فرضية التعددية الجينية المتضادة

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

فرضية التعدد الجيني المتضاد (APT) هي نظرية في علم الأحياء التطوري تشير إلى أن بعض الجينات قد تُضفي آثارًا مفيدة في المراحل المبكرة من حياة الكائن الحي، مما يُحسّن فرص البقاء أو الخصوبة، بينما تُسبب في الوقت نفسه آثارًا ضارة في مراحل لاحقة من الحياة، وبالتالي تُساهم في عملية الشيخوخة. تُقدم هذه الفرضية تفسيرًا لكيفية عدم استبعاد بعض الجينات عن طريق الانتقاء الطبيعي على الرغم من ارتباطها بنتائج صحية كارثية، خاصةً في سن الشيخوخة (مثل مرض الزهايمر أو فقر الدم المنجلي ).

طُرحت نظرية التعدد الجيني (APT) لأول مرة في ورقة بحثية عام 1952 حول نظرية التطور في الشيخوخة بقلم بيتر ميداوار ، ثم طُوّرت لاحقًا في ورقة بحثية لجورج سي. ويليامز عام 1957 [ 1 ] كتفسير للشيخوخة . [ 2 ] التعدد الجيني هو ظاهرة يؤثر فيها جين واحد على أكثر من سمة ظاهرية في الكائن الحي. [ 3 ] [ 4 ] وهو من أكثر سمات الجينات شيوعًا. [ 5 ] يُعتبر الجين مُظهِرًا للتعدد الجيني المُضاد إذا كان يتحكم في أكثر من سمة ظاهرية ، حيث تكون واحدة على الأقل من هذه السمات مفيدة للياقة الكائن الحي، وواحدة أخرى ضارة بها.

يسعى هذا المسار من الأبحاث الجينية إلى الإجابة عن السؤال التالي: إذا كان البقاء والتكاثر يُفضَّلان دائمًا بالانتقاء الطبيعي، فلماذا يكون الشيخوخة - التي يمكن وصفها من منظور تطوري بأنها انخفاض معدل البقاء والتكاثر مع التقدم في العمر - شبه منتشرة في العالم الطبيعي؟ [ 2 ] تقدم فرضية التعدد الجيني المتضاد إجابة جزئية لهذا السؤال. كتفسير تطوري للشيخوخة، تعتمد هذه الفرضية على حقيقة أن القدرة الإنجابية تتراجع مع التقدم في العمر لدى العديد من الأنواع، وبالتالي، فإن قوة الانتقاء الطبيعي تتراجع أيضًا مع التقدم في العمر (لأنه لا يمكن أن يكون هناك انتقاء طبيعي بدون تكاثر). [ 6 ] [ 7 ] بما أن قوة الانتقاء تتراجع خلال دورات حياة الإنسان ومعظم الكائنات الحية الأخرى، فإن الانتقاء الطبيعي في هذه الأنواع لا يقضي على " الأليلات التي لها آثار مفيدة مبكرة، ولكن لها آثار ضارة لاحقة". [ 8 ]

يُوفّر التعدد الجيني المُضاد إطارًا لفهم سبب شيوع العديد من الاضطرابات الوراثية ، حتى تلك التي تُسبب آثارًا صحية مُهددة للحياة (مثل فقر الدم المنجلي )، في المجتمعات. وبالنظر إلى هذه الاضطرابات الوراثية من منظور العمليات التطورية البسيطة، يُفترض أن تُلاحظ بترددات منخفضة جدًا نتيجةً لقوة الانتقاء الطبيعي. تُظهر النماذج الوراثية للمجتمعات أن التعدد الجيني المُضاد يسمح باستمرار الاضطرابات الوراثية بترددات عالية نسبيًا "حتى لو كانت فوائد اللياقة البدنية طفيفة". [ 9 ] وبهذا المعنى، يُشكّل التعدد الجيني المُضاد أساسًا لـ"مقايضة وراثية بين مُكوّنات اللياقة البدنية المُختلفة". [ 10 ]

