تعدد التأثيرات الجينية

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
خريطة بسيطة للعلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري تُظهر فقط تأثيرات التعدد الجيني التراكمية. G1 و G2 و G3 هي جينات مختلفة تُساهم في الصفات الظاهرية P1 و P2 و P3.

تعدد التأثيرات الجينية ( من اليونانية القديمة πλείων ( pleíōn ) بمعنى " أكثر " و τρόπος ( trópos ) بمعنى " الدور، الطريقة، الأسلوب " ) هي حالة يؤثر فيها جين واحد أو متغير جيني على عدة سمات ظاهرية . يُطلق على الجين الذي له مثل هذه التأثيرات المتعددة اسم الجين متعدد التأثيرات . يمكن أن تؤثر الطفرات في الجينات متعددة التأثيرات على عدة سمات في وقت واحد، غالبًا لأن ناتج الجين يُستخدم في خلايا مختلفة ويؤثر على أهداف بيولوجية مختلفة من خلال مسارات إشارات مشتركة.  

قد ينتج تعدد التأثيرات الجينية عن عدة آليات متميزة ولكنها قد تتداخل، بما في ذلك تعدد التأثيرات الجينية ، وتعدد التأثيرات النمائية ، وتعدد التأثيرات الانتقائية. يحدث تعدد التأثيرات الجينية عندما يتفاعل ناتج الجين مع بروتينات متعددة أو يحفز تفاعلات مختلفة. يشير تعدد التأثيرات النمائية إلى الطفرات التي تُنتج عدة تأثيرات ظاهرية أثناء النمو. يحدث تعدد التأثيرات الانتقائية عندما يؤثر نمط ظاهري واحد على اللياقة التطورية بطرق متعددة (اعتمادًا على عوامل مثل العمر والجنس). [ 1 ]

وهناك أيضًا ثلاثة أنواع رئيسية من التأثيرات الجينية المتعددة عندما يرتبط متغير أو جين بأكثر من سمة واحدة:

  • التعدد الجيني البيولوجي ، حيث يؤثر متغير جيني بشكل مباشر على سمات متعددة من خلال المسارات البيولوجية.
  • التأثير المتعدد الوسيط ، حيث يؤثر متغير جيني على سمة معينة، مما يؤدي بدوره إلى تغييرات في سمة ثانية، و
  • التعدد الجيني الزائف ، حيث تجعل التحيزات الإحصائية أو المنهجية الأمر يبدو بشكل خاطئ كما لو أن أحد المتغيرات مرتبط بصفات متعددة. [ 2 ]

من الأمثلة المعروفة على تعدد التأثيرات الجينية مرض بيلة الفينيل كيتون (PKU) ، وهو اضطراب وراثي ناتج عن طفرة في جين واحد على الكروموسوم 12، والذي يشفر إنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز . تؤدي هذه الطفرة إلى تراكم حمض الفينيل ألانين الأميني في الجسم، مما يؤثر على أجهزة متعددة، مثل الجهاز العصبي والجهاز الجلدي . [ 3 ]

قد يحدّ تأثير الجينات المتعددة من معدل التطور متعدد المتغيرات عندما يُفضّل الانتقاء الطبيعي أو الجنسي أو الاصطناعي على صفةٍ ما أليلاً معيناً، بينما يُفضّل الانتقاء على صفات أخرى أليلاً مختلفاً. وقد تكون الطفرات متعددة التأثير ضارة في بعض الأحيان، لا سيما عندما تؤثر سلباً على الصفات الأساسية. وتُعدّ الارتباطات الجينية والاستجابات للانتقاء من أبرز الأمثلة على تعدد التأثير.

تنتشر ظاهرة تعدد التأثير الجيني على نطاق واسع في الجينوم، حيث تؤثر العديد من الجينات على السمات والمسارات البيولوجية. ويُعد فهم هذه الظاهرة أمراً بالغ الأهمية في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم ( GWAS )، حيث ترتبط المتغيرات غالباً بسمات أو أمراض متعددة.

تاريخ

كانت الصفات متعددة التأثير معروفة سابقًا في الأوساط العلمية، ولكن لم تُجرَ عليها تجارب حتى تجربة غريغور مندل على نبات البازلاء عام 1866. لاحظ مندل أن بعض صفات نبات البازلاء (لون غلاف البذرة، ولون الزهرة، والبقع المحورية) تبدو وكأنها تُورَث معًا؛ [ 4 ] ومع ذلك، لم يُثبت ارتباطها بجين واحد قط.

صاغ لودفيج بليت مصطلح "تعدد التأثير الجيني" لأول مرة في كتابه التذكاري الذي نُشر عام 1910. [ 4 ] وقد عرّف بليت تعدد التأثير الجيني في الأصل بأنه يحدث عندما "تعتمد عدة خصائص على  ... [الوراثة]؛ ستظهر هذه الخصائص دائمًا معًا، وقد تبدو بالتالي مترابطة". [ 5 ] ولا يزال هذا التعريف مستخدمًا حتى اليوم.

بعد تعريف بليت، كان هانز غرونبيرغ أول من درس آليات تعدد التأثير الجيني. [ 4 ] في عام 1938، نشر غرونبيرغ مقالًا يقسم فيه تعدد التأثير الجيني إلى نوعين متميزين: "التأثير الجيني الحقيقي" و"التأثير الجيني الزائف". يحدث "التأثير الجيني الحقيقي" عندما ينشأ منتجان أساسيان مختلفان من موقع جيني واحد . أما "التأثير الجيني الزائف"، فيحدث إما عندما يُستخدم منتج أساسي واحد بطرق مختلفة، أو عندما يُطلق منتج أساسي واحد سلسلة من الأحداث ذات عواقب ظاهرية مختلفة . توصل غرونبيرغ إلى هذه الفروقات بعد تجارب أجراها على فئران مصابة بطفرات هيكلية. لاحظ وجود "التأثير الجيني الزائف" في الطفرة، بينما لم يكن "التأثير الجيني الحقيقي" موجودًا، مما أدى إلى إبطال نظريته الأصلية جزئيًا . [ 6 ] من خلال الأبحاث اللاحقة ، ثبت أن تعريف غرونبيرغ لتعدد التأثيرات الجينية "الزائف" هو ما نسميه الآن ببساطة "تعدد التأثيرات الجينية". [ 4 ]

في عام 1941، قام عالما الوراثة الأمريكيان جورج بيدل وإدوارد تاتوم بإلغاء تعريف غرونبيرغ لتعدد التأثيرات الجينية "الحقيقي"، ودعوا بدلاً من ذلك إلى فرضية "جين واحد - إنزيم واحد" التي قدمها عالم الأحياء الفرنسي لوسيان كوينو في عام 1903. [ 4 ] [ 7 ] وقد حولت هذه الفرضية الأبحاث المستقبلية المتعلقة بتعدد التأثيرات الجينية نحو كيفية إنتاج جين واحد لأنماط ظاهرية مختلفة.

