البروتين الشحمي E

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

البروتين الشحمي E ( Apo-E ) هو بروتين يشارك في استقلاب الدهون في جسم الثدييات. يرتبط أحد أنواعه الفرعية بمرض الزهايمر وأمراض القلب والأوعية الدموية . [ 5 ] ويتم ترميزه في البشر بواسطة جين APOE .

ينتمي البروتين الشحمي E (Apo-E) إلى عائلة من البروتينات المرتبطة بالدهون تُسمى البروتينات الشحمية . في الدورة الدموية، يتواجد كجزء من عدة أنواع من جزيئات البروتينات الشحمية، بما في ذلك بقايا الكيلوميكرونات ، والبروتينات الشحمية منخفضة الكثافة جدًا (VLDL )، والبروتينات الشحمية متوسطة الكثافة ( IDL ) ، وبعض البروتينات الشحمية عالية الكثافة ( HDL ) . [ 6 ] يتفاعل Apo-E بشكل كبير مع مستقبل البروتين الشحمي منخفض الكثافة (LDLR) ، وهو ضروري للمعالجة الطبيعية ( الهدم ) للبروتينات الشحمية الغنية بالدهون الثلاثية . [ 7 ] في الأنسجة الطرفية، يُنتَج Apo-E بشكل أساسي من قِبَل الكبد والبلعميات ، ويُساهم في استقلاب الكوليسترول . في الجهاز العصبي المركزي ، يُنتَج Apo-E بشكل رئيسي من قِبَل الخلايا النجمية ، وينقل الكوليسترول إلى الخلايا العصبية [ 8 ] عبر مستقبلات Apo-E، وهي أعضاء في عائلة جينات مستقبلات البروتين الشحمي منخفض الكثافة . [ 9 ] يُعد Apo-E الناقل الرئيسي للكوليسترول في الدماغ. [ 10 ] يُعتبر Apo-E مثبطًا لنقطة التفتيش في مسار المتممة الكلاسيكي عن طريق تكوين معقد مع C1q المنشط . [ 11 ]

تطور

لا تقتصر البروتينات الشحمية على الثدييات فقط، إذ تمتلك العديد من الفقاريات البرية والبحرية نسخًا منها. [ 12 ] يُعتقد أن جين APOE نشأ عبر تضاعف جين APOC1 قبل انفصال الأسماك عن رباعيات الأطراف منذ حوالي 400 مليون سنة. وقد وُجدت بروتينات مشابهة في وظيفتها في السوطيات الطوقية ، مما يشير إلى أنها فئة قديمة جدًا من البروتينات تعود إلى ما قبل ظهور جميع الحيوانات الحية. [ 13 ]

ظهرت الأليلات البشرية الرئيسية الثلاثة ( E4 ، E3 ، E2 ) بعد انفصال الرئيسيات عن الإنسان قبل حوالي 7.5 مليون سنة. هذه الأليلات هي نتاج طفرات غير مترادفة أدت إلى تغييرات في وظائف البروتينات. كان الأليل E4 أول الأليلات ظهورًا. بعد انفصال الرئيسيات عن الإنسان، طرأت أربعة تغييرات على الأحماض الأمينية في السلالة البشرية، ثلاثة منها لم تؤثر على وظيفة البروتين (V174L، A18T، A135V). أما الاستبدال الرابع (T61R) فقد استبدل الثريونين بالأرجينين، مما أدى إلى تغيير وظيفة البروتين. حدث هذا الاستبدال في مكان ما خلال الفجوة الزمنية التي تبلغ 6 ملايين سنة بين انفصال الرئيسيات عن الإنسان وانفصال إنسان دينيسوفان عن الإنسان، حيث وُجدت نفس الاستبدالات تمامًا في جين APOE الخاص بإنسان دينيسوفان . [ 14 ]

قبل حوالي 220 ألف عام، حدث استبدال للأرجينين بالسيستين في الحمض الأميني رقم 112 (Arg112Cys) في جين APOE4 ، مما أدى إلى ظهور الأليل E3 . وأخيرًا، قبل 80 ألف عام، حدث استبدال للأرجينين بالسيستين في الحمض الأميني رقم 158 (Arg158Cys) في جين APOE3، مما أدى إلى ظهور الأليل E2 . [ 15 ] [ 13 ]

بناء

جين

يقع جين APOE على الكروموسوم 19 ضمن مجموعة جينية تضم جين البروتين الشحمي C1 ( APOC1 ) وجين البروتين الشحمي C2 ( APOC2 ). يتكون جين APOE من أربعة إكسونات وثلاثة إنترونات ، ويبلغ طوله الإجمالي 3597 زوجًا من القواعد النيتروجينية . يتم تنشيط جين APOE نسخياً بواسطة مستقبل الكبد X (وهو منظم مهم لتوازن الكوليسترول والأحماض الدهنية والجلوكوز ) ومستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ، وهي مستقبلات نووية تُشكل ثنائيات غير متجانسة مع مستقبلات الريتينويد X. [ 16 ] في الخلايا الميلانينية، قد يتم تنظيم التعبير الجيني لـ APOE بواسطة MITF . [ 17 ]

بروتين

يتكون بروتين Apoe-E من 299 حمضًا أمينيًا ويحتوي على العديد من الحلزونات الألفا الأمفيباثية . ووفقًا لدراسات علم البلورات، تربط منطقة مفصلية بين منطقتي النهاية الأمينية (N) والنهاية الكربوكسيلية (C) للبروتين. تشكل منطقة النهاية الأمينية ( بقايا الأحماض الأمينية من 1 إلى 167) حزمة حلزونية رباعية متوازية عكسيًا، بحيث تكون الجوانب غير القطبية متجهة نحو داخل البروتين. في الوقت نفسه، تحتوي منطقة النهاية الكربوكسيلية (بقايا الأحماض الأمينية من 206 إلى 299) على ثلاثة حلزونات ألفا تُشكل سطحًا كارهًا للماء مكشوفًا كبيرًا ، وتتفاعل مع تلك الموجودة في حزمة الحلزونات الأمينية عبر روابط هيدروجينية وجسور ملحية. كما تحتوي منطقة النهاية الكربوكسيلية على موقع ارتباط بمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR). [ 18 ]

تعدد الأشكال

يُعدّ جين APOE متعدد الأشكال ، [ 19 ] [ 20 ] وله ثلاثة أليلات رئيسية (إبسيلون 2، وإبسيلون 3، وإبسيلون 4): APOE-ε2 (سيستين 112، سيستين 158)، و APOE-ε3 (سيستين 112، أرجينين 158)، و APOE-ε4 (أرجينين 112، أرجينين 158). [ 5 ] [ 21 ] [ 22 ] على الرغم من أن هذه الأشكال الأليلية تختلف عن بعضها البعض بحمض أميني واحد أو اثنين فقط في الموضعين 112 و158، [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] فإن هذه الاختلافات تُغيّر بنية ووظيفة APOE.