المفاضلات

في نظرية التطور، يتألف مفهوم اللياقة من عنصرين: البقاء والتكاثر. وتترسخ ظاهرة التعدد الجيني المتضاد في الجينومات من خلال خلق مقايضات قابلة للتطبيق بين هذين العنصرين أو ضمنهما. وقد ثبت وجود هذه المقايضات بوضوح في الإنسان والنباتات والحشرات. فعلى سبيل المثال، كشف تحليل التعبير الجيني الشامل في ذبابة الفاكهة، دروسوفيلا ميلانوجاستر ، عن 34 جينًا يتزامن تعبيرها مع المقايضة الجينية بين بقاء اليرقات وحجم الحشرة البالغة. وقد فسّر التعبير المشترك لهذه الجينات المرشحة لـ"المقايضة" 86.3% من هذه المقايضة. ويمكن أن تنجم هذه المقايضات عن الانتقاء على مستوى الكائن الحي، أو بشكل أدق، عبر آليات تخصيص الموارد الشحيحة في عمليات الأيض الخلوي. [ 11 ]

مثال آخر نجده في دراسة أجريت على زهرة القرد الصفراء ، وهي نبتة حولية . توثق الدراسة وجود مفاضلة بين عدد الأيام اللازمة للإزهار والقدرة التكاثرية. يحدد هذا التوازن الجيني عدد الأفراد الذين يبقون على قيد الحياة حتى يزهروا في موسم نمو قصير (الحيوية)، كما يؤثر أيضًا على إنتاج البذور لدى الأفراد الباقين (الخصوبة). وجد الباحثون أن المفاضلات بين حيوية النبات وخصوبته يمكن أن تُنتج تعددًا شكليًا مستقرًا في ظل ظروف عامة بشكل مدهش. وبالتالي، بالنسبة لهذه الزهرة الحولية، يكشفون عن مفاضلة بين معدل الوفيات والخصوبة، ووفقًا للباحثين، فإن هذه المفاضلة تنطبق أيضًا على النباتات الحولية المزهرة الأخرى. [ 10 ]

دورها في الخصوبة والشيخوخة

يشير مصطلح الشيخوخة إلى عملية التغيرات الفسيولوجية التي تطرأ على أفراد النوع الواحد مع تقدمهم في العمر. [ 9 ] [ 12 ] يمكن اختيار جين متعدد التأثيرات المتضادة إذا كانت له آثار مفيدة في المراحل المبكرة من الحياة، بينما تظهر آثاره السلبية في المراحل اللاحقة، لأن الجينات تميل إلى أن يكون لها تأثير أكبر على لياقة الكائن الحي في أوج قوته مقارنةً بشيخوخته. [ 13 ] وقد حفزت مقالة ويليامز عام 1957 العديد من الدراسات اللاحقة حول الأسباب التطورية للشيخوخة. [ 14 ] تُظهر هذه الدراسات مقايضات واضحة تتضمن زيادات مبكرة في الخصوبة وزيادات لاحقة في معدل الوفيات. على سبيل المثال، أظهرت تجربتان على ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) أن زيادة الخصوبة مرتبطة بانخفاض متوسط ​​العمر المتوقع. وبالمثل، بالنسبة للبشر، تعيش النساء غير القادرات على الإنجاب في المتوسط ​​عمرًا أطول من النساء القادرات على الإنجاب. [ 15 ] [ 16 ]

تختبر إحدى هذه الدراسات فرضية أن الوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية لدى النساء مرتبطة بتأثيرات متعددة متضاربة تعمل من خلال الالتهاب وترتبط بالخصوبة. ولأن الجهاز المناعي البشري تطور في بيئة بدائية اتسمت بوفرة مسببات الأمراض، فقد تم بلا شك اختيار الاستجابات الالتهابية الوقائية (التي ساعدت الأفراد على تجنب العدوى والنجاة منها) في هذه البيئات. ومع ذلك، فيما يتعلق بمخاطر القلب والأوعية الدموية، فقد تبين أن هذه الاستجابات الالتهابية نفسها ضارة مع تحسن الظروف المادية للحياة البشرية - ففي البلدان الغنية، حيث يبلغ متوسط ​​العمر المتوقع أطول بكثير مما كان عليه في البيئة البدائية، تحمل الاستجابات الالتهابية القوية مخاطر أكبر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع تقدم الأفراد في السن. تتناول الدراسة معدل الوفيات، على مدى فترة تتراوح من 3 إلى 5 سنوات، في مجموعة من 311 امرأة هولندية تبلغ من العمر 85 عامًا. تم تسجيل معلومات عن تاريخهن الإنجابي بالإضافة إلى نتائج فحوصات الدم والاختبارات الجينية والفحوصات البدنية. ووجدت الدراسة أن الأفراد الذين لديهم نسبة أعلى من عامل نخر الورم ألفا/إنترلوكين-10 المؤيد للالتهاب لديهم معدل وفيات أعلى بشكل ملحوظ بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية في الشيخوخة. كما ربطت هذه الدراسة أليلات محددة بمزيج من الخصوبة العالية، والاستجابة الالتهابية القوية، ومشاكل القلب والأوعية الدموية الأكثر شيوعًا في الشيخوخة. تدعم هذه النتيجة فرضية أن هذا الجين كان سائدًا لأنه ساعد النساء في البيئة القديمة على مكافحة العدوى بشكل أكثر فعالية خلال سنوات الإنجاب. مع ذلك، باتت التكاليف المتعددة لهذا الجين فيما يتعلق بمخاطر القلب والأوعية الدموية واضحة الآن، لأن الناس يعيشون لفترة كافية للوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية. [ 15 ]