في منتصف خمسينيات القرن العشرين، أكد ريتشارد غولدشميت وإرنست هادورن ، من خلال أبحاثهما الفردية المنفصلة، ​​عدم صحة مفهوم "التعدد الجيني الحقيقي". وبعد بضع سنوات، قسم هادورن التعدد الجيني إلى نموذج "فسيفساء" (ينص على أن موقعًا جينيًا واحدًا يؤثر بشكل مباشر على صفتين ظاهريتين) ونموذج "علاقاتي" (يشبه التعدد الجيني "الزائف"). لم تعد هذه المصطلحات مستخدمة، لكنها ساهمت في الفهم الحالي للتعدد الجيني. [ 4 ]

بقبول فرضية الجين الواحد - الإنزيم الواحد، ركز العلماء بدلاً من ذلك على كيفية تأثر الصفات الظاهرية غير المترابطة بإعادة التركيب الجيني والطفرات، مطبقين ذلك على التجمعات السكانية والتطور . [ 4 ] وقد طُرح هذا المفهوم لتعدد التأثيرات الجينية، أو "تعدد التأثيرات الجينية الشامل"، والذي يُعرَّف بأنه قدرة طفرات الموضع الجيني على التأثير في جميع الصفات تقريبًا، لأول مرة في النموذج الهندسي لرونالد فيشر عام 1930. يوضح هذا النموذج الرياضي كيف تعتمد اللياقة التطورية على استقلالية التباين الظاهري عن التغيرات العشوائية (أي الطفرات). ويفترض أن زيادة استقلالية النمط الظاهري تُقابلها انخفاض في احتمالية أن تؤدي طفرة معينة إلى زيادة في اللياقة. [ 8 ]

استكمالاً لعمل فيشر، قدّم سيوال رايت مزيداً من الأدلة في كتابه الصادر عام 1968 بعنوان " التطور وعلم وراثة الجماعات: الأسس الوراثية والبيومترية" ، مستخدماً علم الوراثة الجزيئية لدعم فكرة "التعدد الجيني الشامل". وقد ألهمت مفاهيم هذه الدراسات المتنوعة حول التطور العديد من المشاريع البحثية الأخرى المتعلقة باللياقة الفردية. [ 1 ]

في عام 1957، افترض عالم الأحياء التطوري جورج سي. ويليامز أن التأثيرات المتضادة ستظهر خلال دورة حياة الكائن الحي إذا كانت الجينات مرتبطة ارتباطًا وثيقًا ومتعددة التأثيرات. يُفضل الانتخاب الطبيعي الجينات الأكثر فائدة قبل التكاثر مقارنةً بما بعده (مما يؤدي إلى زيادة النجاح التكاثري ). وانطلاقًا من هذه المعرفة، جادل ويليامز بأنه في حال وجود ارتباط وثيق فقط ، فإن الصفات المفيدة ستظهر قبل التكاثر وبعده بفعل الانتخاب الطبيعي. إلا أن هذا لا يُلاحظ في الطبيعة، وبالتالي يُسهم تعدد التأثيرات المتضادة في التدهور البطيء مع التقدم في العمر ( الشيخوخة ). [ 9 ]

الآلية

يُشير مصطلح "تعدد التأثير الجيني" إلى التأثير الوراثي لجين واحد على عدة سمات ظاهرية. وقد ميّزت الأبحاث الجينية الحديثة بين ثلاثة أشكال من تعدد التأثير الجيني:

تعدد التأثيرات البيولوجية

يُعرف التعدد الجيني البيولوجي، أو التعدد الجيني الأفقي، بأنه تأثير مباشر ومستقل لمتغير جيني أو جين مُسبب على أكثر من نمط ظاهري. وينقسم التعدد الجيني البيولوجي إلى نوعين فرعيين: التعدد الجيني أحادي الجين، والتعدد الجيني التنظيمي متعدد الجينات .

تعدد التأثيرات الجينية لجين واحد

يمكن أن تؤثر المتغيرات الجينية المسببة للمرض على عدة سمات من خلال التأثير على جين واحد له تأثيرات متعددة. وتوجد عدة طرق لحدوث هذا النوع من تعدد التأثيرات الجينية، وقد تتداخل هذه الاحتمالات. على سبيل المثال، قد يكون للجين أكثر من وظيفة جزيئية، أو يشارك في عدة مسارات بيولوجية أو عمليات خلوية منفصلة، ​​أو يكون نشطًا في أعضاء أو أنسجة مختلفة، أو في أوقات وأماكن مختلفة في الجسم، حيث يؤثر كل منها على سمات مختلفة. كذلك، يمكن لجين واحد أن ينتج نسخًا مختلفة من البروتين، تُسمى الأشكال المتماثلة ، والتي تختلف في بنيتها ووظيفتها، وتساهم في نطاق تأثيرات الجين الواسع. [ 10 ]

تعدد التأثيرات التنظيمية للجينات المتعددة

يحدث تعدد التأثير الجيني أيضًا عندما يُغير متغيرٌ مُسببٌ التعبيرَ عن العديد من الجينات. قد يلعب كلٌ من هذه الجينات دورًا في تشكيل نتائج ظاهرية مختلفة. كما يمكن أن ينشأ تعدد التأثير الجيني التنظيمي من التأثيرات الجينية على البنية ثلاثية الأبعاد للكروموسومات. [ 10 ]

تعدد التأثيرات الوسيطة

يُعرف هذا أيضًا باسم التعدد الجيني العمودي، ويحدث عندما يؤثر متغير جيني سببي على سمة معينة، مما يؤدي بدوره إلى تأثير على سمة أخرى مختلفة. ومن أمثلة التعدد الجيني الوسيط أن المتغيرات الجينية التي تؤثر على البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) تؤثر أيضًا على مرض الشريان التاجي. [ 10 ]

تعدد التأثيرات الجينية الزائف

أحيانًا، قد يكون ما يبدو كتعدد التأثيرات الجينية ناتجًا عن مشاكل في تصميم الدراسة أو في تعريف الجينات والصفات الخطرة، مما يؤدي إلى استنتاجات خاطئة حول تعدد التأثيرات الجينية. يحدث تعدد التأثيرات الجينية الزائف عند وجود تصنيف خاطئ إما على المستوى الجينومي أو على المستوى الظاهري. على المستوى الجينومي، قد يحدث هذا عندما تتضمن منطقة من الجينوم مرتبطة بصفة معينة متغيرات سببية مترابطة. في هذه الحالة، قد تظهر المتغيرات التي تؤثر على أنماط ظاهرية مختلفة من خلال آليات بيولوجية منفصلة، ​​بشكل خاطئ، كموقع جيني واحد متعدد التأثيرات الجينية. [ 10 ]

آخر

تعدد الجينات الأفقي الناتج عن تعدد التأثيرات الجينية

وقد تم تقديم نوع رابع، وهو التعدد الجيني الأفقي الناتج عن تعدد الجينات، حيث يمكن ربط العديد من المواقع الجينية ذات التأثيرات السببية بصفات ظاهرية متعددة. [ 11 ]

تعدد التأثيرات الشبكية

هناك نموذج آخر مقترح وهو نموذج تعدد التأثيرات الجينية في الشبكة. في هذا النموذج، يؤثر متغير سببي واحد على عدة سمات من خلال نوع واحد أو أكثر من أنواع الخلايا الوسيطة ضمن الشبكة نفسها. وقد يكون هذا النموذج مفيدًا بشكل خاص في تفسير الاضطرابات النفسية متعددة الأبعاد مثل الفصام والاضطراب ثنائي القطب . [ 11 ]

درجات المخاطر متعددة الجينات وتعدد التأثيرات الجينية في الصفات المعقدة

يُعدّ تحديد ما إذا كان الجين يؤثر فعليًا على أكثر من سمة واحدة أحد التحديات الرئيسية. أحد الأسباب هو عدم وضوح كيفية تصنيف السمات أو تسميتها عند دراستها. كما أن العديد من الطرق المستخدمة لاختبار تعدد التأثيرات الجينية تعتمد على أساليب غير مباشرة. عادةً ما تبدأ هذه الطرق بافتراض أن الجين لا يؤثر على أي سمة، ثم تبحث عن أدلة تُثبت عكس ذلك. ولحل هذه المشكلة، طوّر الباحثون طرقًا أفضل لاختبار ما إذا كان الجين يؤثر على عدة سمات في الوقت نفسه، باستخدام أساليب لا تعتمد على هذه الافتراضات غير المباشرة. [ 11 ]