توجد عدة أشكال متعددة منخفضة التردد لجين APOE. ينقسم APOE5 إلى نوعين فرعيين E5f وE5s، بناءً على معدلات الهجرة. وُجد كل من APOE5 E5f وAPOE7 مجتمعين لدى 2.8% من الذكور اليابانيين. [ 26 ] يُعد APOE7 طفرة في APOE3 حيث استُبدل حمض الجلوتاميك بحمضين من الليسين في الموضعين 244 و245. [ 27 ]

تعدد الأشكالتردد الأليلات في جميع أنحاء العالمأهمية المرض
ε2 (rs7412-T, rs429358-T)8.4% [ 9 ]يرتبط هذا النوع من البروتين الشحمي بشكل ضعيف بمستقبلات سطح الخلية، بينما يرتبط النوعان ε3 و ε4 بشكل جيد. [ 28 ] يرتبط النوع ε2 بزيادة ونقصان خطر الإصابة بتصلب الشرايين . قد يعاني الأفراد الذين يحملون النمط الجيني ε2/ε2 من بطء في التخلص من الدهون الغذائية، ويكونون أكثر عرضة للإصابة بأمراض الأوعية الدموية المبكرة واضطراب فرط بروتينات الدم الشحمية من النوع الثالث - 94.4% من المصابين بهذا المرض يحملون النمط الجيني ε2/ε2. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] كما تم ربط النوع ε2 بمرض باركنسون ، [ 32 ] ولكن لم يتم تأكيد هذه النتيجة في دراسة ارتباط سكانية أوسع. [ 33 ]
ε3 (rs7412-C, rs429358-T)77.9% [ 9 ]يعتبر هذا المتغير النمط الجيني "المحايد" لـ APOE .
ε4 (rs7412-C, rs429358-C)13.7% [ 9 ]

تم ربط ε4 بالنوبات ، [ 34 ] داء السكري من النوع 2 ، الإنتان ، [ 35 ] احتشاء عضلة القلب ، [ 36 ] الخرف الوعائي ، [ 37 ] فيروس الهربس البسيط 1 ، [ 38 ] ارتفاع ضغط الدم ، [ 39 ] تصلب الشرايين ، [ 40 ] [ 41 ] مرض الزهايمر ، [ 42 ] [ 43 ] ضعف الوظائف الإدراكية ، [ 44 ] [ 45 ] انخفاض حجم الحصين ، [ 46 ] فيروس نقص المناعة البشرية ، [ 47 ] تسارع تطور المرض في التصلب المتعدد ، [ 48 ] [ 49 ] نتائج غير مواتية بعد إصابة الدماغ الرضية ، [ 50 ] مرض الأوعية الدموية الدماغية الإقفاري ، [ 51 ] انقطاع النفس النومي ، [ 52 ] [ 53 ] كل من إطالة وتقصير التيلوميرات ، [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] وانخفاض نمو المحاور العصبية . [ 58 ] ومع ذلك، فقد ارتبط ε4 أيضًا بانخفاض خطر الإصابة بأنواع متعددة من السرطان ، [ 59 ] والتنكس البقعي ، [ 60 ] والزرق ، [ 61 ] ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، وزيادة مستويات فيتامين د ، [ 62 ] وزيادة الخصوبة ، [ 63 ] والحماية في المراحل المبكرة من الحياة ضد العدوى وسوء التغذية ، [ 64 ] وانخفاض معدل الوفيات الجنينية وما حول الولادة والرضيعة .معدل الوفيات. [ 65 ]

لا يزال هناك الكثير مما يجب معرفته حول نظائر APOE، بما في ذلك تفاعلها مع الجينات الوقائية الأخرى. [ 66 ] لذا يُنصح بتوخي الحذر قبل إصدار أي تصريحات قاطعة حول تأثير تعدد أشكال APOE على الإدراك، أو تطور مرض الزهايمر، أو أمراض القلب والأوعية الدموية، أو تقصير التيلوميرات، وما إلى ذلك. العديد من الدراسات التي تزعم هذه النتائج السلبية هي دراسات فردية لم يتم تكرارها، وتستند هذه الأبحاث إلى افتراضات غير مُدققة حول هذا النظير. وحتى عام 2007، لم يكن هناك دليل على أن تعدد أشكال APOE يؤثر على الإدراك لدى الفئات العمرية الأصغر (باستثناء احتمال تحسن الذاكرة العاملة البصرية لدى الفئات العمرية الأصغر التي تحمل APOE4)، ولا أن نظير APOE4 يزيد من خطر إصابة الأفراد بأي مرض معدٍ. [ 67 ]

مع ذلك، تبين أن الارتباط بين أليل APOE4 ومرض الزهايمر أضعف في الأقليات مقارنةً بنظرائهم من ذوي البشرة البيضاء. [ 9 ] فقد كان لدى ذوي الأصول الإسبانية/اللاتينية والأمريكيين من أصل أفريقي الذين يحملون أليل APOE4 متماثل الزيجوت احتمالية الإصابة بمرض الزهايمر بمقدار 2.2 و5.7 ضعف على التوالي. [ 68 ] [ 9 ] ويكون تأثير أليل APOE4 متماثل الزيجوت أقوى في سكان شرق آسيا ، حيث تبلغ احتمالية الإصابة لدى اليابانيين 33 ضعفًا مقارنةً بالسكان غير متماثلي الزيجوت. [ 69 ] أما ذوو البشرة البيضاء الذين يحملون أليل APOE4 متماثل الزيجوت، فكانت احتمالية إصابتهم 12.5 ضعفًا. [ 68 ] [ 9 ]

وظيفة

يُعدّ APOE أحد مكونات نظام نقل الدهون عبر البروتينات الدهنية، حيث يُسهّل نقل الدهون والفيتامينات الذائبة في الدهون والكوليسترول عبر الدم. ويتفاعل مع مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) لتسهيل عملية البلعمة الخلوية لبقايا البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL). يُصنّع APOE بشكل رئيسي في الكبد ، ولكنه وُجد أيضًا في أنسجة أخرى مثل الدماغ والكليتين والطحال . [ 21 ] يرتبط APOE المُصنّع في الكبد بالبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) ، الذي بدوره يُوزّعه على جزيئات VLDL أو الكيلوميكرونات المُتشكّلة حديثًا لتسهيل امتصاصها لاحقًا بواسطة الكبد.

في الجهاز العصبي، تُعدّ أنواع الخلايا غير العصبية، ولا سيما الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة ، المنتجة الرئيسية لبروتين APOE، بينما تُعبّر الخلايا العصبية بشكل تفضيلي عن مستقبلات APOE. [ 70 ] يوجد حاليًا سبعة مستقبلات معروفة لبروتين APOE في الثدييات، تنتمي إلى عائلة LDLR المحفوظة تطوريًا. [ 71 ]

تم التعرف على جين APOE في البداية لأهميته في استقلاب البروتينات الدهنية وأمراض القلب والأوعية الدموية . وتؤدي عيوب هذا الجين إلى خلل بروتين الدم العائلي المعروف أيضًا باسم فرط بروتين الدم من النوع الثالث (HLP III)، حيث ينتج ارتفاع مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية في البلازما عن ضعف إزالة الكيلوميكرونات ، والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا (VLDL) ، والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) . [ 72 ] [ 7 ] وفي الآونة الأخيرة، دُرِسَ دوره في العديد من العمليات البيولوجية غير المرتبطة مباشرةً بنقل البروتينات الدهنية، بما في ذلك مرض الزهايمر، وتنظيم المناعة ، والإدراك . [ 5 ] وعلى الرغم من أن الآليات الدقيقة لا تزال غير واضحة، فقد ارتبط النظير 4 من جين APOE، المشفر بواسطة أليل APOE، بزيادة مستويات أيونات الكالسيوم وموت الخلايا المبرمج بعد الإصابة الميكانيكية. [ 73 ]