دورها في المرض

أدى استمرار العديد من الاضطرابات الوراثية الخطيرة عبر تاريخ التطور البشري إلى دفع الباحثين لاستكشاف دور التعدد الجيني المتضاد في الأمراض. فإذا كانت الاضطرابات الوراثية ناتجة عن طفرات في أليل واحد ضار، فإن الانتقاء الطبيعي يفترض أن يقضي على حاملي هذا الأليل بمرور الزمن التطوري، مما يقلل من تواتر هذه الطفرات. ومع ذلك، تُظهر الأبحاث أن نسبة حدوث هذه الأليلات في المجتمعات المدروسة غالبًا ما تكون مستقرة وعالية نسبيًا. [ 9 ] في مقال استعراضي نُشر عام 2011، ناقش كارتر ونغوين العديد من الاضطرابات الوراثية، مُجادلين بأن التعدد الجيني المتضاد، بعيدًا عن كونه ظاهرة نادرة، قد يكون آلية أساسية تُتيح "الحفاظ على الأليلات ذات التأثيرات الصحية الضارة الشديدة بتواتر ذي صلة طبية مع تأثيرات متعددة مفيدة طفيفة فقط". [ 9 ]

مرض الزهايمر وتصلب الشرايين

يعتبر بعض الباحثين التردد العالي نسبيًا للأليل APOE ε4 في موقع APOE لدى البشر مثالًا على تعدد التأثيرات الجينية المتضادة. يُعد APOE "موردًا رئيسيًا لسلف الكوليسترول اللازم لإنتاج هرموني الإستروجين والبروجسترون في المبيض...". [ 17 ] ولذلك، تم تحديد APOE كجين يؤثر على الخصوبة. في الوقت نفسه، يزيد من خطر الإصابة بتصلب الشرايين ومرض الزهايمر مع التقدم في السن. [ 17 ] لماذا لم يتم استبدال هذا الأليل، المرتبط بتأثيرات صحية ضارة للغاية، بالأليل APOE ε3، الذي له آثار صحية مفيدة؟ الجواب هو أن APOE ε4 يبدو أنه يمنح مزايا في المراحل المبكرة من الحياة فيما يتعلق بالخصوبة المحتملة، [ 17 ] لا سيما في البيئات المعدية. [ 18 ] كما ثبت أن له تأثيرات إيجابية على التطور المعرفي في المراحل المبكرة من الحياة [ 19 ] والحماية من العديد من أنواع السرطان . [ 20 ]

فقر الدم المنجلي

يُعد فقر الدم المنجلي مثالًا آخر على الطفرات الوراثية الضارة. وينتج عن خلل في بروتين الهيموجلوبين ، وهو البروتين الناقل للأكسجين الموجود في خلايا الدم الحمراء . [ 21 ] يتمتع حاملو الأليل الضار بمتوسط ​​عمر أقل بكثير، ونادرًا ما يصل متماثلو الأليلات إلى سن الخمسين. مع ذلك، يُعزز هذا الأليل أيضًا مقاومة الملاريا . لذا، في المناطق التي تُمارس فيها الملاريا، أو مارست فيها في الماضي، ضغطًا انتقائيًا قويًا، تم اختيار فقر الدم المنجلي لمقاومته الجزئية للمرض. في حين أن متماثلي الأليلات إما لا يتمتعون بأي حماية من الملاريا أو لديهم استعداد كبير للإصابة بفقر الدم المنجلي (بحسب الأليل الذي يرثونه)، فإن حاملي الأليلات المختلفة لديهم تأثيرات فسيولوجية أقل ومقاومة جزئية للملاريا. وهكذا، استقر الجين المسؤول عن مرض فقر الدم المنجلي بترددات عالية نسبياً في المجتمعات المهددة بالملاريا، وذلك من خلال خلق توازن قابل للتطبيق بين الوفاة بسبب هذا المرض غير المعدي والوفاة بسبب الملاريا. [ 22 ]

