميم "قواعد إيقاف غير ملزمة"، وفي هذه الحالة يمكن أخذ معلومات أخرى في الاعتبار، مثل بيانات السلامة. يُحدد عدد التحليلات المرحلية مسبقًا، ويمكن أن يتراوح بين تحليل مرحلي واحد ("تصميم "مرحلتين") إلى تحليل مرحلي بعد كل مشارك ("المراقبة المستمرة").

بالنسبة للتجارب ذات النتيجة الثنائية (استجابة/عدم استجابة) ومجموعة علاجية واحدة، يُعد تصميم سايمون تصميمًا تسلسليًا جماعيًا بسيطًا وشائعًا يتكون من مرحلتين. في هذا التصميم، يُجرى تحليل مؤقت واحد في منتصف التجربة، وعندها تتوقف التجربة إما لعدم جدواها أو تستمر إلى المرحلة الثانية. [ 22 ] كما اقترح ماندر وتومسون تصميمًا بتحليل مؤقت واحد، وعندها يمكن إيقاف التجربة إما لعدم جدواها أو لفوائدها. [ 23 ]

في التجارب أحادية الذراع والمرحلة ذات النتائج الثنائية، يُحدد نجاح التجربة أو فشلها بعدد الاستجابات المُسجلة في نهاية التجربة. وهذا يعني أنه قد يكون من الممكن معرفة نتيجة التجربة (نجاح أو فشل) بيقين قبل توفر جميع البيانات. يُطلق على التخطيط لإيقاف التجربة بمجرد معرفة النتيجة بيقين اسم " التقليص غير العشوائي" . ويُقلل هذا من متوسط ​​حجم العينة. أما التخطيط لإيقاف التجربة عندما يكون احتمال النجاح، بناءً على النتائج حتى الآن، أعلى أو أقل من عتبة معينة، فيُطلق عليه اسم " التقليص العشوائي" . ويُقلل هذا من متوسط ​​حجم العينة أكثر من التقليص غير العشوائي. كما يُمكن استخدام التقليص العشوائي وغير العشوائي في التجارب ثنائية الذراع ذات النتائج الثنائية، حيث يُحدد نجاح التجربة أو فشلها بعدد الاستجابات المُسجلة في كل ذراع في نهاية التجربة.

مثال على تصميم سيمون، وهو تصميم من مرحلتين لتجربة ذات نتيجة ثنائية.
احتمالان محتملان لتجربة من مرحلتين: التوقف عند المرحلة الأولى (أعلى) والتوقف عند المرحلة الثانية (أسفل).
مثال على تصميم تسلسلي للمجموعات من ثلاث مراحل، موضح من حيث إحصائية الاختبار.

الاستخدام

تطورت منهجية التصميم التكيفي بشكل رئيسي في أوائل القرن الحادي والعشرين. [ 1 ] وفي نوفمبر 2019، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إرشادات لاستخدام التصاميم التكيفية في التجارب السريرية. [ 3 ]

في أبريل 2020، نشرت منظمة الصحة العالمية "خطة بحث وتطوير لفيروس كورونا المستجد " (الخطة). وثّقت الخطة "تجربة سريرية دولية واسعة النطاق، متعددة المواقع، عشوائية ومضبوطة فرديًا" للسماح "بالتقييم المتزامن لفوائد ومخاطر كل لقاح مرشح واعد في غضون 3-6 أشهر من إتاحته للتجربة". وحددت الخطة ملفًا عالميًا للمنتج المستهدف (TPP) لفيروس كوفيد-19، مُحددةً السمات الإيجابية للقاحات الآمنة والفعالة ضمن فئتين رئيسيتين: "لقاحات للحماية طويلة الأمد للأشخاص الأكثر عرضة لخطر الإصابة بكوفيد-19، مثل العاملين في مجال الرعاية الصحية"، ولقاحات أخرى لتوفير مناعة سريعة الاستجابة في حالات تفشي المرض الجديدة. [ 24 ]

تم تشكيل الفريق الدولي لاتفاقية الشراكة عبر المحيط الهادئ من أجل:

  1. تقييم تطور اللقاحات المرشحة الأكثر واعدة.
  2. رسم خريطة للقاحات المرشحة وتجاربها السريرية في جميع أنحاء العالم، ونشر "مشهد" محدّث باستمرار للقاحات قيد التطوير. [ 25 ]
  3. التقييم السريع والفحص لأكثر اللقاحات المرشحة الواعدة في وقت واحد قبل اختبارها على البشر.
  4. تصميم وتنسيق تجربة سريرية دولية عشوائية مضبوطة متعددة المواقع - "تجربة التضامن" للقاحات - لتمكين التقييم المتزامن لفوائد ومخاطر مختلف اللقاحات المرشحة قيد التجارب السريرية في البلدان التي تشهد معدلات عالية من مرض كوفيد-19، مما يضمن سرعة تفسير النتائج ومشاركتها في جميع أنحاء العالم. [ 26 ]  

حدد تحالف منظمة الصحة العالمية للقاحات أولويات اللقاحات التي ستدخل في المرحلتين  الثانية والثالثة من التجارب السريرية، ووضع  بروتوكولات موحدة للمرحلة الثالثة لجميع اللقاحات التي تصل إلى مرحلة التجارب المحورية . [ 24 ]

طبّقت تجارب التضامن العالمية والاكتشاف الأوروبي على المرضى المصابين بعدوى كوفيد-19 الحادة في المستشفيات تصميمًا تكيفيًا لتعديل معايير التجربة بسرعة مع ظهور نتائج الاستراتيجيات العلاجية التجريبية الأربع. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] وبدأ المعهد الوطني الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية (NIAID) تجربة سريرية دولية من المرحلة الثالثة بتصميم تكيفي، أُطلق عليها اسم تجربة العلاج التكيفي لكوفيد-19 (ACTT)، لتشمل ما يصل إلى 800 مريض بكوفيد-19 في المستشفيات في 100 موقع في عدة دول. [ 31 ]

سرطان الثدي

مكّن تصميم تجريبي تكيفي دواءين تجريبيين لعلاج سرطان الثدي من تحقيق نتائج واعدة بعد ستة أشهر فقط من الاختبار، وهي فترة أقصر بكثير من المعتاد. قيّم الباحثون النتائج أثناء سير التجربة، ووجدوا أن السرطان قد تم القضاء عليه لدى أكثر من نصف مجموعة من المرضى. اختبرت التجربة، المعروفة باسم I-Spy 2 ، اثني عشر دواءً تجريبيًا. [ 7 ]

آي-سباي 1

في دراسة I-SPY 1 السابقة، تعاونت عشرة مراكز متخصصة في علاج السرطان مع المعهد الوطني للسرطان (برنامج NCI SPORE ومجموعات NCI التعاونية) لتحديد مؤشرات الاستجابة التي من شأنها التنبؤ بشكل أفضل ببقاء النساء المصابات بسرطان الثدي عالي الخطورة. خلال الفترة من 2002 إلى 2006، تابعت الدراسة 237 مريضة خضعن للعلاج المساعد قبل الجراحة. وتم استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي المتكرر وعينات الأنسجة لمراقبة استجابة المريضات للعلاج الكيميائي المُعطى في مرحلة ما قبل الجراحة. وقد استغرق تقييم التأثير المباشر للعلاج الكيميائي على أنسجة الورم وقتًا أقل بكثير من مراقبة النتائج لدى آلاف المريضات على مدى فترات طويلة. وساهم هذا النهج في توحيد عمليات التصوير وأخذ عينات الأورام، وأدى إلى تطوير فحوصات مصغرة. ومن أهم النتائج أن استجابة الورم كانت مؤشرًا جيدًا لبقاء المريضة على قيد الحياة، وأن انكماش الورم أثناء العلاج كان مؤشرًا جيدًا للنتائج طويلة الأجل. والأهم من ذلك، أن الغالبية العظمى من الأورام التي تم تحديدها على أنها عالية الخطورة بناءً على البصمة الجزيئية. مع ذلك، كان التباين داخل هذه المجموعة من النساء وقياس الاستجابة ضمن الأنواع الفرعية للأورام أكثر فائدة من النظر إلى المجموعة ككل. ضمن البصمات الجينية، يبدو أن مستوى الاستجابة للعلاج مؤشر معقول للنتيجة. بالإضافة إلى ذلك، ساهمت قاعدة البيانات المشتركة في تعزيز فهم الاستجابة للأدوية، ووفرت أهدافًا وعوامل جديدة للاختبارات اللاحقة. [ 32 ]