في مجال تنظيم المناعة، تشير دراسات متزايدة إلى تفاعل APOE مع العديد من العمليات المناعية، بما في ذلك تثبيط تكاثر الخلايا التائية ، وتنظيم وظائف البلاعم ، وتسهيل عرض مستضدات الدهون (عن طريق CD1 ) [ 74 ] للخلايا التائية القاتلة الطبيعية ، بالإضافة إلى تعديل الالتهاب والأكسدة . [ 75 ] يُنتَج APOE بواسطة البلاعم، وقد ثبت أن إفرازه يقتصر على الخلايا الوحيدة الكلاسيكية في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي، ويتم تثبيط إفراز APOE بواسطة الخلايا الوحيدة بواسطة السيتوكينات الالتهابية، وتحفيزه بواسطة TGF-beta . [ 76 ]

الأهمية السريرية

مرض الزهايمر

حتى عام 2012، كان متغير E4 أكبر عامل خطر وراثي معروف لمرض الزهايمر المتأخر الظهور في العديد من المجموعات العرقية. [ 77 ] ومع ذلك، لا يرتبط متغير E4 بالخطر في جميع المجتمعات. يُلاحظ أن النيجيريين لديهم أعلى تردد لأليل APOE4 في العالم، [ 78 ] لكن مرض الزهايمر نادر بينهم. [ 78 ] [ 79 ] قد يُعزى ذلك إلى انخفاض مستويات الكوليسترول لديهم. [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] يُواجه حاملو أليلين من E4 من ذوي البشرة البيضاء واليابانيين خطر الإصابة بمرض الزهايمر بحلول سن 75 عامًا يتراوح بين 10 و30 ضعفًا مقارنةً بمن لا يحملون أي أليل E4. قد يكون هذا ناتجًا عن تفاعل مع بروتين الأميلويد . [ 82 ] يوجد تأثير خاص بالجنس، حيث يزيد وجود APOE4 من خطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى النساء أكثر من الرجال . [ 83 ] يتميز مرض الزهايمر بتراكم تجمعات من ببتيد بيتا-أميلويد ، الذي يعزز البروتين الشحمي E تحلله، داخل الخلايا وفيما بينها. ولا يُعدّ النظير APOE-ε4 فعالاً كغيره في تعزيز هذا التحلل، مما يؤدي إلى زيادة قابلية الإصابة بمرض الزهايمر لدى الأفراد الذين يحملون هذا التباين الجيني. [ 84 ]

لقد تم التشكيك في فرضية الأميلويد لمرض الزهايمر، وزعمت مقالة نُشرت عام 2021 في مجلة ساينس أن "إزالة الدخان لا تُطفئ النار، كما أن تقليل لويحات الأميلويد قد لا يؤثر على مسار مرض الزهايمر". [ 85 ] ومع ذلك، يمكن تفسير دور المتغير E4 بشكل كامل حتى في غياب فرضية أميلويد صحيحة، نظرًا لأن إشارات الريلين تُعد إحدى العمليات الرئيسية المتورطة في مرض الزهايمر [ 86 ] ، وقد ثبت أن المتغير E4 يتفاعل مع ApoER2 ، أحد مستقبلات الريلين العصبية، مما يعيق إشارات الريلين. [ 86 ]

على الرغم من أن 40-65% من مرضى الزهايمر لديهم نسخة واحدة على الأقل من الأليل ε4، إلا أن APOE4 ليس عاملًا محددًا للمرض . ثلث مرضى الزهايمر على الأقل لا يحملون APOE4، وبعض حاملي الأليل APOE4 المتماثلين لا يُصابون بالمرض أبدًا. مع ذلك، فإن حاملي أليلين ε4 لديهم خطر الإصابة بالزهايمر يصل إلى 20 ضعفًا. [ 87 ] هناك أيضًا أدلة تشير إلى أن الأليل APOE2 قد يلعب دورًا وقائيًا في الزهايمر. [ 88 ] بالتالي، فإن النمط الجيني الأكثر عرضة لخطر الإصابة بمرض الزهايمر وفي سن مبكرة هو APOE4,4. باستخدام النمط الجيني APOE3,3 كمعيار (مع اعتبار الأشخاص الذين يحملون هذا النمط الجيني لديهم مستوى خطر 1.0) وللسكان البيض فقط، فإن الأفراد الذين يحملون النمط الجيني APOE4,4 لديهم نسبة احتمالية 14.9 للإصابة بمرض الزهايمر. الأفراد الذين يحملون النمط الجيني APOE3,4 لديهم نسبة احتمالية تبلغ 3.2، والأشخاص الذين يحملون نسخة واحدة من الأليل 2 والأليل 4 (APOE2,4) لديهم نسبة احتمالية تبلغ 2.6. أما الأشخاص الذين يحملون نسخة واحدة من كل من الأليل 2 والأليل 3 (APOE2,3) فلديهم نسبة احتمالية تبلغ 0.6. والأشخاص الذين يحملون نسختين من الأليل 2 (APOE2,2) لديهم أيضاً نسبة احتمالية تبلغ 0.6. [ 89 ]

الترددات التقديرية للأليل البشري APOE في جميع أنحاء العالم في السكان القوقازيين [ 89 ]
الأليلε2ε3ε4
التردد العام8.4%77.9%13.7%
تردد AD3.9%59.4%36.7%

على الرغم من أن جين ApoE4 قد وُجد أنه يزيد بشكل كبير من احتمالية إصابة الفرد بمرض الزهايمر، فقد خلصت دراسة أجريت عام 2002 إلى أن ارتفاع مستوى الكوليسترول الكلي في الدم وارتفاع ضغط الدم في منتصف العمر يُعدّان من عوامل الخطر المستقلة لدى الأشخاص الذين يحملون أي توليفة من أليلات APOE، ويمكن أن يؤدي اجتماعهما إلى زيادة خطر إصابة الفرد بمرض الزهايمر لاحقًا إلى ثلاثة أضعاف تقريبًا. [ 81 ] واستنادًا إلى بياناتهم، اقترح بعض الباحثين أن خفض مستويات الكوليسترول في الدم قد يقلل من خطر إصابة الشخص بمرض الزهايمر، حتى لو كان لديه أليلان من ApoE4، وبالتالي تقليل الخطر من تسعة أو عشرة أضعاف إلى ضعفين فقط. [ 81 ]

تُعد النساء أكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر من الرجال في معظم الأعمار والأنماط الجينية لـ APOE. وتعاني النساء قبل الإصابة بالمرض واللاتي يحملن الأليل ε4 من خلل عصبي أكثر بكثير من الرجال. [ 90 ]

يزيد النمط الجيني APOE-ε4 من خطر الإصابة بمرض الزهايمر، وكذلك الخرف في حالات اعتلالات ألفا-سينوكلين النقية. [ 91 ] وقد أشارت الدراسات إلى أن تأثير APOE -ε4 على ضمور الحصين يكون أكثر وضوحًا في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر، في المراحل الأقل حدة، قبل حدوث تنكس عصبي أكثر انتشارًا . [ 46 ]