غالباً ما وُصفت الدراسات المبكرة للارتباطات على مستوى الجينوم (GWAS)، التي كشفت عن روابط بين العديد من المواقع الجينية وسمات متعددة، من حيث الارتباطات بين الأنماط الظاهرية المختلفة (CP). وعندما يُمكن تتبع هذه الارتباطات إلى آلية بيولوجية مشتركة في الموقع السببي، يُمكن تعريفها بدقة أكبر على أنها تأثيرات متعددة الجوانب. [ 11 ]

أتاحت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم وتحليل البيانات الجينومية واسعة النطاق باستخدام التعلم الآلي تطوير مؤشرات متعددة الجينات تعتمد على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) للصفات البشرية المعقدة. وكان الهدف من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم هو تحديد مدى قوة ارتباط متغير جيني محدد، عادةً ما يكون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) ، بصفة بشرية معينة. [ 11 ]

إحدى طرق قياس تعدد التأثيرات الجينية هي قياس نسبة التباين الجيني المشترك بين صفتين معقدتين. وقد أظهرت تحليلات مئات أزواج الصفات أن المناطق الجينومية المعنية غالبًا ما تكون متميزة إلى حد كبير، مع تداخل طفيف فقط. يشير هذا إلى أن تعدد التأثيرات الجينية محدود عمومًا بالنسبة للصفات المعقدة التي دُرست حتى الآن. ومع ذلك، فإن تحديد المتغيرات الجينية من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) وربطها بالمسارات البيولوجية يوفر فرصًا قيّمة لتحسين التشخيص، وتطوير علاجات جديدة، والوقاية من الأمراض بشكل أفضل.

تُبشّر مؤشرات المخاطر متعددة الجينات (PRS)، المُستمدة من هذه النتائج، بإمكانية التنبؤ بمخاطر الإصابة بأمراض مختلفة لدى الأفراد. ومع ذلك، ورغم مزاياها العديدة، فإن قدرتها التنبؤية تبقى احتمالية. وتخضع دقة وموثوقية هذه المؤشرات حاليًا للتدقيق، مما يُؤكد ضرورة توخي الحذر في تفسيرها عند تطبيقها في السياقات السريرية أو الصحية العامة. [ 11 ]

نماذج الأصل

يصف أحد النماذج الأساسية لأصل تعدد التأثير الجيني موقعًا جينيًا واحدًا يؤثر على صفة واحدة. في البداية، يؤثر هذا الجين على الصفة فقط من خلال تغيير كيفية التعبير عن الجينات الأخرى. بمرور الوقت، يؤثر هذا الموقع على صفتين من خلال التفاعل مع موقع جيني آخر. إذا حظيت كلتا الصفتين بتفضيل الانتخاب الطبيعي في الوقت نفسه، فإن الصلة بينهما تصبح أقوى. أما إذا تم اختيار صفة واحدة فقط، فإن الصلة تضعف. في النهاية، ارتبطت الصفات التي خضعت للانتخاب الموجه في آن واحد بجين واحد، مما أدى إلى ظهور تعدد التأثير الجيني.

يقترح نموذج "حاجز تعدد التأثيرات الجينية" نمط نمو لوجستي لزيادة تعدد التأثيرات الجينية بمرور الوقت. [ 12 ] يميز هذا النموذج بين مستويات تعدد التأثيرات الجينية في الجينات الأحدث تطوريًا والجينات الأقدم التي تخضع للانتقاء الطبيعي. ويشير إلى إمكانية أكبر للابتكار الظاهري في الجينات الأحدث تطوريًا نظرًا لانخفاض مستويات تعدد التأثيرات الجينية فيها.

تُعالج نماذج أخرى أكثر تعقيدًا بعض أوجه القصور في النموذج الأساسي، مثل تعدد الصفات أو الافتراضات المتعلقة بكيفية تأثير المواقع الجينية على الصفات. كما تقترح هذه النماذج فكرة أن تعدد التأثيرات الجينية يزيد من التباين الظاهري لكلا الصفتين، إذ أن طفرة واحدة في جين ما سيكون لها تأثير مضاعف. [ 13 ]

تطور

قد يؤثر تعدد التأثيرات الجينية على معدل تطور الجينات وتواتر الأليلات . تقليديًا، تنبأت نماذج تعدد التأثيرات الجينية بوجود علاقة عكسية بين معدل تطور الجينات وتعدد التأثيرات الجينية ، فكلما زاد عدد سمات الكائن الحي، انخفض معدل تطور الجينات في مجموعته. [ 14 ] لم تُثبت هذه العلاقة بوضوح في الدراسات التجريبية لفترة طويلة. [ 15 ] [ 16 ] مع ذلك، كشفت دراسة أجريت على جينات الأمراض البشرية عن أدلة على انخفاض معدل التطور في الجينات ذات تعدد التأثيرات الجينية الأعلى. 

في عملية التزاوج، قد تكون إشارات ومستقبلات التواصل الجنسي لدى العديد من الحيوانات قد تطورت في آنٍ واحد نتيجةً لتعبير جين واحد، بدلاً من أن تكون نتاج انتقاء جينين مستقلين، أحدهما يؤثر على صفة الإشارة والآخر على صفة المستقبل . [ 17 ] في هذه الحالة، يُسهّل تعدد التأثيرات الجينية التزاوج والبقاء. مع ذلك، قد يكون لتعدد التأثيرات الجينية آثار سلبية أيضاً. فقد وجدت دراسة أُجريت على خنافس البذور أن الصراع الجنسي داخل الموضع الجيني الواحد ينشأ عندما يؤدي انتقاء أليلات معينة من جين ما، والتي تُفيد أحد الجنسين، إلى ظهور سمات ضارة محتملة من خلال الجين نفسه في الجنس الآخر، خاصةً إذا كان الجين موجوداً على كروموسوم جسمي . [ 18 ]

تعمل الجينات متعددة التأثير كقوة فاصلة في عملية التطور النوعي . وقد خلص ويليام ر. رايس وإيلين إي. هوسترت (1993) إلى أن العزلة قبل الإخصاب التي لوحظت في دراساتهما هي نتاج دور التعددية الجينية في تحقيق التوازن في عملية الانتقاء غير المباشر. ومن خلال محاكاة سمات الأنواع المهجنة العقيمة تمامًا ، لاحظا أن إخصاب البويضات قد مُنع في جميع دراساتهما الثماني المنفصلة، ​​وهو تأثير محتمل للجينات متعددة التأثير على التطور النوعي. [ 19 ] وبالمثل، يسمح الانتقاء المُثبِّت للجينات متعددة التأثير بتغيير تردد الأليلات. [ 20 ]

أظهرت الدراسات في علم الجينوم التطوري للفطريات سمات متعددة التأثيرات تؤثر في آنٍ واحد على التكيف والعزلة التناسلية ، محولةً التكيفات مباشرةً إلى تنوع الأنواع . ومن الأمثلة البارزة على هذا التأثير التخصص المضيف في الفطريات الزقية الممرضة ، وتحديدًا في فطر فنتوريا ، المسؤول عن جرب التفاح . يتكيف كل فطر من هذه الفطريات الطفيلية مع مضيف، ولا يستطيع التزاوج إلا داخل مضيف مشترك بعد الحصول على الموارد. [ 21 ] وبما أن جينًا واحدًا للسم أو أليلًا واحدًا للضراوة يمكن أن يمنح القدرة على استعمار المضيف، فإن التكيف والعزلة التناسلية يتيسران فورًا، مما يؤدي بدوره إلى تنوع الأنواع التكيفي متعدد التأثيرات. ستساهم الدراسات في علم الجينوم التطوري للفطريات في توضيح المراحل المبكرة للتباعد نتيجة لتدفق الجينات، وستوفر نظرة ثاقبة على التباعد التكيفي الناتج عن تعدد التأثيرات في حقيقيات النوى الأخرى . [ 21 ]