آي سباي 2

I-SPY 2 هي تجربة سريرية تكيفية تقيّم أنظمة علاجية متعددة من المرحلة الثانية، مُدمجة مع العلاج الكيميائي القياسي. ربطت I-SPY 2 تسعة عشر مركزًا أكاديميًا لعلاج السرطان، ومركزين مجتمعيين، وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والمعهد الوطني للسرطان، وشركات الأدوية والتكنولوجيا الحيوية، ومنظمات دعم المرضى، وشركاء من المؤسسات الخيرية. ترعى هذه التجربةَ اتحادُ المؤشرات الحيوية التابع لمؤسسة المعاهد الوطنية للصحة (FNIH)، وتُدار بالاشتراك بين مؤسسة المعاهد الوطنية للصحة ومبادرة QuantumLeap Healthcare Collaborative. صُممت I-SPY 2 لاستكشاف فرضية أن تركيبات علاجات السرطان المختلفة تُحقق درجات متفاوتة من النجاح لدى المرضى المختلفين. تتطلب التجارب السريرية التقليدية التي تُقيّم استجابة الورم بعد الجراحة تجربةً منفصلة بفترات زمنية طويلة وعينات كبيرة لاختبار كل تركيبة. في المقابل، تُنظم I-SPY 2 كعملية مستمرة، حيث تُقيّم بكفاءة أنظمة علاجية متعددة بالاعتماد على المؤشرات التي طُوّرت في I-SPY 1، والتي تُساعد في تحديد ما إذا كان المرضى الذين يحملون بصمة جينية معينة سيستجيبون لنظام علاجي مُحدد. تتميز هذه التجربة بأنها تكيفية، إذ يتعلم الباحثون أثناء سيرها، ولا يستمرون في العلاجات التي تبدو غير فعالة. يُصنف جميع المرضى بناءً على مؤشرات الأنسجة والتصوير التي تُجمع مبكرًا وبشكل متكرر (إذ قد تتغير مؤشرات المريض بمرور الوقت) طوال فترة التجربة، بحيث يمكن للنتائج المبكرة أن توجه العلاجات للمرضى اللاحقين. يمكن إخضاع العلاجات التي تُظهر آثارًا إيجابية لمجموعة من المرضى لتجارب سريرية تأكيدية، بينما يمكن استبعاد تلك التي لا تُظهر آثارًا إيجابية بسرعة. ومن المهم أن التجارب التأكيدية يمكن أن تكون بمثابة مسار للحصول على الموافقة السريعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . يمكن لـ I-SPY 2 تقييم المرشحين الذين طورتهم شركات متعددة في وقت واحد، وتصعيد الأدوية أو استبعادها بناءً على النتائج الفورية. يوفر استخدام مجموعة مرجعية موحدة للمقارنة لجميع المرشحين في التجربة تكاليف كبيرة مقارنةً بتجارب المرحلة الثالثة الفردية. تُشارك جميع البيانات على مستوى القطاع. [ 32 ] اعتبارًا من يناير 2016 تقارن دراسة I-SPY 2 أحد عشر علاجًا جديدًا بالعلاج القياسي، ومن المتوقع أن تكتمل في سبتمبر 2017. [ 33 ] وبحلول منتصف عام 2016، تم اختيار العديد من العلاجات لإجراء تجارب في مراحل لاحقة. [ 34 ]

الزهايمر

يستخدم الباحثون في إطار مشروع الوقاية الأوروبية من خرف الزهايمر (EPAD) التابع لمبادرة الأدوية المبتكرة، تصميمًا تجريبيًا تكيفيًا للمساعدة في تسريع تطوير علاجات لمرض الزهايمر ، بميزانية قدرها 53 مليون يورو. وكان من المتوقع أن تبدأ أول تجربة ضمن هذه المبادرة في عام 2015 بمشاركة نحو اثنتي عشرة شركة. [ 7 ] [ 35 ] وبحلول عام 2020، تم تجنيد 2000 شخص فوق سن الخمسين في جميع أنحاء أوروبا لإجراء دراسة طويلة الأمد حول المراحل المبكرة من مرض الزهايمر. [ 36 ] ويخطط مشروع EPAD لاستخدام نتائج هذه الدراسة وبيانات أخرى لتوجيه 1500 شخص تم اختيارهم لإجراء تجارب سريرية تكيفية على أدوية للوقاية من مرض الزهايمر. [ 37 ]