متلازمة لارون

في دراسة أخرى للأمراض الوراثية، خضع 99 فردًا مصابًا بمتلازمة لارون (وهي شكل نادر من أشكال التقزم) للمتابعة إلى جانب أقاربهم غير المصابين بالتقزم لمدة عشر سنوات. يمتلك مرضى متلازمة لارون أحد ثلاثة أنماط جينية لجين مستقبل هرمون النمو (GHR). يعاني معظم المرضى من طفرة في موقع الربط A->G في الموضع 180 من الإكسون 6. بينما يحمل البعض الآخر طفرة غير منطقية (R43X)، أما البقية فهم غير متماثلين الزيجوت للطفرتين. وقد لوحظ انخفاض في معدل الوفيات الناجمة عن السرطان وداء السكري لدى مرضى متلازمة لارون مقارنةً بأقاربهم غير المصابين بالتقزم. [ 23 ] يشير هذا إلى دور التعدد الجيني المتضاد، حيث تُحفظ الطفرة الضارة في مجتمع ما لأنها لا تزال تُوفر بعض الفائدة للبقاء على قيد الحياة. [ 9 ]

مرض هنتنغتون

يُعد مرض هنتنغتون مثالًا آخر على ظاهرة APT، وهو اضطراب عصبي تنكسي نادر يتميز بوجود عدد كبير من تكرارات CAG ضمن جين هنتنغتين . عادةً ما يبدأ مرض هنتنغتون بعد سن الإنجاب، ويتضمن أعراضًا مثل تشنجات عضلية لا إرادية، وصعوبات إدراكية، ومشاكل نفسية. يرتبط العدد الكبير من تكرارات CAG بزيادة نشاط بروتين p53 ، وهو بروتين كابح للأورام يشارك في موت الخلايا المبرمج . وقد افترض الباحثون أن هذا يفسر انخفاض معدلات الإصابة بالسرطان بين مرضى هنتنغتون. كما يرتبط مرض هنتنغتون أيضًا بارتفاع معدل الخصوبة . [ 9 ]

تشمل الأمراض الأخرى متعددة التأثيرات: الثلاسيميا بيتا (التي توفر الحماية أيضًا ضد الملاريا في حالة التغاير الجيني)؛ وهشاشة العظام في الشيخوخة (انخفاض خطر الإصابة بهشاشة العظام في الشباب). [ 9 ]