تعدد التأثيرات المتضادة

أحيانًا، قد يكون الجين متعدد التأثيرات ضارًا ومفيدًا للكائن الحي في آنٍ واحد، وهو ما يُعرف بتعدد التأثيرات المتضادة . قد يحدث هذا عندما تكون السمة مفيدة للكائن الحي في مراحل حياته المبكرة، ولكنها ليست كذلك في مراحله المتأخرة. هذه "المقايضات" ممكنة لأن الانتقاء الطبيعي يؤثر على السمات التي تظهر في المراحل المبكرة من الحياة، عندما تكون معظم الكائنات الحية في أوج خصوبتها، أكثر من تأثيره على السمات التي تظهر في المراحل المتأخرة من الحياة. [ 22 ]

تُعدّ هذه الفكرة محورية في فرضية التعدد الجيني المتضاد ، التي وضعها جي.  سي. ويليامز لأول مرة عام 1957. اقترح ويليامز أن بعض الجينات المسؤولة عن زيادة اللياقة في الكائن الحي الأصغر سنًا والأكثر خصوبة تُسهم في انخفاض اللياقة لاحقًا في الحياة، مما قد يُقدّم تفسيرًا تطوريًا للشيخوخة . ومن الأمثلة على ذلك جين p53 ، الذي يُثبّط السرطان ولكنه يُثبّط أيضًا الخلايا الجذعية التي تُجدّد الأنسجة المُستهلكة. [ 17 ]

لسوء الحظ، قد تؤدي عملية التعدد الجيني المتضاد إلى تغيير المسار التطوري مع تأخر التكيف ، بالإضافة إلى خفض الفائدة الإجمالية لأي أليلات إلى النصف تقريبًا. ومع ذلك، فإن التعدد الجيني المتضاد يمنح الجينات التي تتحكم في الصفات المفيدة قدرة أكبر على البقاء التطوري، حيث تقل فرصة الكائن الحي الذي يحمل طفرة في هذه الجينات في التكاثر بنجاح، نظرًا لتأثر العديد من الصفات، وربما نحو الأسوأ. [ 23 ]

يمكن أن يتجلى التعدد الجيني المتضاد بأشكال عديدة، تبعًا للسياقات التي تحدث فيها آثاره الإيجابية والسلبية. وقد تظهر هذه الآثار في مراحل مختلفة من الحياة. على سبيل المثال، قد تعزز بعض أليلات جين ORL1 (مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة الشبيه بالليكتين 1) المناعة في المراحل المبكرة من العمر، ولكنها قد تزيد أيضًا من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لاحقًا. ومن المحتمل أيضًا أن تحدث آثار إيجابية وسلبية في الوقت نفسه، على سبيل المثال، بعض أليلات مستقبل الأندروجين (AR)، التي يبدو أنها تقلل من خطر الإصابة بسرطان الثدي، وفي الوقت نفسه تزيد من خطر الإصابة بسرطان المبيض . [ 24 ]

يُعدّ فقر الدم المنجلي مثالًا كلاسيكيًا على الفائدة المختلطة التي تُوفّرها قدرة الجينات متعددة التأثير على البقاء، إذ تُوفّر الطفرة في جين Hb-S ميزة مقاومة الملاريا للأفراد غير المتماثلين للجينات الحاملة لصفة فقر الدم المنجلي ، بينما يُعاني الأفراد المتماثلون للجينات من انخفاض ملحوظ في متوسط ​​العمر المتوقع - وهو ما يُعرف بـ " ميزة غير المتماثل للجينات ". ولأنّ كلتا الحالتين مرتبطتان بنفس الجين الطافر، فإنّ أعدادًا كبيرة من السكان اليوم مُعرّضة للإصابة بفقر الدم المنجلي على الرغم من كونه اضطرابًا وراثيًا يُؤثّر سلبًا على اللياقة. [ 25 ]

أمثلة

طاووس مصاب بالمهق

بشر

المهق

المهق هو طفرة في جين TYR ، المعروف أيضًا باسم التيروزيناز. تُسبب هذه الطفرة الشكل الأكثر شيوعًا للمهق. تُغير الطفرة إنتاج الميلانين ، مما يؤثر على الصفات المرتبطة بالميلانين وغيرها من الصفات المعتمدة عليه في جميع أنحاء الجسم. الميلانين مادة يُنتجها الجسم لامتصاص الضوء ومنح الجلد لونه. من مؤشرات المهق غياب اللون في عيون وشعر وجلد الكائن الحي، نتيجة نقص الميلانين. كما تُعرف بعض أشكال المهق بأعراض تظهر من خلال حركة العين السريعة، والحساسية للضوء، والحول . [ 26 ]

بيلة الفينيل كيتون (PKU)

يتم جمع دم رضيع يبلغ من العمر أسبوعين لإجراء فحص للكشف عن مرض بيلة الفينيل كيتون (PKU).

من الأمثلة الشائعة على تعدد التأثيرات الجينية مرض بيلة الفينيل كيتون (PKU) لدى الإنسان. يُسبب هذا المرض إعاقة ذهنية ونقصًا في تصبغ الشعر والجلد ، وقد ينتج عن أي من الطفرات العديدة في الجين الوحيد الموجود على الكروموسوم 12، والذي يُشفّر إنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز ، المسؤول عن تحويل حمض الفينيل ألانين الأميني إلى تيروسين . وبحسب نوع الطفرة، يقل هذا التحويل أو يتوقف تمامًا. يتراكم الفينيل ألانين غير المُحوّل في مجرى الدم، وقد يصل إلى مستويات سامة للجهاز العصبي النامي لدى حديثي الولادة والرضع. يُطلق على أخطر أشكال هذا المرض اسم بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية، وهي شائعة بين الرضع. يبدو الطفل طبيعيًا في البداية، ولكنه في الواقع يُصاب بإعاقة ذهنية دائمة. قد تُسبب هذه الإعاقة أعراضًا مثل الإعاقة الذهنية، واضطرابات في المشية والوضعية، وتأخر النمو. لأن الجسم يستخدم التيروسين لإنتاج الميلانين (أحد مكونات الصبغة الموجودة في الشعر والجلد)، فإن عدم تحويل المستويات الطبيعية من الفينيل ألانين إلى تيروسين قد يؤدي إلى شعر وبشرة فاتحة اللون. [ 3 ] يختلف معدل انتشار هذا المرض اختلافًا كبيرًا. ففي الولايات المتحدة تحديدًا، يُشخَّص مرض بيلة الفينيل كيتون (PKU) بمعدل حالة واحدة تقريبًا لكل 10,000 ولادة. وبفضل فحص حديثي الولادة، يستطيع الأطباء اكتشاف المرض مبكرًا، مما يسمح لهم ببدء العلاج مبكرًا، وبالتالي حماية الطفل من الآثار الشديدة للمرض. ينجم مرض بيلة الفينيل كيتون عن طفرة في جين PAH، المسؤول عن توجيه الجسم لإنتاج إنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز. هذا الإنزيم هو المسؤول عن تحويل الفينيل ألانين، المُتناول من خلال النظام الغذائي، إلى مواد أخرى يستفيد منها الجسم. غالبًا ما تُقلل الطفرة من فعالية أو سرعة تحلل الفينيل ألانين بواسطة هذا الإنزيم. وهذا ما يؤدي إلى تراكم الفينيل ألانين في الجسم. [ 27 ]