مع الموافقة على أولى العلاجات المعدلة لمرض الزهايمر القائمة على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد بروتين بيتا النشواني، والتي تؤخر تطور المرض، أصبح تحديد النمط الجيني لبروتين APOE ذا أهمية بالغة في تقييم مخاطر الآثار الجانبية لدى المريض أثناء العلاج. في نوفمبر 2024، وبعد إعادة فحص الطلب، أصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية رأيًا إيجابيًا، موصيةً بمنح ترخيص تسويق للمنتج الطبي Leqembi، المُخصص لعلاج المراحل المبكرة من مرض الزهايمر لدى غير حاملي أو حاملي النمط الجيني لبروتين ApoE ε4. [ 92 ] [ 93 ] مقدم طلب ترخيص هذا المنتج الطبي هو شركة Eisai GmbH. [ 92 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000130203 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000002985 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 ستولرمان، آي بي، محرر. (2010). موسوعة علم الأدوية النفسية ( نسخة إلكترونية). برلين: سبرينغر. ISBN  978-3-540-68698-9.
  6. ↑ ماهلي، آر دبليو، وايسغرابر، كيه إتش، هوانغ، واي (أبريل 2009). "البروتين الشحمي إي: البنية تحدد الوظيفة، من تصلب الشرايين إلى مرض الزهايمر إلى الإيدز" . مجلة أبحاث الدهون . 50 (ملحق): S183– S188 . doi : 10.1194/jlr.R800069-JLR200 . PMC 2674716. PMID 19106071 .  
  7. 1 2 "Entrez Gene: APOE apolipoprotein E" .
  8. ↑ وانغ هـ، كولاس جيه إيه، وانغ سي، هولتزمان دي إم، فيريس إتش إيه، هانسن إس بي (أغسطس 2021). "تنظيم إنتاج بيتا-أميلويد في الخلايا العصبية بواسطة الكوليسترول المشتق من الخلايا النجمية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 118 (33 ) e2102191118. Bibcode : 2021PNAS..11802191W . bioRxiv 10.1101/2020.06.18.159632 . doi : 10.1073 /pnas.2102191118 . PMC 8379952. PMID 34385305. S2CID 220044671 .    
  9. 1 2 3 4 5 6 7 ليو سي سي، ليو سي سي، كانيكيو تي، شو إتش، بو جي (فبراير 2013). " البروتين الشحمي إي ومرض الزهايمر: المخاطر والآليات والعلاج" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأعصاب . 9 (2): 106-118 . doi : 10.1038/nrneurol.2012.263 . PMC 3726719. PMID 23296339 .  
  10. ↑ بوغليلي إل، تانزي آر إي، كوفاكس دي إم (أبريل 2003). "مرض الزهايمر: العلاقة بالكوليسترول". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 6 (4): 345-351 . doi : 10.1038/nn0403-345 . PMID 12658281. S2CID 5407666 .  
  11. ↑ ين سي، أكرمان إس، ما زد، موهانتا إس كيه، تشانغ سي، لي واي، وآخرون . (مارس 2019). "يُخفف ApoE الالتهاب المستعصي عن طريق تكوين مُركب مع C1q المُنشط" . مجلة نيتشر الطبية . 25 (3): 496-506 . doi : 10.1038/s41591-018-0336-8 . PMC 6420126. PMID 30692699 .   
  12. ↑ بابين، بي. جيه.، ثيس، سي.، دورليات، إم.، أندريه، إم.، أكيمينكو، إم. إيه.، ثيس، بي. (أغسطس 1997). "يوجد كل من جين البروتين الشحمي E وجين AI في الفقاريات غير الثديية، ويتم التعبير عنهما بشكل كبير خلال التطور الجنيني" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (16): 8622-8627 . Bibcode : 1997PNAS...94.8622B . doi : 10.1073/pnas.94.16.8622 . PMC 23048. PMID 9238027 .  
  13. 1 2 هيوبي، ب.، وريمباخ، ج. (أغسطس 2017). "تطور نظائر البروتين الشحمي البشري E (APOE): بنية الجين، ووظيفة البروتين ، والتفاعل مع العوامل الغذائية". مجلة أبحاث الشيخوخة . 37 : 146-161 . doi : 10.1016/j.arr.2017.06.002 . PMID 28647612. S2CID 3758905 .  
  14. ↑ ماكنتوش إيه إم، بينيت سي، ديكسون دي، أنيستيس إس إف، واتس دي بي، ويبستر تي إتش، وآخرون (2012). " يبدو أن جين البروتين الشحمي إي (APOE) أحادي الشكل وظيفيًا في الشمبانزي (بان تروغلوتايتس)" . PLOS ONE . 7 (10) e47760. Bibcode : 2012PLoSO...747760M . doi : 10.1371/journal.pone.0047760 . PMC 3480407. PMID 23112842 .   
  15. ↑ فينش، سي إي، وستانفورد، سي بي (مارس 2004). "الجينات المتكيفة مع اللحوم وتطور الشيخوخة البطيئة لدى البشر". المجلة الفصلية لعلم الأحياء . 79 (1): 3-50 . doi : 10.1086/381662 . PMID 15101252. S2CID 14225962 .  
  16. ↑ تشاولا أ، بويسفيرت وا، لي سي، لافيت با، باراك واي، جوزيف إس بي، وآخرون . (يناير 2001). "يشارك مسار PPAR gamma-LXR-ABCA1 في البلاعم في تدفق الكوليسترول وتصلب الشرايين" . الخلية الجزيئية . 7 (1): 161–171 . دوى : 10.1016/S1097-2765(01)00164-2 . بميد 11172721 .  
  17. ↑ هوك كيه إس، شليغل إن سي، إيشهوف أو إم، ويدمر دي إس، بريتوريوس سي، إينارسون إس أو، وآخرون (ديسمبر 2008). " تحديد أهداف جديدة لجين MITF باستخدام استراتيجية مصفوفة الحمض النووي الدقيقة ثنائية الخطوات" . مجلة أبحاث الخلايا الصبغية والورم الميلانيني . 21 (6): 665-676 . doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID 19067971. S2CID 24698373 .   
  18. ↑ فيليبس، م. س. (سبتمبر 2014). "أشكال البروتين الشحمي E واستقلاب البروتينات الشحمية". مجلة IUBMB Life . 66 (9): 616-623 . doi : 10.1002/iub.1314 . PMID 25328986. S2CID 6159310 .  
  19. ↑ سينغ، ب.ب.، سينغ، م.، ماستانا، س.س. (2006). "توزيع جين APOE في سكان العالم مع بيانات جديدة من الهند والمملكة المتحدة". حوليات علم الأحياء البشري . 33 (3): 279-308 . doi : 10.1080/03014460600594513 . PMID 17092867. S2CID 34696595 .  
  20. ↑ إيزنبرغ، د. ت.، كوزاوا، س. و.، هايز، م. ج. (سبتمبر 2010). "ترددات الأليلات العالمية لجين البروتين الشحمي البشري E: المناخ، والتكيفات المحلية، والتاريخ التطوري". المجلة الأمريكية لعلم الإنسان الفيزيائي . 143 (1): 100-111 . Bibcode : 2010AJPA..143..100E . doi : 10.1002/ajpa.21298 . PMID : 20734437 . 
  21. 1 2 بارس إتش إف، فان دير سماجت جيه جيه، دويفاندانز PA (2011). أمراض القلب السريرية . لندن: سبرينغر. رقم ISBN 978-1-84996-471-5.