التصاميم البايزية

إن الطبيعة القابلة للتعديل للتجارب التكيفية تستدعي بطبيعتها استخدام التحليل الإحصائي البايزي . ويعالج الإحصاء البايزي بطبيعته تحديث المعلومات، كما هو الحال في التجارب التكيفية التي تتغير بناءً على المعلومات المحدثة المستمدة من التحليل المرحلي. [ 38 ] وتُعدّ مشكلة تصميم التجارب السريرية التكيفية، إلى حد كبير، مشكلة قطاع الطرق كما دُرست في مجال التعلم المعزز .

وفقًا لإرشادات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، يمكن أن تتضمن التجربة السريرية التكيفية البايزية ما يلي: [ 39 ]

  • تسعى المرحلة المؤقتة إلى إيقاف أو تعديل معدل تراكم المرضى
  • تسعى المرحلة المؤقتة إلى تقييم إمكانية إيقاف التجربة مبكراً إما لنجاحها أو لعدم جدواها أو لضررها
  • عكس فرضية عدم الدونية إلى فرضية التفوق أو العكس
  • خفض الجرعات أو تقليلها أو تعديلها
  • تعديل معدل التوزيع العشوائي لزيادة احتمالية تخصيص المريض للعلاج الأنسب (أو الذراع في نموذج اللص متعدد الأذرع ).

يمكن استخدام إطار بايزي لمؤشر المخاطر الفردية المستمرة، الذي يعتمد على قياسات ديناميكية من مرضى السرطان، بفعالية في تصميم التجارب السريرية التكيفية. وتعتمد التجارب السريرية القائمة على المنصات بشكل كبير على التصاميم البايزية.

رسم توضيحي لنهج الاحتمالية اللاحقة [ 38 ]
رسم توضيحي لنهج الاحتمالية التنبؤية [ 38 ]

فيما يخص تقديم تصميم التجارب السريرية البايزية إلى الجهات التنظيمية، توجد قاعدتان لاتخاذ القرار البايزي تستخدمهما الجهات الراعية للتجارب بشكل متكرر. [ 40 ] أولاً، يُستخدم نهج الاحتمالية اللاحقة بشكل أساسي في اتخاذ القرار لتقييم الأدلة والإجابة على السؤال التالي: "هل تُقدم البيانات الحالية أدلة مقنعة تدعم الفرضية البديلة؟" وتتمثل الكمية الأساسية في نهج الاحتمالية اللاحقة في الاحتمالية اللاحقة لصحة الفرضية البديلة بناءً على البيانات المرصودة حتى نقطة التحليل. ثانياً، يُستخدم نهج الاحتمالية التنبؤية بشكل أساسي في اتخاذ القرار للإجابة على السؤال التالي في التحليل المرحلي: "هل من المرجح أن تُقدم التجربة أدلة قوية تدعم الفرضية البديلة إذا جمعنا بيانات إضافية، ربما حتى الحد الأقصى لحجم العينة (أو حجم العينة الحالي)؟" [ 38 ] وتتمثل الكمية الأساسية في نهج الاحتمالية التنبؤية في الاحتمالية التنبؤية اللاحقة لنجاح التجربة بالنظر إلى البيانات المرحلية.

في معظم الطلبات التنظيمية، تُعاير تصميمات التجارب البايزية لتتمتع بخصائص إحصائية جيدة. وانطلاقًا من هذا المبدأ، والتزامًا بالممارسات التنظيمية، توصي الهيئات التنظيمية عادةً بأن يقدم الرعاة معدلات الخطأ من النوع الأول والثاني وفقًا للتحليل الإحصائي لخطة التحليل البايزي المقترحة. بعبارة أخرى، يجب أن تستوفي التصميمات البايزية للطلب التنظيمي متطلبات الخطأ من النوع الأول والثاني في معظم الحالات بالمعنى الإحصائي. وقد تحدث بعض الاستثناءات في سياق استعارة البيانات الخارجية، حيث يمكن تخفيف شرط معدل الخطأ من النوع الأول إلى حد ما اعتمادًا على موثوقية المعلومات التاريخية. [ 38 ]

التحليل الإحصائي

إن مشكلة تصميم التجارب السريرية التكيفية هي إلى حد كبير مشكلة قطاع الطرق كما تمت دراستها في مجال التعلم المعزز .