فقر الدم المنجلي

صورة مجهرية لخلايا الدم الحمراء ذات الشكل الطبيعي والمنجلي من مريض مصاب بمرض فقر الدم المنجلي

فقر الدم المنجلي مرض وراثي يُسبب تشوه خلايا الدم الحمراء، فتصبح صلبة وهلالية الشكل بدلًا من شكلها الطبيعي المرن والمستدير. [ 28 ] وينتج هذا المرض عن طفرة نقطية في نيوكليوتيد واحد [ 29 ] في جين HBB . يحمل جين HBB المعلومات اللازمة لتكوين وحدة بيتا غلوبين من الهيموغلوبين ، وهو البروتين الذي تستخدمه خلايا الدم الحمراء لنقل الأكسجين في جميع أنحاء الجسم. يحدث فقر الدم المنجلي عندما تؤدي طفرة جين HBB إلى تحول كلتا وحدتي بيتا غلوبين من الهيموغلوبين إلى هيموغلوبين  S (HbS). [ 30 ]

فقر الدم المنجلي مرض متعدد التأثيرات، إذ ينتج عن طفرة واحدة في جين HBB عواقب عديدة في جميع أنحاء الجسم. يشكل الهيموجلوبين المتحور بوليمرات ويتكتل، مما يؤدي إلى تشوه خلايا الدم الحمراء المنجلية منزوعة الأكسجين، فتتخذ شكل المنجل. [ 31 ] ونتيجة لذلك، تصبح هذه الخلايا غير مرنة، ولا تستطيع التدفق بسهولة عبر الأوعية الدموية، مما يزيد من خطر تجلط الدم ، وربما يحرم الأعضاء الحيوية من الأكسجين. [ 30 ] تشمل بعض المضاعفات المرتبطة بفقر الدم المنجلي الألم، وتلف الأعضاء، والسكتات الدماغية ، وارتفاع ضغط الدم ، وفقدان البصر. كما تتميز خلايا الدم الحمراء المنجلية بقصر عمرها، وتموت قبل أوانها. [ 32 ]

متلازمة مارفان

مريض مصاب بمتلازمة مارفان

متلازمة مارفان (MFS) اضطراب وراثي سائد يصيب شخصًا واحدًا من بين كل 5000 إلى 10000 شخص. [ 33 ] تنشأ متلازمة مارفان نتيجة طفرة في جين FBN1 ، الذي يُشفّر بروتين الفيبريلين -1 السكري، وهو مُكوّن رئيسي للألياف الدقيقة خارج الخلوية التي تُشكّل الأنسجة الضامة . [ 33 ] وُجد أن أكثر من 1000 طفرة مختلفة في جين FBN1 تؤدي إلى خلل في وظيفة الفيبريلين، مما يرتبط بالتالي باستطالة الأنسجة الضامة تدريجيًا وضعفها. ولأن هذه الألياف موجودة في أنسجة الجسم كافة، فإن الطفرات في هذا الجين قد يكون لها تأثير واسع النطاق على بعض أجهزة الجسم، بما في ذلك الجهاز الهيكلي ، وجهاز القلب والأوعية الدموية ، والجهاز العصبي ، بالإضافة إلى العينين والرئتين. [ 33 ]

بدون تدخل طبي، تتراوح مآل متلازمة مارفان بين المتوسطة والمهددة للحياة، حيث ترتبط 90% من أسباب الوفاة المعروفة لدى المرضى المشخصين بمضاعفات القلب والأوعية الدموية وفشل القلب الاحتقاني . تشمل الخصائص الأخرى لمتلازمة مارفان زيادة طول الذراعين وانخفاض نسبة الجزء العلوي إلى الجزء السفلي من الجسم. [ 33 ]

قابلية الإصابة بالألم

في سياق الألم، تشير ظاهرة تعدد التأثير الجيني إلى قدرة جين واحد أو منطقة جينومية واحدة على التأثير في سمات متعددة مرتبطة بالألم . وقد كشفت دراسة أجرت تحليلًا مشتركًا للارتباط على مستوى الجينوم لـ 17 سمة مرتبطة بالألم أن العديد من المواقع الجينية الـ 99 المحددة المعرضة للخطر هي مواقع متعددة التأثير الجيني. [ 34 ] وهذا يعني أنه بدلًا من ارتباط هذه المواقع بنوع واحد فقط من الألم، فإن العديد من المواقع الجينية تساهم في قابلية الإصابة بأشكال مختلفة من الألم، بما في ذلك الصداع وآلام العضلات والألم المزمن .

تم تصنيف هذه المواقع متعددة التأثيرات إلى أربع مجموعات: مواقع مرتبطة بجميع سمات الألم تقريبًا، ومواقع مرتبطة بنوع معين من الألم، ومواقع مرتبطة بأشكال متعددة من آلام العضلات والعظام ، ومواقع مرتبطة بالصداع .

بالإضافة إلى ذلك، لم يقتصر تعدد التأثيرات الجينية على أنواع الألم المختلفة فحسب، بل امتد ليشمل السمات النفسية والأيضية والمناعية. وقد وُجدت ارتباطات جينية بين قابلية الإصابة بالألم وحالات مثل الاكتئاب ، وزيادة مؤشر كتلة الجسم، والربو ، وأمراض القلب والأوعية الدموية.

الحيوانات

الدجاج

دجاجة تظهر عليها سمة الريش المجعد

تُظهر الدجاجات سماتٍ متنوعة تتأثر بجينات متعددة التأثيرات. فبعضها يُظهر سمة الريش المجعد ، حيث يلتف ريشها للخارج وللأعلى بدلاً من أن يكون مسطحاً على الجسم. وقد وُجد أن الريش المجعد ينشأ عن حذف في المنطقة الجينية المسؤولة عن ترميز بروتين ألفا-كيراتين. ويبدو أن هذا الجين يؤدي، من خلال تأثيرات جينية متعددة، إلى تشوهات أخرى مثل زيادة التمثيل الغذائي ، وارتفاع استهلاك الغذاء، وتسارع معدل ضربات القلب، وتأخر البلوغ الجنسي. [ 35 ]

خضعت الدجاجات المستأنسة لعملية انتقاء سريعة أدت إلى ظهور أنماط ظاهرية غير مرتبطة ببعضها البعض، ذات ارتباطات عالية، مما يشير إلى تأثيرات متعددة الجوانب، أو على الأقل ارتباط وثيق، بين كتلة العرف والبنى الفسيولوجية المتعلقة بالقدرات التناسلية . يتمتع كل من الذكور والإناث ذوي الأعراف الأكبر بكثافة وقوة عظمية أعلى، مما يسمح للإناث بترسيب المزيد من الكالسيوم في قشور البيض. ويتجلى هذا الارتباط أيضًا في حقيقة أن اثنين من الجينات، HAO1 وBMP2، اللذين يؤثران على العظم النخاعي (جزء العظم الذي ينقل الكالسيوم إلى قشور البيض النامية)، يقعان في نفس الموضع الجيني للجين المؤثر على كتلة العرف. كما يُظهر كل من HAO1 وBMP2 تأثيرات متعددة الجوانب مع سلوك الدجاج المستأنس المرغوب فيه؛ فالدجاجات التي تُظهر مستويات أعلى من هذين الجينين في أنسجة العظام تنتج بيضًا أكثر وتُظهر سلوكًا أقل في حضانة البيض . [ 36 ]