الانتشار الواسع في علم الوراثة السكانية

لقد سهّلت التطورات في رسم خرائط الجينوم بشكل كبير البحث في تعدد التأثيرات الجينية المتضادة. يُجرى هذا البحث الآن غالبًا في المختبرات، ولكن أيضًا في التجمعات البرية. يتميز السياق الأخير للاختبار بإمكانية إدخال التعقيد الكامل لتجربة الانتقاء - المنافسين، والمفترسات، والطفيليات - على الرغم من أنه ينطوي على عيب إدخال عوامل خاصة بمواقع محددة. لكي نتمكن من التأكيد بثقة على أن تعدد التأثيرات الجينية هو بالفعل تعدد تأثيرات جينية متضادة وليس بسبب منافس آخر (مثل فرضية تراكم الطفرات )، يجب معرفة الجين المحدد الذي يُظهر تعدد التأثيرات الجينية. أصبح هذا ممكنًا بشكل متزايد الآن مع الكائنات الحية التي لديها خرائط جينومية مفصلة (مثل الفئران، وذباب الفاكهة، والبشر). خلصت مراجعة لهذا البحث عام 2018 إلى أن "تعدد التأثيرات الجينية المتضادة شائع جدًا أو منتشر في عالم الحيوان... وربما في جميع المجالات الحية...". [ 2 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ ويليامز، جي سي (1957). "تعدد التأثيرات الجينية، والانتقاء الطبيعي، وتطور الشيخوخة". التطور . 11 (4): 398-411 . doi : 10.2307/2406060 . JSTOR 2406060 . 
  2. 1 2 3 أوستاد إس إن، هوفمان جيه إم (2018). "هل تعددية التأثيرات الجينية المتضادة شائعة في بيولوجيا الشيخوخة؟" . التطور ، الطب، والصحة العامة . 2018 (1): 287-294 . doi : 10.1093/emph/eoy033 . PMC 6276058. PMID 30524730 .  
  3. ↑ شيفيرود ج (1996). "التكامل النمائي وتطور تعدد التأثيرات الجينية". علم الحيوان الأمريكي . 36 : 44-50 . CiteSeerX 10.1.1.526.8366 . doi : 10.1093/icb/36.1.44 . 
  4. ↑ هي إكس، تشانغ جيه (أغسطس 2006). " نحو فهم جزيئي لتعدد التأثيرات الجينية" . علم الوراثة . 173 (4): 1885-1891 . Bibcode : 2006Genet.173.1885H . doi : 10.1534/genetics.106.060269 . PMC 1569710. PMID 16702416 .  
  5. ↑ أوتو، إس. بي. (أبريل 2004). "خطوتان للأمام، خطوة للخلف: التأثيرات المتعددة للأليلات المفضلة" . وقائع العلوم البيولوجية . 271 (1540): 705-714 . Bibcode : 2004PBioS.271..705O . doi : 10.1098 / rspb.2003.2635 . PMC 1691650. PMID 15209104 .  
  6. ↑ إيلينا إس إف، سان خوان آر (ديسمبر 2003). "التطور: هل يجب تسلق كل جبل؟". مجلة ساينس . 302 (5653): 2074-2075 . doi : 10.1126/science.1093165 . PMID 14684807. S2CID 83853360 .  
  7. ↑ فلات ، ت. (مايو 2011). "تكاليف البقاء على قيد الحياة للتكاثر في ذبابة الفاكهة" (ملف PDF) . علم الشيخوخة التجريبي . 46 (5): 369-375 . doi : 10.1016/j.exger.2010.10.008 . PMID 20970491. S2CID 107465469 .  
  8. ↑ روز إم آر، راوزر سي إل (2007). "التطور وعلم الأحياء المقارن". موسوعة علم الشيخوخة . المجلد 2. الصفحات 538-547 . doi : 10.1016/B0-12-370870-2/00068-8 . ISBN   978-0-12-370870-0.
  9. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ كارتر إيه جيه، نغوين إيه كيو (ديسمبر ٢٠١١). "التعدد الجيني المتضاد كآلية واسعة الانتشار للحفاظ على أليلات الأمراض متعددة الأشكال" . بي إم سي علم الوراثة الطبية . ١٢ ١٦٠. doi : 10.1186/1471-2350-12-160 . PMC 3254080. PMID 22151998 .  
  10. براون ، ك . إي.، وكيلي، ج. ك. (يناير 2018). "يمكن للتعدد الجيني المتضاد الحفاظ على تنوع اللياقة في النباتات الحولية". مجلة علم الأحياء التطوري . 31 (1): 46-56 . doi : 10.1111/jeb.13192 . PMID 29030895 . 
  11. ↑ بوخدانوفيتس ز، دي يونغ ج (فبراير 2004). "التأثير المتعدد المتضاد لصفات دورة الحياة على مستوى التعبير الجيني" . وقائع العلوم البيولوجية . 271 (ملحق 3): S75– S78 . Bibcode : 2004PBioS.271.0091B . doi : 10.1098/rsbl.2003.0091 . PMC 1809996. PMID 15101424 .  