تعقيد إضافي

قد تكون الجوانب اللوجستية لإدارة التجارب السريرية التقليدية غير التكيفية معقدة. في التجارب السريرية التكيفية، يُضيف تعديل التصميم مع ظهور النتائج مزيدًا من التعقيد إلى التصميم والمراقبة وتوفير الأدوية وجمع البيانات والتوزيع العشوائي. [ 8 ] علاوة على ذلك، ينبغي توضيح نوع التعديل المسموح به بدقة في بروتوكول التجربة . [ 1 ] يُعزز نشر بروتوكول التجربة مسبقًا من صحة النتائج النهائية، إذ يُوضح أن أي تعديل تم إجراؤه أثناء التجربة كان مُخططًا له، وليس ارتجاليًا. وفقًا للجنة الاستشارية العلمية والتكنولوجية (PCAST)، "يتمثل أحد الأساليب في تركيز الدراسات على مجموعات فرعية محددة من المرضى الأكثر احتمالًا للاستفادة، والذين يتم تحديدهم بناءً على المؤشرات الحيوية المُعتمدة. في بعض الحالات، يُمكن أن يُتيح استخدام المؤشرات الحيوية المناسبة تقليل حجم العينة المطلوب لتحقيق دلالة إحصائية بشكل كبير، على سبيل المثال، من 1500 إلى 50 مريضًا." [ 41 ]

أضافت التصاميم التكيفية تعقيدًا إحصائيًا مقارنةً بتصاميم التجارب السريرية التقليدية. فعلى سبيل المثال، يجب مراعاة أي اختبارات متعددة، سواءً عند دراسة مجموعات علاجية متعددة أو عند دراسة مجموعة علاجية واحدة عدة مرات. ومن الأمثلة الأخرى التحيز الإحصائي ، الذي يزداد احتماله عند استخدام التصاميم التكيفية، ويجب مراعاته أيضًا.

مع أن التصميم التكيفي قد يُحسّن التصميم غير التكيفي في بعض الجوانب (مثل حجم العينة المتوقع)، إلا أنه ليس بالضرورة الخيار الأمثل عمومًا؛ ففي بعض الحالات، قد لا تُبرر التعقيدات الإضافية للتصميم التكيفي فوائده. ومن الأمثلة على ذلك، عندما تعتمد التجربة على قياس يستغرق وقتًا طويلًا للملاحظة، إذ يعني ذلك إجراء تحليل مرحلي بعد أن يكون العديد من المشاركين قد بدأوا العلاج ولكنهم لم يتمكنوا بعد من المساهمة في النتائج المرحلية. [ 42 ]

المخاطر

قد لا تكشف التجارب الأقصر عن المخاطر طويلة المدى، مثل عودة السرطان. [ 7 ]

المصادر (روابط خارجية)