تعدد التأثيرات في الطب النفسي

التوحد والفصام

رُبطت ظاهرة تعدد التأثيرات الجينية ببعض الاضطرابات النفسية . فقد ارتبط حذف جزء من المنطقة 22q11.2 من الكروموسوم 22 بالفصام والتوحد . [ 37 ] يرتبط الفصام والتوحد بنفس حذف الجين، لكنهما يظهران بشكل مختلف تمامًا. يعتمد النمط الظاهري الناتج على المرحلة العمرية التي يُصاب فيها الفرد بالاضطراب. عادةً ما يرتبط ظهور حذف الجين في مرحلة الطفولة بالتوحد، بينما غالبًا ما يظهر في مرحلة المراهقة وما بعدها على شكل فصام أو اضطرابات ذهانية أخرى . [ 38 ] على الرغم من ارتباط هذه الاضطرابات وراثيًا، لم يُلاحظ ازدياد خطر الإصابة بالفصام لدى البالغين المصابين بالتوحد. [ 37 ]

ربطت دراسة أجريت عام 2013 وراثيًا خمسة اضطرابات نفسية، بما في ذلك الفصام والتوحد. تمثل هذا الربط في تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لجينين يشاركان في إشارات قنوات الكالسيوم مع الخلايا العصبية . وقد وُجد أن أحد هذين الجينين، CACNA1C ، يؤثر على الإدراك . وارتبط هذا الجين بالتوحد، كما ربطته دراسات أخرى بالفصام والاضطراب ثنائي القطب . [ 39 ] تُظهر هذه الدراسات تحديدًا تجمع هذه الأمراض لدى المرضى أنفسهم أو عائلاتهم. [ 40 ] تتراوح نسبة التوريث المُقدَّرة للفصام بين 70% و90%، [ 41 ] ولذلك فإن تعدد تأثيرات الجينات أمر بالغ الأهمية لأنه يزيد من خطر الإصابة ببعض الاضطرابات الذهانية، ويمكن أن يُساعد في التشخيص النفسي.

من خلال التكرار في الفضاء ثلاثي الأبعاد، يمكن لعناصر تنظيمية غير مشفرة بعيدة، والتي قد تقع على بعد عدة ميغابايت من محفزات الجينات، أن تتفاعل فعليًا مع جينات محددة وتؤثر على تعبيرها. على سبيل المثال، يوجد متغير جيني يقع في اتجاه 5' من مجموعات جينات PCDH التي تلعب دورًا في نمو الدماغ، وقد ثبت أنه يؤثر على تعبير العديد من جينات البروتوكاديرين . وقد رُبطت هذه الجينات بالفصام واضطراب الاكتئاب الشديد . [ 10 ]

الكائنات النموذجية

أليل "العضلات الصغيرة"

يُسبب جينٌ اكتُشف مؤخرًا في فئران المختبر المنزلية ، يُطلق عليه اسم "العضلات الصغيرة"، عند حدوث طفرة فيه، انخفاضًا بنسبة 50% في كتلة عضلات الأطراف الخلفية كأثره الأساسي (الأثر الظاهري الذي تم التعرف عليه من خلاله في الأصل). [ 13 ] بالإضافة إلى صغر كتلة عضلات الأطراف الخلفية، تُظهر الفئران الطافرة انخفاضًا في معدل ضربات القلب أثناء النشاط البدني، وزيادة في القدرة على التحمل. كما تُظهر فئران "العضلات الصغيرة" كلى وكبدًا أكبر حجمًا. تؤثر جميع هذه التشوهات المورفولوجية على سلوك الفأر واستقلابه . على سبيل المثال، لوحظ أن الفئران التي تحمل طفرة "العضلات الصغيرة" تتمتع بقدرة هوائية أعلى لكل غرام. [ 42 ] يُظهر أليل "العضلات الصغيرة" سلوكًا متنحيًا مندليًا . [ 14 ] الطفرة عبارة عن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ( SNP ) في إنترون من جين عديد الببتيد الثقيل 4 للميوسين  . [ 43 ]