  22. ↑ غيبرانيوس ن، إيفاسيتش ل، مالوم ج، دوكين س (أكتوبر 2005). "الكشف عن أليلات ApoE E2 وE3 وE4 باستخدام مطياف الكتلة MALDI-TOF وتقنية تمديد الكتلة المتجانسة" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 33 (17): e149. doi : 10.1093 / nar/gni155 . PMC 1243648. PMID 16204452 .  
  23. ↑ الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): نظير APOE3، فرط بروتين الدم الشحمي، النوع الثالث، متنحي جسمي - 107741#0015
  24. ↑ الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): نظير APOE3، وAPOE، وCYS112، وARG158 - 107741#0001
  25. ↑ زو إل، فان دايك سي إتش ، لو إكس، كرانزلر إتش آر، يانغ بي زد، جيلرنتر جيه (أبريل 2006). " التغيرات في مواقع APOE وSTH ومرض الزهايمر" . وظائف الدماغ والسلوك . 2 (1) 13. doi : 10.1186/1744-9081-2-13 . PMC 1526745. PMID 16603077 .  
  26. ↑ يامانوتشي واي، أرينامي تي، تسوتشيا إس، ميازاكي آر، تاكاكي إتش، تاكانو تي، وآخرون . (سبتمبر 1994). " البروتين الشحمي E5 وE7 لدى الذكور اليابانيين الأصحاء ظاهريًا: الترددات وعلاقتها بمستويات الدهون في البلازما" . المجلة اليابانية لعلم الوراثة البشرية . 39 (3): 315-324 . doi : 10.1007/BF01874050 . PMID 7841442. S2CID 20361600 .   
  27. ↑ دونغ جيه، باليسترا إم إي، نيوهوس واي إم، وايسغرابر كيه إتش (نوفمبر 2000). "طفرات الليسين في البروتين الشحمي البشري E7 في نطاق الكربوكسيل الطرفي مسؤولة بشكل مباشر عن الارتباط التفضيلي بالبروتينات الشحمية منخفضة الكثافة جدًا" . مجلة أبحاث الدهون . 41 (11): 1783-1789 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)31971-4 . PMID 11060347 . 
  28. ↑ وايسغرابر كيه إتش، إنيريتي تي إل، ماهلي آر دبليو (مارس 1982). "نشاط ارتباط غير طبيعي لمستقبلات البروتين الدهني للبروتين E البشري نتيجة لتبادل السيستين-أرجينين في موقع واحد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 257 (5): 2518-2521 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)34954-8 . PMID 6277903 . 
  29. ↑ بريسلو جيه إل، زانيس في آي، سان جياكومو تي آر، ثيرد جيه إل، تريسي تي، جلوك سي جيه (نوفمبر 1982). "دراسات حول فرط بروتينات الدم العائلي من النوع الثالث باستخدام النمط الظاهري ApoE E2/2 كعلامة وراثية" . مجلة أبحاث الدهون . 23 (8): 1224-1235 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)38060-3 . PMID 7175379 . 
  30. ↑ فيوسنر جي، فيوسنر في، هوفمان إم إم، لورمان جيه، فيلاند إتش، مارز دبليو (1998). "الأساس الجزيئي لفرط بروتين الدم الشحمي من النوع الثالث في ألمانيا" . الطفرات البشرية . 11 (6): 417-423 . doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:6 < 417::AID-HUMU1 > 3.0.CO ; 2-5 . PMID 9603433. S2CID 39103399 .  
  31. ^ سيفيرا إف، بوكوفي إم، سينارو أ، كاساو إي، فيليلا إي، جوفين جي، وآخرون . (ديسمبر 1996). "متغيرات Apo E في المرضى الذين يعانون من فرط بروتينات الدم الدهنية من النوع الثالث". تصلب الشرايين . 127 (2): 273-282 . دوى : 10.1016 / S0021-9150 (96)05969-2 . بميد 9125318 .  
  32. ↑ هوانغ إكس، تشين بي سي، بول سي (يونيو 2004). "يرتبط أليل APOE-[epsilon]2 بانتشار أعلى لمرض باركنسون العرضي". علم الأعصاب . 62 (12): 2198-2202 . doi : 10.1212/01.wnl.0000130159.28215.6a . PMID 15210882. S2CID 10445412 .  
  33. ↑ فيديروف م، خيمينيز-رولاندو ب، نالز م أ، سينغلتون أ ب (مايو 2012). "دراسة واسعة النطاق تكشف عدم وجود ارتباط بين جين APOE ومرض باركنسون" . علم الأحياء العصبي للأمراض . 46 (2): 389-392 . doi : 10.1016/j.nbd.2012.02.002 . PMC 3323723. PMID 22349451 .  
  34. ↑ لامورو إل، ماروتولي إف إم، تسينغ كي واي، تاي إل إم (16 مارس 2021). " يعزز APOE4 النوبات التوترية الرمعية، وهو تأثير يتأثر بطفرات مرض الزهايمر العائلي" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 656521. doi : 10.3389/fcell.2021.656521 . PMC 8007905. PMID 33796539 .  
  35. ↑ شاو ي، تشاو ت، تشانغ و، هي ج، لو ف، كاي ي، وآخرون . (سبتمبر 2020). "وجود أليل البروتين الشحمي E-ε4 مرتبط بزيادة خطر تطور الإنتان" . التقارير العلمية . 10 (1) 15735. Bibcode : 2020NatSR..1015735S . doi : 10.1038/ s41598-020-72616-0 . PMC 7519096. PMID 32978453 .   
  36. ↑ وانغ واي إل، صن إل إم، تشانغ إل، شو إتش تي، دونغ زد، وانغ إل كيو، وآخرون (2015). "العلاقة بين تعدد أشكال البروتين الشحمي إي وخطر احتشاء عضلة القلب: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . مجلة FEBS Open Bio . 5 : 852-858 . doi : 10.1016/j.fob.2015.10.006 . PMC 4637359. PMID 26636027 .   
  37. ↑ رون تي تي (2014). " هل يُعد البروتين الشحمي E4 عامل خطر مهمًا للخرف الوعائي؟" . المجلة الدولية لعلم الأمراض السريرية والتجريبية . 7 (7): 3504-3511 . PMC 4128964. PMID 25120729 .  
  38. ↑ تشين ف، كي كيو، وي دبليو، كوي إل، وانغ واي (سبتمبر 2023). "البروتين الشحمي إي والعدوى الفيروسية: المخاطر والآليات" . العلاج الجزيئي. الأحماض النووية . 33 : 529-542 . doi : 10.1016/j.omtn.2023.07.031 . PMC 10425688. PMID 37588688 .  
  39. ↑ روان إي، موريس سي إم، ستيفنز إس، بالارد سي، ديكنسون إتش، راو إتش، وآخرون . (سبتمبر 2005). "تأثير ارتفاع ضغط الدم والبروتين الشحمي E4 على الإدراك بعد السكتة الدماغية لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا". مجلة السكتة الدماغية . 36 (9): 1864-1868 . doi : 10.1161/01.STR.0000177524.17424.2a . PMID 16051894 .  
  40. ↑ فيليبس، م. س. (سبتمبر 2014). "أشكال البروتين الشحمي E واستقلاب البروتينات الشحمية". مجلة IUBMB Life . 66 (9): 616-623 . doi : 10.1002/iub.1314 . PMID 25328986. S2CID 6159310 .  
  41. ↑ ماهلي، ر. و.، ورال، س. س. (2000). "البروتين الشحمي إي: أكثر بكثير من مجرد بروتين ناقل للدهون" . المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 1 : 507-537 . doi : 10.1146/annurev.genom.1.1.507 . PMID 11701639 . 