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ بالمان ب، بيدينغ أ.و، تشوداري-أوسكوي ب، ديميرو م، فلايت ل، هامبسون ل.ف، وآخرون . (فبراير ٢٠١٨). "التصاميم التكيفية في التجارب السريرية: لماذا تُستخدم، وكيفية إجرائها والإبلاغ عنها" . مجلة بي إم سي الطبية . ١٦ (١): ٢٩. doi : 10.1186/s12916-018-1017-7 . PMC 5830330. PMID 29490655 .   
  2. ↑ "ما هي التجارب السريرية التكيفية؟" (فيديو) . youtube.com . وحدة الإحصاء الحيوي التابعة لمجلس البحوث الطبية . 17 نوفمبر 2022.
  3. 1 2 "التصاميم التكيفية للتجارب السريرية للأدوية والمنتجات البيولوجية: إرشادات للصناعة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 1 نوفمبر 2019. مؤرشف من الأصل في 13 ديسمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2020 .
  4. ↑ برينان 2013 .
  5. ↑ "التصميم التكيفي" . مجموعة الأدوات (NCATS-NIH) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2024 .
  6. 1 2 3 4 5 6 "موقع باندا الإلكتروني" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 مايو 2022 .
  7. 1 2 3 4 5 وانغ، شيرلي س. (30 ديسمبر 2013). "الصحة: ​​العلماء يسعون لتحسين تكلفة ووقت التجارب الدوائية - WSJ.com" . Online.wsj.com. مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2014 .
  8. 1 2 3 "التجارب السريرية التكيفية للتغلب على تحديات البحث" . News-medical.net. 16 سبتمبر 2013. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2014 .
  9. ↑ مجلس مستشاري الرئيس للعلوم والتكنولوجيا 2012 ، ص. 13.
  10. ↑ مركز أبحاث تقييم الأدوية (21 أبريل 2020). "التصميم التكيفي للتجارب السريرية للأدوية والمنتجات البيولوجية: إرشادات للصناعة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 1 ديسمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 19 أبريل 2022 .
  11. ↑ الطب البيطري، المركز البيطري (5 أكتوبر 2021). "CVM GFI #268 التصاميم التكيفية وغيرها من التصاميم المبتكرة لدراسات فعالية الأدوية البيطرية الجديدة" . www.fda.gov . مؤرشف من الأصل في 15 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 12 نوفمبر 2024 .
  12. ↑ بوثويل، لورا إي؛ أفورن، جيري؛ خان، نازلين إف؛ كيسلهايم، آرون إس (10 فبراير 2018). " التجارب السريرية ذات التصميم التكيفي: مراجعة للأدبيات وموقع ClinicalTrials.gov" . BMJ Open . 8 (2) e018320. doi : 10.1136/bmjopen-2017-018320 . ISSN 2044-6055 . PMC 5829673. PMID 29440155 .   
  13. ↑ بالمان، فيليب؛ بيدينغ، ألون و.؛ تشوداري-أوسكوي، باباك؛ ديميرو، مونيرادزي؛ فلايت، لورا؛ هامبسون، ليزا ف.؛ هولمز، جين؛ ماندر، أدريان ب.؛ أودوندي، لانغو؛ سايدس، ماثيو ر.؛ فيلار، صوفيا س. (ديسمبر 2018). "التصاميم التكيفية في التجارب السريرية: لماذا تُستخدم، وكيفية إجرائها والإبلاغ عنها" . مجلة BMC Medicine . 16 (1): 29. doi : 10.1186/s12916-018-1017-7 . ISSN 1741-7015 . PMC 5830330. PMID 29490655 .   
  14. ↑ بوواليكار، سوريش (2011). " التصاميم التكيفية في التجارب السريرية" . وجهات نظر في البحوث السريرية . 2 (1): 23-27 . doi : 10.4103/2229-3485.76286 . ISSN 2229-3485 . PMC 3088952. PMID 21584178 .   
  15. ↑ فان نورمان، جي . أ. (يونيو 2019). "تجارب المرحلة الثانية في تطوير الأدوية وتصميم التجارب التكيفية" . مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب. العلوم الأساسية إلى الانتقالية . 4 (3): 428-437 . doi : 10.1016/j.jacbts.2019.02.005 . PMC 6609997. PMID 31312766 .  
