المؤشرات الحيوية لمرض السكري

يُعد الأوكسيتوسين (OXT) هرمونًا يرتبط عادةً بالولادة والرضاعة، وله وظائف فسيولوجية ومرضية متنوعة، مما يجعله ومستقبلاته أهدافًا محتملة للعلاج الدوائي. ^{[ 6 ]} قد يكون للأوكسيتوسين تأثيرات أيضية إيجابية، وذلك استنادًا إلى التغيرات في استقلاب الجلوكوز، ومستوى الدهون في الدم ، وحساسية الأنسولين. وقد يُعدّل امتصاص الجلوكوز وحساسية الأنسولين من خلال تأثيرات مباشرة وغير مباشرة. كما قد يُحدث تغييرات تجديدية في خلايا جزر لانغرهانس في البنكرياس لدى مرضى السكري . لذا، فإن تنشيط مسار مستقبلات الأوكسيتوسين عن طريق حقن الأوكسيتوسين، أو نظائره، أو منشطاته، قد يُمثل نهجًا واعدًا لإدارة السمنة والأمراض الأيضية المرتبطة بها، بالإضافة إلى داء السكري ومضاعفاته. ^{[ 6 ]}

يعمل الأوكسيتوسين على تحسين حساسية الأنسولين عن طريق: ^{[ 6 ]}

• تقليل سمية الجلوكوز وسمية الدهون.
• تنظيم السيتوكينات مثل اللبتين والأديبونكتين.
• أدى الأوكسيتوسين إلى انخفاض كتلة الدهون، مما أدى إلى انخفاض مستوى اللبتين.

قد يتسبب الأوكسيتوسين في تجديد خلايا بيتا عن طريق: ^{[ 6 ]}

• يقلل الأوكسيتوسين من تضخم جزر البنكرياس.
• يتمتع الأوكسيتوسين بتأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات.
• يُعد التهاب جزر البنكرياس عاملاً مهماً في نشأة داء السكري. وتُعتبر حماية خلايا بيتا من الموت هدفاً علاجياً جديداً.
• يشير التأثير الخافض لسكر الدم، والتأثير المحفز على إفراز الأنسولين وحساسيته، وتحسين خلايا جزر البنكرياس بعد إعطاء الأوكسيتوسين، بقوة إلى أن الأوكسيتوسين قد يكون هدفًا علاجيًا لعلاج مرض السكري
• يؤدي نقص الأوكسيتوسين أو مستقبلاته إلى فرط اللبتين في الدم والسمنة المتأخرة مع زيادة في دهون البطن ومستويات الدهون الثلاثية في بلازما الدم أثناء الصيام
• يمكن استخدام توازن اللبتين والأديبونكتين لدى مرضى السكري كمؤشر للتنبؤ بمقاومة الأنسولين ومؤشر مفيد لاختيار الدواء لعلاج داء السكري

مستويات الأوكسيتوسين: ^{[ 5 ]}

• كان OXT مرتبطًا بشكل سلبي وكبير مع HbA1c وFGF21 وHGF ومرتبطًا بشكل إيجابي مع كل من الإيريسين والجنس.
• مستويات الأوكسيتوسين أعلى لدى المرضى ذوي مستويات السكر الطبيعية في الدم مقارنة بالمرضى المصابين بمرحلة ما قبل السكري/السكري من النوع الثاني.
• تنخفض مستويات الأوكسيتوسين لدى المرضى المصابين بمرحلة ما قبل السكري/السكري من النوع الثاني.

الأومنتين هو أديبوكين مضاد للالتهابات يُنتَج بشكل أساسي من الأنسجة الدهنية الحشوية. تنخفض مستويات الأومنتين-1 في البلازما بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين يعانون من السمنة ومقاومة الأنسولين وداء السكري، وهي عوامل تُسهم في المكونات الرئيسية لمتلازمة التمثيل الغذائي. كما تُسهم مقاومة الأنسولين في تغييرات تخليق الكوليسترول وامتصاصه. مع ذلك، لا يُعرف شيء عن العلاقة بين الأومنتين وعوامل الخطر الأيضية. لذلك، أُجريت دراسة في اليابان شملت 201 رجلًا يابانيًا خضعوا لفحوصات صحية سنوية. تم تحديد مستويات الأومنتين في البلازما باستخدام مقايسة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA). قُسِّم المشاركون إلى 4 مجموعات وفقًا لمستويات الأومنتين. ارتبط انخفاض مستويات الأومنتين في البلازما ارتباطًا وثيقًا بزيادة متوسط ​​عدد عوامل الخطر الأيضية، مثل زيادة محيط الخصر، واضطراب شحوم الدم، وارتفاع ضغط الدم، وعدم تحمل الجلوكوز. وخلص الباحثون إلى أن مستويات الأومنتين في الدورة الدموية ترتبط عكسيًا بتعدد عوامل الخطر الأيضية، مما يشير إلى أن الأومنتين يعمل كمؤشر حيوي للاضطرابات الأيضية. ^{[ 1 ]}