  42. ↑ كوردر إي إتش، سوندرز إيه إم، ستريتماتر دبليو جيه، شميشيل دي إي، جاسكل بي سي، سمول جي دبليو، وآخرون . (أغسطس 1993). "جرعة جين الأليل 4 من البروتين الشحمي إي وخطر الإصابة بمرض الزهايمر في العائلات التي يظهر فيها المرض في وقت متأخر". مجلة ساينس . 261 (5123): 921-923 . Bibcode : 1993Sci...261..921C . doi : 10.1126/science.8346443 . PMID 8346443 .  
  43. ↑ ستريتماتر دبليو جيه، سوندرز إيه إم، شميشيل دي، بيريكاك-فانس إم، إنجيلد جيه، سالفسن جي إس، وآخرون (مارس 1993). "البروتين الشحمي إي: ارتباط عالي الألفة ببروتين بيتا-أميلويد وزيادة تواتر الأليل من النوع 4 في مرض الزهايمر العائلي المتأخر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (5): 1977-1981 . Bibcode : 1993PNAS...90.1977S . doi : 10.1073/pnas.90.5.1977 . PMC 46003. PMID 8446617 .   
  44. ↑ ديري آي جيه، وايتمان إم سي، باتي إيه، ستار جيه إم، هايوارد سي، رايت إيه إف، وآخرون . (أغسطس 2002). "التغير المعرفي وأليل APOE إبسيلون 4". نيتشر . 418 (6901): 932. doi : 10.1038 / 418932a . hdl : 1842/702 . PMID 12198535. S2CID 4418270 .   
  45. ↑Farlow MR, He Y, Tekin S, Xu J, Lane R, Charles HC (November 2004). "Impact of APOE in mild cognitive impairment". Neurology. 63 (10): 1898–1901. doi:10.1212/01.wnl.0000144279.21502.b7. PMID 15557508. S2CID 21131734.
  46. 12Saeed U, Desmarais P, Masellis M (August 2021). "The APOE ε4 variant and hippocampal atrophy in Alzheimer's disease and Lewy body dementia: a systematic review of magnetic resonance imaging studies and therapeutic relevance". Expert Review of Neurotherapeutics. 21 (8): 851–870. doi:10.1080/14737175.2021.1956904. PMID 34311631. S2CID 236451232.
  47. ↑Burt TD, Agan BK, Marconi VC, He W, Kulkarni H, Mold JE, et al. (June 2008). "Apolipoprotein (apo) E4 enhances HIV-1 cell entry in vitro, and the APOE epsilon4/epsilon4 genotype accelerates HIV disease progression". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (25): 8718–8723. doi:10.1073/pnas.0803526105. PMC 2438419. PMID 18562290.
  48. ↑Chapman J, Vinokurov S, Achiron A, Karussis DM, Mitosek-Szewczyk K, Birnbaum M, et al. (February 2001). "APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS". Neurology. 56 (3): 312–316. doi:10.1212/wnl.56.3.312. PMID 11171894. S2CID 40761206.
  49. ↑Schmidt S, Barcellos LF, DeSombre K, Rimmler JB, Lincoln RR, Bucher P, et al. (March 2002). "Association of polymorphisms in the apolipoprotein E region with susceptibility to and progression of multiple sclerosis". American Journal of Human Genetics. 70 (3): 708–717. doi:10.1086/339269. PMC 384947. PMID 11836653.
  50. ^ فريدمان جي، فروم بي، سازبون إل، جرينبلات الأول، شوتشينا إم، تسنتر جي، وآخرون . (يناير 1999). “النمط الوراثي Apolipoprotein E-epsilon4 يتنبأ بنتيجة سيئة لدى الناجين من إصابات الدماغ المؤلمة”. علم الأعصاب . 52 (2): 244-248 . دوى : 10.1212/wnl.52.2.244 . بميد 9932938 . S2CID 131908791 .   
  51. ↑ ماكارون، إم أو، ديلونغ، دي، ألبرتس، إم جيه (أكتوبر 1999). "النمط الجيني APOE كعامل خطر للإصابة بأمراض الأوعية الدموية الدماغية الإقفارية: تحليل تلوي". علم الأعصاب . 53 (6): 1308-1311 . doi : 10.1212/wnl.53.6.1308 . PMID 10522889. S2CID 23443430 .  
  52. ↑ كادوتاني هـ، كادوتاني ت، يونغ ت، بيبارد ب.إ، فين ل، كولرين إ.م، وآخرون . (يونيو 2001). "الارتباط بين البروتين الشحمي إي إبسيلون 4 واضطرابات التنفس أثناء النوم لدى البالغين". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 285 (22): 2888-2890 . doi : 10.1001/jama.285.22.2888 . PMID 11401610 .  
  53. ↑ غوتليب دي جيه، ديستيفانو إيه إل، فولي دي جيه، مينيو إي، ريدلاين إس، جيفيلبر آر جيه، وآخرون . (أغسطس 2004). " يرتبط النمط الجيني APOE epsilon4 بانقطاع النفس الانسدادي النومي/نقص التهوية: دراسة صحة القلب والنوم". علم الأعصاب . 63 (4): 664-668 . doi : 10.1212/01.wnl.0000134671.99649.32 . PMID 15326239. S2CID 12280483 .   
  54. ↑ جاكوبس إي جي، كرونكي سي، لين جيه، إيبل إي إس، كينا إتش إيه، بلاكبيرن إي إتش، وآخرون . (فبراير 2013). "شيخوخة الخلايا المتسارعة لدى الإناث الحاملات لجين APOE-ε4: الآثار المترتبة على استخدام العلاج الهرموني" . PLOS ONE . 8 (2) e54713. Bibcode : 2013PLoSO...854713J . doi : 10.1371/journal.pone.0054713 . PMC 3572118. PMID 23418430 .   
  55. ↑ ويكغرين م، كارلسون ت، نيلبرينك ت، نوردفيال ك، هولتدين ج، سليجرز ك، وآخرون (فبراير 2012). "يرتبط النمط الجيني APOE ε4 بتيلوميرات أطول، كما أن طول التيلوميرات لدى حاملي النمط الجيني ε4 يتنبأ بضعف الذاكرة العرضية". علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 33 (2): 335-344 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2010.03.004 . PMID 20395015. S2CID 27820056 .   
  56. ↑ هونيغ إل إس، شوبف إن، لي جيه إتش، تانغ إم إكس، مايو آر (أغسطس 2006). "يرتبط قصر التيلوميرات بالوفيات لدى المصابين بـ APOE إبسيلون 4 والخرف". حوليات علم الأعصاب . 60 (2): 181-187 . doi : 10.1002/ana.20894 . PMID 16807921. S2CID 73120632 .  
  57. ↑ ديلون، في إس، ديو، بي، تشوا، إيه، توماس، بي، فينيش، إم (سبتمبر 2020). "قصر طول التيلومير لدى حاملي الأليل APOE-ε4 وارتفاع تركيز الجلوكوز والجليوكسال ونواتج الغلكزة المتقدمة الأخرى في البلازما". مجلة علم الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 75 (10): 1894-1898 . doi : 10.1093/gerona/glz203 . PMID 31541246 . 
  58. ↑ رابر ج (مايو 2008). "مستقبلات الأندروجين، والبروتين الشحمي E ، والوظائف الإدراكية" . الهرمونات والسلوك . 53 (5): 706-715 . doi : 10.1016/j.yhbeh.2008.02.012 . PMC 2409114. PMID 18395206 .  