الوظائف الخلوية وإصلاح الحمض النووي

بروتينات إصلاح الحمض النووي

تستخدم مسارات إصلاح الحمض النووي ، التي تُصلح تلف الحمض النووي الخلوي، العديد من البروتينات المختلفة. غالبًا ما تؤدي هذه البروتينات وظائف أخرى بالإضافة إلى إصلاح الحمض النووي. [ 44 ] في البشر، يمكن أن تُسبب العيوب في بعض هذه البروتينات متعددة الوظائف أنماطًا ظاهرية سريرية متباينة على نطاق واسع. [ 44 ] على سبيل المثال، تُحدث الطفرات في جين XPB ، الذي يُشفّر أكبر وحدة فرعية من عامل النسخ الأساسي II H، العديد من التأثيرات المتعددة. من المعروف أن طفرات XPB تُسبب نقصًا في إصلاح استئصال النيوكليوتيدات في الحمض النووي، وفي عملية نسخ الجينات المنفصلة تمامًا . [ 44 ] في البشر، يمكن أن تُؤدي طفرات XPB إلى اضطراب جفاف الجلد المصطبغ، وهو اضطراب مُعرّض للإصابة بالسرطان، أو اضطراب الشعر الكبريتي، وهو اضطراب متعدد الأجهزة غير مُعرّض للإصابة بالسرطان . مثال آخر في البشر هو جين ERCC6 ، الذي يُشفّر بروتينًا يُساهم في إصلاح الحمض النووي، ونسخه ، وعمليات خلوية أخرى في جميع أنحاء الجسم. [ 45 ] ترتبط الطفرات في جين ERCC6 باضطرابات العين ( ضمور الشبكية )، والقلب ( اضطراب نظم القلب )، والجهاز المناعي ( نقص المناعة اللمفاوية ). [ 46 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 بابي، أناليز ب.؛ روكمان، ماثيو ف . (15-11-2016). "الأوجه المتعددة للتأثير الجيني المتعدد" . اتجاهات في علم الوراثة . 29 (2): 66-73 . doi : 10.1016/j.tig.2012.10.010 . PMC 3558540. PMID 23140989 .  
  2. ↑ سولوفييف، ناديا؛ كوتساباس، كريس؛ لي، فيل هـ.؛ بورسيل، شون م.؛ سمولر، جوردان و. (يوليو 2013). "تعدد التأثيرات الجينية في الصفات المعقدة: التحديات والاستراتيجيات" . مجلة Nature Reviews Genetics . 14 (7): 483-495 . doi : 10.1038/nrg3461 . ISSN 1471-0056 . PMC 4104202. PMID 23752797 .   
  3. 1 2 "بيلة الفينيل كيتون" . الجينات والأمراض . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية. 1998.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 ستيرنز، فرانك و. (15 نوفمبر 2016). "مئة عام من تعدد التأثيرات الجينية: نظرة استرجاعية" . علم الوراثة . 186 (3): 767-773 . doi : 10.1534/genetics.110.122549 . PMC 2975297. PMID 21062962 .  
  5. ↑ ماكوسيك، فيرجينيا (1976-05-01). " رسالة: تعدد التأثيرات الجينية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 28 (3): 301-302 . PMC 1685011. PMID 1266859 .  
  6. ↑ غرونبيرغ، هـ.، 1938 تحليل التأثيرات "المتعددة" لطفرة مميتة جديدة في الجرذ (Mus norvegicus). وقائع الجمعية الملكية بلندن، السلسلة ب 125: 123-144.
  7. ↑ بيدل، جي دبليو؛ تاتوم، إي إل (15 نوفمبر 1941). "التحكم الجيني في التفاعلات الكيميائية الحيوية في نيوروسبورا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 27 (11): 499-506 . Bibcode : 1941PNAS...27..499B . doi : 10.1073/pnas.27.11.499 . PMC 1078370. PMID 16588492 .  
  8. ↑ إدواردز، أ. و . (2016-11-15). "النظرية الوراثية للانتقاء الطبيعي" . علم الوراثة . 154 (4): 1419-1426 . doi : 10.1093/genetics/154.4.1419 . PMC 1461012. PMID 10747041 .  
  9. ↑ ويليامز، جي سي (1957). "تعدد التأثيرات الجينية، والانتقاء الطبيعي، وتطور الشيخوخة". التطور . 11 (4): 398-411 . doi : 10.2307/2406060 . JSTOR 2406060 . 
  10. 1 2 3 4 5 لي، فيل هـ؛ فينغ، ين-تشين أ؛ سمولر، جوردان و (1 يناير 2021). " تعدد التأثيرات الجينية وعلم الوراثة بين الاضطرابات النفسية" . الطب النفسي البيولوجي . 89 : 20-31 . doi : 10.1016/j.biopsych.2020.09.026 . PMC 7898275. PMID 33131714 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 فيش، جين س. (2022-08-01). "ربط الصفات المعقدة بالمتغيرات الجينية: درجات المخاطر متعددة الجينات، وتعدد التأثيرات الجينية، والأنماط الظاهرية الداخلية" . جينيتيكا . 150 (3): 183-197 . doi : 10.1007/s10709-021-00138-2 . ISSN 1573-6857 . PMID 34677750 .  
  12. ↑ تشين، جيان-هاي؛ لاندباك، باتريك؛ أرسالا، ديانا؛ غوزيتا، ألكسندر؛ شيا، شنغ تشيان؛ أطلس، جاريد؛ سوسا، ديلان؛ تشانغ، يونغ إي؛ تشنغ، جينغ تشيو؛ شين، بايرونغ؛ لونغ، مانيوان (2025-03-01). " جينات جديدة تطوريًا لدى البشر المصابين بأعراض مرضية تكشف عن أنماط إثراء وظيفي تشكلت بفعل الابتكار التكيفي والانتقاء الجنسي" . أبحاث الجينوم . 35 (3): 379-392 . doi : 10.1101/gr.279498.124 . ISSN 1088-9051 . PMC 11960464. PMID 39952680 .   
  13. 1 2 بافليسيف، ميهايلا؛ تشيفيرود، جيمس (2015). "القيود تتطور: اعتماد تأثيرات الجينات على السياق يسمح بتطور تعدد التأثيرات الجينية" . المراجعة السنوية لعلم البيئة والتطور والتصنيف . 46 : 413-434 . doi : 10.1146/annurev-ecolsys-120213-091721 . S2CID 85813898 . 
  14. وانغ ، تشي؛ لياو ، بن يانغ؛ تشانغ، جيان تشي (19 أكتوبر 2010). "الأنماط الجينومية لتعدد التأثيرات الجينية وتطور التعقيد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 107 (42): 18034-18039 . doi : 10.1073/pnas.1004666107 . PMC 2964231. PMID 20876104 .  
  15. ↑ بال، تشابا؛ باب، بالاز؛ هيرست، لورانس د. (1 يونيو 2001). "الجينات عالية التعبير في الخميرة تتطور ببطء" . علم الوراثة . 158 (2): 927-931 . doi : 10.1093/genetics/158.2.927 . PMC 1461684. PMID 11430355 .  
  16. ↑ كامبس، مانيل؛ هيرمان، أسائيل؛ لوه، إرن؛ لوب، لورانس أ. (يناير 2007). "القيود الجينية على تطور البروتين" . مراجعات نقدية في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 42 (5): 313-326 . doi : 10.1080/10409230701597642 . PMC 3825456. PMID 17917869 .  
  17. 1 2 سينغ، نادية د.؛ شو، كيري ل. (3 يناير 2012). "على رائحة تعدد التأثيرات الجينية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 109 (1): 5-6 . Bibcode : 2012PNAS..109....5S . doi : 10.1073/pnas.1118531109 . PMC 3252949. PMID 22198765 .  
  18. ↑ بيرغر، ديفيد؛ بيرغ، إيلينا سي؛ وايدغرين، ويليام؛ أرنكفيست، غوران؛ ماكلاكوف، أليكسي أ. (ديسمبر 2014). "الصراع الجنسي متعدد المتغيرات داخل الموضع الجيني في خنافس البذور". التطور . 68 ( 12): 3457-3469 . doi : 10.1111/evo.12528 . PMID 25213393. S2CID 12606026 .  
  19. ↑ كيركباتريك، مارك؛ رافينيه، فيرجيني (مارس 2002). "التطور النوعي عن طريق الانتقاء الطبيعي والجنسي: نماذج وتجارب". المجلة الأمريكية لعلم الطبيعة . 159 (ملحق 3): ص22- ص 35. رمز Bibcode : 2002ANat..159S..22K . doi : 10.1086/338370 . PMID 18707367. S2CID 16516804 .  
  20. ↑ بافليتشيف، ميهايلا؛ تشيفيرود، جيمس م. (4 ديسمبر 2015). "القيود تتطور: اعتماد تأثيرات الجينات على السياق يسمح بتطور تعدد التأثيرات الجينية" . المراجعة السنوية لعلم البيئة والتطور والتصنيف . 46 (1): 413-434 . doi : 10.1146/annurev-ecolsys-120213-091721 . S2CID 85813898 . 
  21. 1 2 غلاديو، بيير؛ روبارس، جين؛ بدوين، هيلين؛ برانكا، أنطوان؛ أجيليتا، غابرييلا؛ فيين، داميان م.؛ رودريغيز دي لا فيجا، ريكاردو سي؛ برانكو، سارة؛ جيرود ، تاتيانا (فبراير 2014). "يوفر علم الجينوم التطوري الفطري نظرة ثاقبة لآليات الاختلاف التكيفي في حقيقيات النوى" . البيئة الجزيئية . 23 (4): 753–773 . بيب كود : 2014MolEc..23..753G . دوى : 10.1111/mec.12631 . اتش دي ال : 10230/58707 . بميد 24341913 . S2CID 120555 .  