الإيريسين، وهو هرمون تم اكتشافه حديثًا، تم الإبلاغ عنه لأول مرة من قبل بوستروم وآخرون في عام 2012، وهو ميوكين جديد يلعب دورًا هامًا في استتباب الجسم، والتمثيل الغذائي، وتوازن الطاقة. وقد أشارت التقارير إلى أن الإيريسين يساهم في مقاومة الأنسولين لدى كل من البشر والنماذج الحيوانية. تنخفض مستويات الإيريسين في الدم تدريجيًا مع تدهور تحمل الجلوكوز. ^{[ 7 ]} أجرت دراسة حديثة تقييمًا مقارنًا مستعرضًا لمستويات الإيريسين الأساسية في الدم، بالإضافة إلى الأديوكين المعروف أديبونيكتين، وعلاقتها بمتلازمة التمثيل الغذائي، والمتغيرات القلبية الأيضية، وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ووجد الباحثون أن مستويات الإيريسين الأساسية كانت أعلى بشكل ملحوظ لدى الأفراد المصابين بمتلازمة التمثيل الغذائي مقارنةً بالأفراد غير المصابين بها. ^{[ 7 ]}

النيسفاتين-1 هو ببتيد يُفرز من الأنسجة الطرفية والجهاز العصبي المركزي والطرفي. ويشارك في تنظيم الطاقة، والحفاظ على التوازن الداخلي المرتبط بتنظيم الطعام وتناول الماء. ^{[ 8 ]} يستطيع النيسفاتين-1 عبور الحاجز الدموي الدماغي في كلا الاتجاهين. وهو يثبط الشهية بشكل مستقل عن مسار اللبتين، ويزيد من إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البنكرياسية. وقد أثبتت الدراسات المخبرية أن النيسفاتين-1 يحفز التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لبروتين ما قبل الأنسولين، ويزيد من إفراز الأنسولين الناتج عن الجلوكوز. ولذلك، حظي النيسفاتين-1 باهتمام كبير كعامل علاجي جديد، لا سيما لعلاج السمنة وداء السكري. ^{[ 8 ]}

يرتفع مستوى النيسفاتين-1 لدى مرضى السكري من النوع الثاني، وقد يكون ذلك نتيجة لمقاومة الأنسولين. لذا، يعمل النيسفاتين-1 كعامل قوي مثبط للشهية (مضاد للسمنة) يُحسّن مقاومة الأنسولين ويمنع زيادة الوزن. ^{[ 8 ]}

يُعد عامل نمو الخلايا الكبدية (HGF) عاملًا مُحفزًا لانقسام خلايا بيتا ومُحفزًا لإنتاج الأنسولين. قد يؤدي نقص كتلة خلايا بيتا إلى قصور الأنسولين وداء السكري. خلال فترات الطلب الأيضي المُطوّل على الأنسولين، يستجيب البنكرياس الصمّاوي بزيادة كتلة خلايا بيتا، وذلك من خلال زيادة حجم الخلايا وتغيير التوازن بين تكاثرها وموتها المبرمج. ^{[ 9 ] [ 10 ]} من المهم معرفة تأثير ارتفاع مستوى الجلوكوز على العوامل التي قد تؤثر على نمو الخلايا البطانية. يُنتج عامل نمو الخلايا الكبدية (HGF)، وهو أحد عوامل النمو الخاصة بالخلايا البطانية، في الخلايا الوعائية. وُجدت مستويات عالية من عامل نمو الخلايا الكبدية (HGF) لدى مرضى السكري، مما يرتبط بشكل مستقل بزيادة احتمالية الإصابة بداء السكري. تشير إحدى الدراسات إلى أن إشارات HGF/c-Met ضرورية لتكيف خلايا بيتا لدى الأم أثناء الحمل، وأن غيابها أو ضعفها يؤدي إلى سكري الحمل. ^{[ 10 ] [ 9 ]}

بيتا تروفين:

يُعدّ البيتاثروفين بروتينًا جديدًا يُعبّر عنه بشكل أساسي في الكبد البشري والأنسجة الدهنية. وقد كشفت أدلة متزايدة عن وجود ارتباط بين التعبير عن البيتاثروفين ومستويات الدهون في الدم، لا سيما لدى مرضى السمنة أو داء السكري. وبالتالي، يرتبط البيتاثروفين ارتباطًا وثيقًا بعلاج داء السكري، إذ يُعزز بشكل كبير تكاثر خلايا بيتا البنكرياسية، ويلعب دورًا هامًا في تنظيم استقلاب الغليكوليبيدات، وربما يحل محل الأنسولين في العلاج الفعال لداء السكري. ^{[ 11 ]} أظهرت الدراسات أن البيتاثروفين يُمكن أن يزيد من عدد الخلايا المنتجة للأنسولين في الفئران بسرعة. كما أظهرت دراسات أخرى أن مستوى البيتاثروفين في دم مرضى السكري من النوع الثاني كان أعلى منه في مجموعات الضبط. ^{[ 11 ]} يرتبط التعبير عن البيتاثروفين بتكاثر خلايا بيتا. ويُعزز التعبير المؤقت عن البيتاثروفين في كبد الفئران بشكل ملحوظ ومحدد تكاثر خلايا بيتا البنكرياسية، ويزيد من كتلة خلايا بيتا، ويُحسّن تحمل الجلوكوز. وبالتالي، يمكن أن يعزز علاج البيتاثروفين أو يحل محل حقن الأنسولين عن طريق زيادة عدد الخلايا المنتجة للأنسولين الذاتية في مرضى السكري. ^{[ 11 ]}

هو ببتيد مُضيِّق للأوعية الدموية يُفرز من الخلايا البطانية الوعائية. على المستوى الخلوي، يُحدِّد التوازن بين تأثيرات توسيع الأوعية الدموية (أكسيد النيتريك) وتضييقها (ET-1) استجابة الأوعية الدموية للأنسولين. لذا، فإن المستويات العالية من ET-1، التي تُلاحظ في حالات مقاومة الأنسولين، والتي تشمل مرضى السكري من النوع الثاني أو متلازمة التمثيل الغذائي أو السمنة، تُثبِّط إنتاج أكسيد النيتريك، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات أكسيد النيتريك وارتفاع مستويات ET-1. ^{[ 12 ]} كما يزداد نشاط ET-1 نتيجةً لاضطرابات إشارات الأنسولين الوعائية، بالإضافة إلى تأثيراته المُضيِّقة للأوعية الدموية المباشرة. علاوة على ذلك، يُحفِّز ET-1 انخفاض حساسية الأنسولين، وقد يُساهم في تطور متلازمة التمثيل الغذائي. ^{[ 12 ]}

بالإضافة إلى تأثيراته المباشرة كمضيق للأوعية الدموية، يُحدث الإندوثيلين-1 (ET-1) تغييرات في الأنسجة الدهنية الحشوية والمحيطة بالأوعية الدموية، وقد يُساهم في نشأة كلٍ من مقاومة الأنسولين واختلال وظائف الأوعية الدموية/تلفها. يبدو أن للأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية تأثيرًا مضادًا للانقباض، وقد فُقد هذا التأثير الموسع للأوعية الدموية لدى المرضى الذين يعانون من السمنة. نتيجةً للسمنة، ستؤدي التغيرات الناتجة عن ارتفاع مستوى الإندوثيلين-1 في الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية إلى تضخمها، والذي سيرتبط بانخفاض الضغط الجزئي للأكسجين، وزيادة في إنتاج السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين-6 (IL-6)، وارتفاع في أنواع الأكسجين التفاعلية. وبالتالي، قد يُعزز الإجهاد التأكسدي ونقص الأكسجة اختلال التوازن في إنتاج المركبات الفعالة وعائيًا، وقد يؤثران على استتباب الأوعية الدموية عن طريق تنشيط نظام الإندوثيلين-1. ^{[ 9 ]}

تم مؤخراً تحديد عامل نمو الخلايا الليفية (FGF-21) كمنظم أيضي قوي. وقد أدى إعطاء FGF-21 بشكل جهازي إلى خفض مستويات الجلوكوز والدهون الثلاثية في بلازما القوارض المصابة بداء السكري والمعرضة لعوامل وراثية إلى مستويات قريبة من الطبيعية. ^{[ 13 ]}

يمكن أن يعمل عامل نمو الخلايا الليفية 21 (FGF21) كمنظم أساسي يُساهم في التأثيرات الأيضية المفيدة للعوامل العلاجية مثل الميتفورمين، والجلوكاجون/مُشابهات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1، والثيازوليدينديون، ومنشطات السيرتوين 1، وحمض الليبويك. أظهرت دراسة أن إعطاء عامل نمو الخلايا الليفية 21 يوميًا لمدة 6 أسابيع لقرود الريسوس المصابة بالسكري، أدى إلى انخفاض ملحوظ في مستوى الجلوكوز في بلازما الدم أثناء الصيام، والفركتوزامين، والدهون الثلاثية، والأنسولين، والجلوكاجون. وفي مرحلة مهمة من الدراسة، أدى إعطاء FGF21 أيضًا إلى تحسينات كبيرة في مستويات البروتينات الدهنية، وتغيرات إيجابية في مستويات العديد من مؤشرات خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في الدم، بالإضافة إلى فقدان طفيف ولكنه ذو دلالة إحصائية في الوزن. تدعم هذه البيانات تطوير FGF21 لعلاج داء السكري وأمراض التمثيل الغذائي الأخرى. ^{[ 13 ]}