  59. ↑ وو إكس، سرينيفاسان بي، باسو إم، تشانغ بي، سارواتاري إم، ثوماندرو بي، وآخرون . (19-10-2022). "بروتين أبوليبوبروتين إي الورمي هو نقطة تفتيش رئيسية تعيق المناعة المضادة للأورام في سرطان الجلد لدى الفئران" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 13 991790. doi : 10.3389/fimmu.2022.991790 . PMC 9626815. PMID 36341364 .   
  60. ↑ ليفي أو، لافاليت إس، هو إس جيه، هوسيت إم، راؤول دبليو، إيندي سي، وآخرون . (أكتوبر 2015). "تتحكم نظائر APOE في الالتهاب تحت الشبكية المسبب للمرض في التنكس البقعي المرتبط بالعمر" . مجلة علم الأعصاب . 35 (40): 13568-13576 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2468-15.2015 . PMC 6605380. PMID 26446211 .   
  61. ↑ مارجيتا إم إيه، ين زد، مادور سي، بيتس كيه إم، ليتشر إس إم، تانغ جيه، وآخرون . (سبتمبر 2022). "يُضعف البروتين الشحمي E4 استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة في الشبكية المصابة بالتنكس العصبي ويمنع فقدان الخلايا العصبية في الجلوكوما" . المناعة . 55 ( 9): 1627-1644.e7. doi : 10.1016/j.immuni.2022.07.014 . PMC 9488669. PMID 35977543 .   
  62. ↑ هيوب، ب.، نيبيل، أ.، سيجرت، س.، موهرينغ، ج.، بوش-سعداتماندي، س.، موست، إ.، وآخرون . (سبتمبر 2011). "يرتبط النمط الجيني APOE ε4 بارتفاع مستويات فيتامين د في الفئران والبشر الذين خضعوا لاستبدال مستهدف" . مجلة FASEB . 25 (9): 3262-3270 . doi : 10.1096/fj.11-180935 . PMID 21659554. S2CID 22483645 .   
  63. ↑ جاسينسكا جي، إليسون بي تي، غالبارتشيك إيه، جاسينسكي إم، كاليمبا-دروزدز إم، كابيشيفسكا إم، وآخرون (مارس 2015). "هل يرتبط تعدد أشكال البروتين الشحمي إي (ApoE) باختلافات في الخصوبة المحتملة لدى النساء: هل هي حالة من تعدد التأثيرات الجينية المتضادة؟" . وقائع العلوم البيولوجية . 282 (1803) 20142395. doi : 10.1098/rspb.2014.2395 . PMC 4345437. PMID 25673673 .   
  64. ↑ أوريا آر بي، باتريك بي دي، أوريا إم أو، لورنتز بي، طومسون إم آر، أزيفيدو أو جي، وآخرون . (مارس 2010). "تعدد أشكال جين ApoE ونتائج الإسهال لدى أطفال الأحياء الفقيرة في البرازيل" . المجلة البرازيلية للبحوث الطبية والبيولوجية = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 43 (3): 249–256 . doi : 10.1590/ s0100-879x2010007500003 . PMC 3057459. PMID 20401432 .   
  65. ↑ بيشر، جيه سي، كيلينغ، جيه دبليو، بيل، جيه، وايت، بي، ماكنتوش، إن (أغسطس 2008). "البروتين الشحمي E e4 وانتشاره في وفيات الطفولة المبكرة الناتجة عن متلازمة موت الرضع المفاجئ أو لأسباب معروفة". التطور البشري المبكر . 84 (8): 549-554 . doi : 10.1016/j.earlhumdev.2008.01.002 . PMID 18280677 . 
  66. ↑ سوندرمان إي إي، وانغ سي، كاتز إم، زيمرمان إم إي، ديربي سي إيه، هول سي بي، وآخرون (2016). " يُعدِّل النمط الجيني لبروتين نقل إستر الكوليسترول تأثير البروتين الشحمي ε4 على تدهور الذاكرة لدى كبار السن" . علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 41 : 200.e7–200.e12. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.02.006 . PMC 5586214. PMID 27033407 .   
  67. ↑ موندادوري سي آر، دي كيرفان دي جيه، بوخمان إيه، موستوفيتش إتش، وولمر إم إيه، شميدت سي إف، وآخرون . (أغسطس 2007). "تحسن الذاكرة والكفاءة العصبية لدى حاملي الأليل إيبسيلون 4 من البروتين الشحمي إي الشباب" . قشرة المخ . 17 (8): 1934-1947 . doi : 10.1093/cercor/bhl103 . hdl : 20.500.11850/5720 . PMID 17077159 .  
  68. 1 2 Huynh RA, Mohan C (2017). "مرض الزهايمر: المؤشرات الحيوية في الجينوم والدم والسائل النخاعي" . Frontiers in Neurology . 8 : 102. doi : 10.3389/fneur.2017.00102 . PMC 5357660. PMID 28373857 .  
  69. ↑ مياشيتا أ، كيكوتشي م، هارا ن، إيكوتشي ت (مارس 2023). "علم وراثة مرض الزهايمر: منظور شرق آسيوي" . مجلة علم الوراثة البشرية . 68 (3): 115-124 . doi : 10.1038/s10038-022-01050-z . PMC 9968656. PMID 35641666 .  
  70. ↑ تشانغ ز، مو ج، لي ج، لي و، سونغ ج (يناير 2013). "التعبير الشاذ عن البروتين الشحمي E والخلل الإدراكي لدى مرضى الاكتئاب التالي للسكتة الدماغية" . الاختبارات الجينية والمؤشرات الحيوية الجزيئية . 17 (1): 47-51 . doi : 10.1089/gtmb.2012.0253 . PMC 3525887. PMID 23171142 .  
  71. ↑ روجرز جيه تي، ويبر إي جيه (أغسطس 2008). "تأثيرات الريلين وapoE على نقل الإشارات، ووظيفة المشابك العصبية، وتكوين الذاكرة". بيولوجيا الخلايا العصبية والدبقية . 4 (3): 259-270 . doi : 10.1017/S1740925X09990184 . PMID 19674510 . 
  72. ↑ ساكس إف إم (فبراير 2015). "الأدوار الحاسمة للبروتينات الشحمية E و C-III في استقلاب البروتين الشحمي B في حالات فرط شحميات الدم وفرط ثلاثي غليسيريد الدم" . الرأي الحالي في علم الدهون . 26 (1): 56-63 . doi : 10.1097/MOL.0000000000000146 . PMC 4371603. PMID 25551803 .  
  73. ↑ جيانغ إل، تشونغ جيه، دو إكس، تشنغ سي، هوانغ زد، صن إكس (أغسطس 2015). "تأثيرات ApoE على مستويات الكالسيوم داخل الخلايا وموت الخلايا العصبية المبرمج بعد الإصابة الميكانيكية". علم الأعصاب . 301 : 375-383 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.06.005 . PMID 26073697. S2CID 42716198 .  
  74. ↑ فان دين إلزن، ب.، غارغ، س.، ليون، ل.، بريغل، م.، ليدبيتر، إ.أ.، غومبيرز، ج.إ.، وآخرون . (أكتوبر 2005). "مسارات عرض مستضدات الدهون بوساطة البروتين الشحمي". نيتشر . 437 (7060): 906-910 . Bibcode : 2005Natur.437..906E . doi : 10.1038/nature04001 . PMID 16208376. S2CID 3109596 .   
  75. ↑ تشانغ إتش إل، وو جيه، تشو جيه (2010). "دور البروتين الشحمي إي في متلازمة غيلان-باريه والتهاب الأعصاب المناعي الذاتي التجريبي" . مجلة الطب الحيوي والتكنولوجيا الحيوية . 2010 357412. doi : 10.1155/2010/357412 . PMC 2825561. PMID 20182542 .  