  16. ↑ ساتو أ، شيمورا م، غوشو م (أبريل 2018). "الخصائص العملية للتصميم التكيفي في التجارب السريرية من المرحلتين الثانية والثالثة" . مجلة الصيدلة السريرية والعلاجية . 43 (2): 170-180 . doi : 10.1111/jcpt.12617 . PMID 28850685. S2CID 3704071 .  
  17. ↑ ستورر، باري إي. (1989). "تصميم وتحليل المرحلة الأولى من التجارب السريرية". القياسات الحيوية . 45 (3): 925-937 . doi : 10.2307/2531693 . JSTOR 2531693. PMID 2790129 .  
  18. ↑ فريق عمل التصاميم التكيفية التابع لشبكة مراكز أبحاث منهجية التجارب السريرية التابعة لمجلس البحوث الطبية. "دليل سريع حول أسباب عدم استخدام تصاميم A+B" (ملف PDF) . شبكة مراكز أبحاث منهجية التجارب السريرية التابعة لمجلس البحوث الطبية . تاريخ الاطلاع: 5 أغسطس 2022 .
  19. ↑ ويلر، غراهام م.؛ ماندر، أدريان ب.؛ بيدينغ، ألون؛ بروك، كريستيان؛ كورنيليوس، فيكتوريا؛ غريف، أندرو ب.؛ جاكي، توماس؛ لوف، شارون ب.؛ أودوندي، لانغو؛ وير، كريستوفر ج.؛ ياب، كريستينا؛ بوند، سيمون ج. (2019). "كيفية تصميم دراسة لتحديد الجرعة باستخدام طريقة إعادة التقييم المستمر" . مجلة BMC لمنهجية البحوث الطبية . 19 (1): 18. doi : 10.1186/s12874-018-0638-z . PMC 6339349. PMID 30658575 .  
  20. ↑ جاكي، توماس؛ كلايف، سالي؛ وير، كريستوفر ج. (2013). "مبادئ دراسات تحديد الجرعة في علاج السرطان: مقارنة بين تصميمات التجارب" . العلاج الكيميائي والدوائي للسرطان . 71 (5): 1107-1114 . doi : 10.1007/s00280-012-2059-8 . PMC 3636432. PMID 23299793 .  
  21. ↑ إياسونوس، أليكسيا؛ ويلتون، أندرو س.؛ ريدل، إيلين ر.؛ سيشان، فينكاترامان إي.؛ سبريجز، ديفيد ر. (2008). "مقارنة شاملة بين طريقة إعادة التقييم المستمر ونظام تصعيد الجرعة القياسي 3 + 3 في دراسات تحديد الجرعة للمرحلة الأولى" . التجارب السريرية . 5 (5): 465-477 . doi : 10.1177/1740774508096474 . PMC 2637378. PMID 18827039 .  
  22. ↑ سيمون، ريتشارد (1989). "التصاميم المثلى ثنائية المراحل للتجارب السريرية من المرحلة الثانية". التجارب السريرية المضبوطة . 10 (1): 1-10 . doi : 10.1016/0197-2456(89)90015-9 . PMID 2702835 . 
  23. ↑ ماندر، أ.ب.؛ طومسون، س.ج. (2010). "التصاميم ثنائية المراحل الأمثل في ظل الفرضية البديلة للتجارب السريرية للمرحلة الثانية لعلاج السرطان" . التجارب السريرية المعاصرة . 31 (6): 572-578 . doi : 10.1016/j.cct.2010.07.008 . PMC 3049867. PMID 20678585 .  
  24. ١ ٢ "تحديث بشأن تجربة التضامن لمنظمة الصحة العالمية - تسريع تطوير لقاح آمن وفعال ضد كوفيد-١٩" . منظمة الصحة العالمية. ٢٧ أبريل ٢٠٢٠. مؤرشف من الأصل في ٣٠ أبريل ٢٠٢٠. تم الاطلاع عليه في ٢ مايو ٢٠٢٠. من الضروري تقييم أكبر عدد ممكن من اللقاحات، إذ لا يمكننا التنبؤ بعدد اللقاحات التي ستثبت فعاليتها. ولزيادة فرص النجاح (نظراً لارتفاع معدل الفشل خلال تطوير اللقاحات)، يجب اختبار جميع اللقاحات المرشحة حتى فشلها. تعمل منظمة الصحة العالمية على ضمان إتاحة الفرصة لاختبار جميع اللقاحات في المرحلة الأولية من التطوير. من المتوقع ظهور نتائج فعالية كل لقاح في غضون ثلاثة إلى ستة أشهر، وستُستخدم هذه الأدلة، إلى جانب بيانات السلامة، في اتخاذ القرارات بشأن إمكانية استخدامه على نطاق أوسع.
  25. ↑ "مسودة نظرة عامة على اللقاحات المرشحة لكوفيد-19" . منظمة الصحة العالمية. 3 سبتمبر 2020. مؤرشف من الأصل في 30 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه في 3 سبتمبر 2020 .
  26. ↑ «تجربة دولية عشوائية للقاحات المرشحة ضد كوفيد-19: ملخص تجربة لقاح التضامن» (ملف PDF) . منظمة الصحة العالمية. 9 أبريل 2020. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 12 مايو 2020. تم الاطلاع عليه في 9 مايو 2020 .