  22. ^ لوميتر، جان فرانسوا؛ بيرغر، فيران؛ بوننفانت، كريستوف؛ دوهارد، ماتيو. جاميلون، مارلين؛ بلارد، فلوريان. جيلارد ، جان ميشيل (2015/05/07). "مقايضات الحياة المبكرة والمتأخرة وتطور الشيخوخة في البرية" . بروك. ر. سوك. ب . 282 (1806) 20150209. دوى : 10.1098/rspb.2015.0209 . بمك 4426628 . بميد 25833848 .  
  23. ↑ الجمعية الملكية (7 أبريل/نيسان 2004). "خطوتان للأمام، خطوة للخلف: التأثيرات المتعددة للأليلات المفضلة" . وقائع الجمعية الملكية في لندن، السلسلة ب: العلوم البيولوجية . 271 ( 1540): 705-714 . doi : 10.1098/rspb.2003.2635 . PMC 1691650. PMID 15209104 .  
  24. ↑ جيمس، ديفيد؛ كيرن، كارينا سي (28 سبتمبر 2024). "القيود البيولوجية، والزوائد التطورية ، والتعددية الجينية المتضادة" . مراجعات أبحاث الشيخوخة . 101. doi : 10.1016/j.arr.2024.102527 . PMID 39374830 – عبر إلسيفير. 
  25. ↑ كارتر، آشلي جونيور؛ نغوين، أندرو كيو. (2011-01-01). "التعدد الجيني المتضاد كآلية واسعة الانتشار للحفاظ على أليلات الأمراض متعددة الأشكال" . مجلة BMC لعلم الوراثة الطبية . 12 : 160. doi : 10.1186/1471-2350-12-160 . PMC 3254080. PMID 22151998 .  
  26. ↑ موسوعة ميدلاين بلس : المهق
  27. ↑ "بيلة الفينيل كيتون" . ميدلاين بلس، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. 25 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2023 .
  28. ↑ "ما هو مرض فقر الدم المنجلي؟" . المعهد الوطني للقلب والرئة والدم . تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 أغسطس 2024 .
  29. ↑ "الطفرات والأمراض" . موقع The Tech Interactive . مؤرشف من الأصل بتاريخ 11-05-2012.
  30. 1 2 "مرض فقر الدم المنجلي" . MedlinePlus . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2024-08-05 .
  31. ↑ بريدجز، كينيث ر. "كيف يُسبب فقر الدم المنجلي المرض؟" . مستشفى بريغهام والنساء . تم الاسترجاع في 2024-08-05 .
  32. ↑ "مضاعفات مرض فقر الدم المنجلي" . مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . 22 مايو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 أغسطس 2024 .
  33. 1 2 3 4 "متلازمة مارفان" . المنظمة الوطنية للأمراض النادرة . 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 نوفمبر 2016 .
  34. ↑ موتشي، إيفيلينا؛ وارد، كاثرين؛ بيري، جيمس أ.؛ ستاركويذر، أنجيلا؛ ستون، لورا س.؛ شابرون، سيوبان م.؛ رين، سينثيا؛ دورسي، سوزان ج.؛ أمينت، سيث أ. (16 أكتوبر 2023). "تحليل الارتباط الجينومي المشترك يكشف عن 99 موقعًا جينيًا مُعرِّضًا لخطر الإصابة بالألم وعلاقات متعددة التأثيرات مع السمات النفسية والأيضية والمناعية" . PLOS Genetics . 19 (10) e1010977. doi : 10.1371/journal.pgen.1010977 . ISSN 1553-7404 . PMC 10602383. PMID 37844115 .   
  35. ↑ نغ، تشين سيانغ؛ وو، بينغ؛ فولي، جون؛ فولي، آن؛ ماكدونالد، ميري-لين؛ خوان، وين-تاو؛ هوانغ، تشيه-جين؛ لاي، يو-تينغ؛ لو، وين-سوي (19 يوليو 2012). "ريش الدجاج المجعد ناتج عن طفرة في الكيراتين ألفا (KRT75) تُسبب خللًا في محور الريشة" . مجلة PLOS Genetics . 8 (7) e1002748. doi : 10.1371/journal.pgen.1002748 . PMC 3400578. PMID 22829773 .  
  36. ^ جونسون، مارتن. غوستافسون، إيدا؛ روبن، كارل جوهان؛ سالكفيست، آنا ستينا؛ جونسون، كينيث ب. كيرجي، سوزان؛ إكوال، أولوف؛ كامبي، أولي؛ أندرسون ، ليف (2012/08/30). "الزخرفة الجنسية في الدجاج تتأثر بالأليلات متعددة المظاهر في HAO1 وBMP2، والتي تم اختيارها أثناء التدجين" . بلوس علم الوراثة . 8 (8) هـ1002914. دوى : 10.1371/journal.pgen.1002914 . بمك 3431302 . بميد 22956912 .  
  37. 1 2 فورستمان، جاكوب أ.س.؛ بريتفيلت، إليمي ج.؛ ثود، كيرستين إ.؛ تشاو، إيفا و.س.؛ باسيت، آن س. (يناير 2013). "ظهور أعراض طيف التوحد والفصام لدى المرضى الذين يعانون من حذف في الكروموسوم 22q11.2". مجلة أبحاث الفصام . 143 (1): 55-59 . doi : 10.1016/j.schres.2012.10.010 . PMID 23153825. S2CID 20964079 .  
  38. ↑ "حذف نفس الحمض النووي يمهد الطريق للتوحد والفصام | سبكتروم" . سبكتروم . 18 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 نوفمبر 2016 .
  39. ↑ روسوس، بانوس؛ ماكلور، مارغريت م.؛ هازليت، إيرين أ.؛ نيو، أنطونيا س.؛ سيفر، لاري ج.؛ بيتسيوس، بانوس؛ جياكوماكي، ستيلا ج. (30 مارس 2013). "جين CACNA1C كعامل خطر لاضطراب الشخصية الفصامية والنمط الفصامي لدى الأفراد الأصحاء" . مجلة أبحاث الطب النفسي . 206 (1): 122-123 . doi : 10.1016/j.psychres.2012.08.039 . PMC 4176879. PMID 22985546 .  
  40. ↑ "تعدد تأثيرات الاضطرابات النفسية سيعيد ابتكار الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية" . www.mdedge.com . تاريخ الاسترجاع: 13 نوفمبر 2016 .
  41. ↑ سوليفان، باتريك ف.؛ كيندلر، كينيث س.؛ نيل، مايكل س. (1 ديسمبر 2003). "الفصام كسمة معقدة: أدلة من تحليل تلوي لدراسات التوائم". أرشيف الطب النفسي العام . 60 (12): 1187-1192 . doi : 10.1001/archpsyc.60.12.1187 . PMID 14662550 . 
  42. ↑ جارلاند، ثيودور؛ مورغان، مارتن ت.؛ سوالو، جون ج.؛ رودس، جاستن س.؛ جيرارد، إيزابيل؛ بيلتر، جيسون ج.؛ كارتر، باتريك أ. (يونيو 2002). "تطور تعدد الأشكال في العضلات الصغيرة في سلالات فئران المنازل المختارة لمستويات نشاط عالية" . التطور . 56 ( 6): 1267-1275 . doi : 10.1111/j.0014-3820.2002.tb01437.x . PMID 12144025. S2CID 14217517 .  
  43. ↑ كيلي، سكوت أ.؛ بيل، تيموثي أ.؛ سيليتسكي، سارة ر.؛ بوس، رايان ج.؛ هوا، كونجي؛ وينستوك، جورج م.؛ جارلاند، ثيودور؛ باردو-مانويل دي فيلينا، فرناندو؛ بومب، دانيال (2013-12-01). "تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الجديد في الإنترون في جين عديد الببتيد الثقيل 4 للميوسين مسؤول عن النمط الظاهري للعضلات الصغيرة الذي يتميز بانخفاض كبير في كتلة عضلات الأطراف الخلفية في الفئران" . علم الوراثة . 195 (4): 1385-1395 . doi : 10.1534/genetics.113.154476 . PMC 3832280. PMID 24056412 .  
  44. 1 2 3 ليمان، أ. ر. (فبراير 1998). "الوظائف المزدوجة لجينات إصلاح الحمض النووي: الآثار الجزيئية والخلوية والسريرية". BioEssays . 20 (2): 146-155 . doi : 10.1002/(SICI)1521-1878(199802)20:2 < 146::AID-BIES7 > 3.0.CO ; 2 -R . PMID 9631660. S2CID 25183408 .  
  45. ↑ "جين ERCC6: علم الوراثة في MedlinePlus" . medlineplus.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2021-06-02 .
  46. ^ فورست، إيان س. تشودري، كومارديب؛ Vy، Ha My T.؛ بافنا، شانتانو؛ كيم، سويون؛ وون هونغ هي؛ لوس ، روث جي إف ؛ تشو جودي. باسكوال، لويس ر.؛ نادكارني، جيريش ن.؛ روشيلو، غيزلان؛ افعل يا رون (أغسطس 2021). "تعدد الأشكال الجيني لفقدان الوظيفة ERCC6 والمتغيرات الضارة الضارة يربط ضمور الشبكية وعدم انتظام ضربات القلب ونقص المناعة في أسلاف متنوعة" . طفرة بشرية . 42 (8): 969-977 . دوى : 10.1002/humu.24220 . بمك 8295228 . بميد 34005834 .