  76. ↑ برايش-أندرسن إس، باولي إس، سميدمان سي، ميا إس، كوماجاي-برايش إم (2013). "إنتاج ApoE في الخلايا الوحيدة البشرية وتنظيمه بواسطة السيتوكينات الالتهابية" . PLOS ONE . 8 (11) e79908. Bibcode : 2013PLoSO...879908B . doi : 10.1371/journal.pone.0079908 . PMC 3828220. PMID 24244577 .  
  77. ↑ صديق-اتحاد س، طالبي م، فرهودي م (أكتوبر 2012). "ارتباط أليل البروتين الشحمي إي إبسيلون 4 بمرض الزهايمر المتأخر العرضي. تحليل تلوي". علم الأعصاب . 17 (4): 321-326 . PMID 23022896 . 
  78. 1 2 3 سيبهرنيا ب، كامبوه إم آي، آدامز-كامبل إل إل، بنكر سي إتش، نوانكو إم، ماجومدر بي بي، وآخرون . (أكتوبر 1989). "دراسات جينية للبروتينات الدهنية البشرية. العاشر. تأثير تعدد أشكال البروتين الدهني E على المستويات الكمية للبروتينات الدهنية لدى السود النيجيريين" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 45 (4): 586-591 . PMC 1683508. PMID 2491016 .   
  79. 1 2 نوتكولا إيل، سولكافا آر، بيكانين جيه، إركينجونتي تي، إهنهولم سي، كيفينن بي، وآخرون . (1998/01/01). "مصل الكوليسترول الكلي، البروتين الدهني E إبسيلون 4 أليل، ومرض الزهايمر". علم الأوبئة العصبية . 17 (1): 14-20 . دوى : 10.1159/000026149 . بميد 9549720 . S2CID 71543885 .   
  80. ↑ بيتانسكا إس إس، ديروزا إس، شارما إيه، دياز إن، داف كيه، تينت إس جي، وآخرون . (2003-01-01) . "تغيرات في التعبير عن البروتين الشحمي E استجابةً للتعديل الغذائي والدوائي للكوليسترول". مجلة علم الأعصاب الجزيئي . 20 (3): 395-406 . doi : 10.1385/JMN:20:3:395 . PMID 14501024. S2CID 35969696 .   
  81. 1 2 3 Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen K, et al. (أغسطس 2002). "يُعدّ كلٌّ من أليل البروتين الشحمي E إبسيلون 4، وارتفاع مستوى الكوليسترول الكلي في منتصف العمر، وارتفاع ضغط الدم الانقباضي في منتصف العمر، عوامل خطر مستقلة للإصابة بمرض الزهايمر في أواخر العمر". حوليات الطب الباطني . 137 (3): 149-155 . doi : 10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00006 . PMID 12160362. S2CID 23780605 .   
  82. ↑ فيسنيفسكي تي، فرانجيون بي (فبراير 1992). "أبوليبوبروتين إي: بروتين مرافق مرضي لدى مرضى الداء النشواني الدماغي والجهازي" . رسائل علم الأعصاب . 135 (2): 235-238 . doi : 10.1016/0304-3940(92)90444-C . PMID 1625800. S2CID 8839627 .  
  83. ↑ ديسي تي، برهدادي أ، سير إم سي، ساندوفال جيه، بهرير إل، رولو جيه، وآخرون . (أبريل 2025). "فك تشابك تأثيرات الجنس والنوع الاجتماعي على الضعف الإدراكي العصبي المرتبط بجين APOE ɛ4" . الزهايمر والخرف . 17 (2) e70111. doi : 10.1002/ dad2.70111 . PMC 12064333. PMID 40352685 .   
  84. ↑ جيانغ كيو، لي سي واي، ماندريكار إس، ويلكنسون بي، كرامر بي، زيلسر إن، وآخرون . (يونيو 2008). " يعزز ApoE التحلل البروتيني لـ Abeta" . نيرون . 58 (5): 681-693 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.04.010 . PMC 2493297. PMID 18549781 .   
  85. ↑ ثامبيسيتي م، هوارد ر، غليمور م م، شنايدر ل س (أكتوبر 2021). "أدوية الزهايمر: هل يُجدي تقليل الأميلويد؟" . مجلة ساينس . 374 (6567): 544-545 . Bibcode : 2021Sci...374..544T . doi : 10.1126/science.abl8366 . PMID 34709898. S2CID 240152869 .  
  86. 1 2 كوفاتش، ك. أ. (ديسمبر 2021). "أهمية نموذج جديد على مستوى الدوائر للذاكرة العرضية في مرض الزهايمر" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . PMC 8745479. PMID 35008886 .  
  87. ↑ هاوزر، ب. س.، وريان ، ر. أ. (أكتوبر 2013). "تأثير البروتين الشحمي E على مرض الزهايمر" . أبحاث الزهايمر الحالية . 10 (8): 809-817 . doi : 10.2174/15672050113109990156 . PMC 3995977. PMID 23919769 .  
  88. ↑ كوردر إي إتش، سوندرز إيه إم، ريش إن جيه، ستريتماتر دبليو جيه، شميشيل دي إي، جاسكل بي سي، وآخرون . (يونيو 1994). "التأثير الوقائي لأليل البروتين الشحمي إي من النوع 2 لمرض الزهايمر المتأخر". علم الوراثة الطبيعية . 7 (2): 180-184 . doi : 10.1038/ng0694-180 . PMID 7920638. S2CID 11137478 .   
  89. 1 2 فارير إل إيه، كابلز إل إيه، هاينز جيه إل، هايمان بي، كوكول دبليو إيه، مايوكس آر، وآخرون (1997). "تأثيرات العمر والجنس والعرق على العلاقة بين النمط الجيني للبروتين الشحمي E ومرض الزهايمر. تحليل تجميعي. اتحاد تحليل البروتين الشحمي E ومرض الزهايمر التجميعي". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 278 (16): 1349-1356 . doi : 10.1001/jama.1997.03550160069041 . PMID 9343467 .  
  90. ↑ داموازو جيه إس، سيلي دبليو دبليو، تشو جيه، شيرر دبليو آر، كوبولا جي، كاريداس إيه، وآخرون . (يونيو 2012). "يُعدِّل الجنس تأثير APOE ε4 لدى كبار السن الأصحاء: أدلة متقاربة من الاتصال الوظيفي للدماغ ومستويات تاو في السائل النخاعي" . مجلة علم الأعصاب . 32 (24): 8254-8262 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0305-12.2012 . PMC 3394933. PMID 22699906 .   
  91. ↑ تسوانغ د، ليفرينز جيه بي، لوبيز أو إل، هاميلتون آر إل، بينيت دي إيه، شنايدر جيه إيه، وآخرون . (فبراير 2013). "يزيد النمط الجيني APOE ε4 من خطر الإصابة بالخرف في اعتلالات السينوكلين النقية" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لعلم الأعصاب . 70 (2): 223-228 . doi : 10.1001/jamaneurol.2013.600 . PMC 3580799. PMID 23407718 .   
  92. ١ ٢ «يوصى باستخدام دواء ليكيمبي لعلاج المراحل المبكرة من مرض الزهايمر» . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) (بيان صحفي). ١٤ نوفمبر ٢٠٢٤. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٢ مارس ٢٠٢٥ .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  93. ↑ "Leqembi EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 27 فبراير 2025. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 مارس 2025 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.

للمزيد من القراءة