  27. ↑ "تحالف عالمي لتسريع البحوث السريرية لكوفيد-19 في البيئات ذات الموارد المحدودة" . مجلة لانسيت . 395 (10233) . تحالف البحوث السريرية لكوفيد-19: 1322-1325 . أبريل 2020. doi : 10.1016/s0140-6736(20)30798-4 . PMC 7270833. PMID 32247324 .  
  28. ↑ لي جي، دي كليرك إي (مارس 2020). "الخيارات العلاجية لفيروس كورونا المستجد 2019 (2019-nCoV)" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 19 (3): 149-150 . doi : 10.1038/d41573-020-00016-0 . PMID 32127666 . 
  29. ↑ دهاما ك، شارون ك، تيواري ر، دادار م، مالك ي س، سينغ ك ب، تشايكومبا و (مارس 2020). " كوفيد-19، عدوى فيروس كورونا المستجد: التطورات والآفاق في تصميم وتطوير اللقاحات والعلاجات المناعية والعلاجات" . اللقاحات البشرية والعلاجات المناعية . 16 (6): 1232-1238 . doi : 10.1080/21645515.2020.1735227 . PMC 7103671. PMID 32186952 .  
  30. ↑ "إطلاق تجربة سريرية أوروبية ضد كوفيد-19" . المعهد الوطني للصحة والبحوث الطبية (INSERM). 22 مارس 2020. تاريخ الاطلاع: 5 أبريل 2020. تكمن القوة الكبرى لهذه التجربة في طبيعتها "التكيفية". وهذا يعني إمكانية التخلي بسرعة عن العلاجات التجريبية غير الفعالة واستبدالها بجزيئات أخرى ناتجة عن الجهود البحثية. وبالتالي، سنتمكن من إجراء تغييرات في الوقت الفعلي، بما يتماشى مع أحدث البيانات العلمية، من أجل إيجاد أفضل علاج لمرضانا.
  31. ↑ رقم التجربة السريرية NCT04280705 لـ "تجربة العلاج التكيفي لكوفيد-19 (ACTT)" على موقع ClinicalTrials.gov
  32. 1 2 مجلس مستشاري الرئيس للعلوم والتكنولوجيا 2012 ، ص 21-22.
  33. ↑ تجربة I-SPY 2: عوامل جديدة مُساعدة جديدة وشخصية مُتكيفة لعلاج سرطان الثدي
  34. ↑ عوامل جديدة تستهدف مسببات سرطان الثدي الثلاثي السلبي - انتقلت عدة أدوية مرشحة في دراسة I-SPY2 إلى مراحل متقدمة من التجارب السريرية. يونيو 2016
  35. ↑ "مشروع جديد لمبادرة الأدوية المبتكرة لإحداث ثورة في التجارب السريرية لأدوية الزهايمر" . مبادرة الأدوية المبتكرة . 11 ديسمبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2024 .
  36. ↑ «مشروع EPAD لأبحاث الزهايمر يُصدر الدفعة الأولى من البيانات لمجتمع البحث» . مبادرة الأدوية المبتكرة . ١٢ ديسمبر ٢٠١٩. تاريخ الاطلاع: ١٦ يوليو ٢٠٢٤ .
  37. ↑ "EPAD | الاتحاد الأوروبي للوقاية من خرف الزهايمر" . مبادرة الأدوية المبتكرة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2024 .
  38. 1 2 3 4 5 لي، سي يون (2024). "استخدام الإحصاءات البايزية في التجارب السريرية التأكيدية في الإطار التنظيمي: مراجعة تعليمية" . BMC Med Res Methodol . 24 (1): 110. doi : 10.1186/s12874-024-02235-0 . PMC 11077897. PMID 38714936 .   تتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح بموجب ترخيص CC BY 4.0 .
  39. ^ شبيجيلهالتر 2010 ، ص. 3.
  40. ↑ لي، سي يون (2024). "استخدام الإحصاءات البايزية في التجارب السريرية التأكيدية في الإطار التنظيمي: مراجعة تعليمية" . مجلة BMC لأبحاث المنهجية الطبية . 24 (1): 110. doi : 10.1186/s12874-024-02235-0 . PMC 11077897. PMID 38714936 .  
  41. ↑ مجلس مستشاري الرئيس للعلوم والتكنولوجيا 2012 ، ص 21.
  42. ↑ واسون، جيمس إم إس؛ بروكلهيرست، بيتر؛ ياب، كريستينا (2019). "متى يكون التبسيط هو الأفضل - التصاميم التكيفية ليست مفيدة دائمًا" . مجلة بي إم سي الطبية . 17 (1): 152. doi : 10.1186/s12916-019-1391-9 . PMC 6676635. PMID 31370839 .  

مصادر