  12. ↑ بروميسلو، د. إي. (يونيو 2004). " شبكات البروتين، وتعدد التأثيرات الجينية، وتطور الشيخوخة" . وقائع العلوم البيولوجية . 271 (1545): 1225-1234 . doi : 10.1098/rspb.2004.2732 . PMC 1691725. PMID 15306346 .  
  13. ↑ وود جيه دبليو، أوكونور كيه إيه، هولمان دي جيه، بريندل إي، بارسوم إس إتش، غرايمز إم إيه (2001). تطور سن اليأس من خلال تعدد التأثيرات الجينية المتضادة. مركز الديموغرافيا والبيئة، ورقة عمل (تقرير).
  14. ↑ فوكس سي دبليو، وولف جيه بي، محرران. (أبريل 2006). علم الوراثة التطوري: مفاهيم ودراسات حالة . مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN 978-0-19-516817-4.
  15. 1 2 فان دن بيججيلار أه، دي كرين إيه جيه، جوسيكلو جيه، هويزينجا تي دبليو، هيجمانز بي تي، فروليش إم، وآخرون . (يونيو 2004). "الالتهاب الكامن وراء وفيات القلب والأوعية الدموية هو نتيجة متأخرة للبرمجة التطورية" . مجلة فاسيب . 18 (9): 1022–1024 . دوى : 10.1096/fj.03-1162fje . بميد 15084512 . S2CID 1379140 .   
  16. ↑ لونغ إي، تشانغ جيه (ديسمبر 2023). "دليل على دور الانتقاء للأليلات المفيدة تناسليًا في شيخوخة الإنسان" . ساينس أدفانسز . 9 (49) eadh4990. Bibcode : 2023SciA....9H4990L . doi : 10.1126 / sciadv.adh4990 . PMC 10708185. PMID 38064565 .  
  17. 1 2 3 جاسينسكا جي، إليسون بي تي، غالبارتشيك إيه، جاسينسكي إم، كاليمبا-دروزدز إم، كابيشيفسكا إم، وآخرون . (22-03-2015). "هل يرتبط تعدد أشكال البروتين الشحمي إي (ApoE) باختلافات في الخصوبة المحتملة لدى النساء: حالة من تعدد التأثيرات الجينية المتضادة؟" . وقائع الجمعية الملكية ب: العلوم البيولوجية . 282 (1803) 20142395. doi : 10.1098/rspb.2014.2395 . ISSN 0962-8452 . PMC 4345437. PMID 25673673 .    
  18. ↑ فان إكسل إي، كوبمان جيه جيه، بوديغوم دي في، ميج جيه ​​جيه، كنيجف بي دي، زيم جيه بي، وآخرون . (2017-07-06). شيبا-فاليك أو (محرر). "تأثير أليل APOE ε4 على البقاء والخصوبة في بيئة معادية" . PLOS ONE . 12 (7) e0179497. Bibcode : 2017PLoSO..1279497V . doi : 10.1371/journal.pone.0179497 . ISSN 1932-6203 . PMC 5500260. PMID 28683096 .    
  19. ↑ إياكونو د، فيلتيس جي سي (24 يناير 2019). "تأثير تعدد أشكال جين البروتين الشحمي إي خلال الحالات الطبيعية والمرضية للدماغ عبر مراحل العمر" . الشيخوخة . 11 ( 2): 787-816 . doi : 10.18632/aging.101757 . ISSN 1945-4589 . PMC 6366964. PMID 30677746 .   
  20. ↑ وو إكس، سرينيفاسان بي، باسو إم، تشانغ بي، سارواتاري إم، ثوماندرو بي، وآخرون . (19-10-2022). "بروتين أبوليبوبروتين إي الورمي هو نقطة تفتيش رئيسية تعيق المناعة المضادة للأورام في سرطان الجلد لدى الفئران" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 13 991790. doi : 10.3389/fimmu.2022.991790 . ISSN 1664-3224 . PMC 9626815. PMID 36341364 .    
  21. ↑ "ما هو مرض فقر الدم المنجلي؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم (NHLBI) . المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة. 30 أغسطس 2023. تاريخ الاطلاع: 16 أبريل 2024 .
  22. ↑ أيدو م، تيرلو دي جيه، كولتشاك إم إس، ماكلروي بي دي، تير كويل إف أو، كاريوكي إس، وآخرون . (أبريل 2002). "التأثيرات الوقائية لجين فقر الدم المنجلي ضد الإصابة بالملاريا والوفيات الناجمة عنها". لانسيت . 359 (9314): 1311-1312 . doi : 10.1016/S0140-6736(02)08273-9 . PMID 11965279 .  
  23. ↑ غيفارا-أغيري ج، بالاسوبرامانيان ب، غيفارا-أغيري م، وي م، ماديا ف، تشينغ سي دبليو، وآخرون . (فبراير 2011). "يرتبط نقص مستقبلات هرمون النمو بانخفاض كبير في إشارات الشيخوخة، والسرطان، وداء السكري لدى البشر" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 3 (70): 70ra13. doi : 10.1126/scitranslmed.3001845 . PMC 3357623. PMID 21325617 .