FNDC5

البروتين 5 المحتوي على نطاق الفيبرونيكتين من النوع الثالث ، وهو طليعة الإيريسين ، هو بروتين سكري غشائي من النوع الأول يُشفّر بواسطة جين FNDC5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} الإيريسين هو شكل مُنشطر من FNDC5، سُمّي على اسم إلهة الرسائل اليونانية إيريس . ^{[ 7 ]}

البروتين 5 المحتوي على نطاق الفيبرونيكتين هو بروتين غشائي يتكون من نطاق سيتوبلازمي قصير، وجزء عبر الغشاء، ونطاق خارجي يتكون من نطاق الفيبرونيكتين من النوع الثالث (FNIII) بوزن جزيئي يبلغ حوالي 100 كيلو دالتون. ^{[ 8 ]}

تم اكتشاف FNDC5 لأول مرة في عام 2002 أثناء بحث في الجينوم عن نطاقات الفيبرونيكتين من النوع الثالث ^{[ 9 ]} وبشكل مستقل، في بحث عن بروتينات البيروكسيسوم . ^{[ 5 ] [ 10 ]}

اقترح الباحثون أن الجزء الخارجي من البروتين يُفصل لإنتاج هرمون ببتيدي قابل للذوبان يُسمى الإيريسين. وفي سياق منفصل، اقترحوا أن الإيريسين يُفرز من العضلات استجابةً للتمارين الرياضية، وقد يُساهم في بعض الفوائد الصحية للتمارين لدى البشر، كما أشير إلى إمكانية دوره في إنقاص الوزن والوقاية من داء السكري. ^{[ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} في المقابل ، شكك آخرون في هذه النتائج. ^{[ 5 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} يسلط تقرير مراجعة نُشر عام 2021 الضوء على اكتشافات جديدة للإيريسين في وظائف الدماغ وإعادة تشكيل العظام، ولكنه ينتقد جميع الدراسات التي تستخدم فحوصات الأجسام المضادة التجارية لقياس تركيزات الإيريسين. كما يطرح التقرير تساؤلاً حول كيفية نشوء هرمون مرتبط بالتمارين الرياضية خلال التطور. ^{[ 21 ]} بعد ذلك بوقت قصير، أظهرت دراسة أجريت على فئران معدلة وراثيًا (فئران FNDC5 المعدلة وراثيًا) بالإضافة إلى رفع مستويات الإيريسين في الدم بشكل مصطنع، أن الإيريسين يُحسّن الوظائف الإدراكية الناتجة عن التمارين البدنية، وأنه يُمكن استخدامه كبديل للتمارين الرياضية في الفئران. ولذلك، يجري البحث في هذا النظام التنظيمي لاستكشاف التدخلات المحتملة لتحسين الوظائف الإدراكية أو تخفيف أعراض مرض الزهايمر . ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

يشفر جين FNDC5 هرمونًا أوليًا، وهو بروتين غشائي أحادي المرور من النوع الأول (يتكون في الإنسان من 212 حمضًا أمينيًا ، وفي الفأر والجرذ من 209 أحماض أمينية) يزداد إنتاجه بفعل التمارين العضلية، ويخضع لمعالجة ما بعد الترجمة لإنتاج الإيريسين. يتضمن تسلسل البروتين ببتيدًا إشاريًا، ونطاقًا واحدًا من الفيبرونيكتين من النوع الثالث ، ونطاقًا كارهًا للماء في الطرف الكربوكسيلي مثبتًا في غشاء الخلية.

يشبه إنتاج الإيريسين عملية إفراز وإطلاق هرمونات أخرى وببتيدات شبيهة بالهرمونات، مثل عامل نمو البشرة وعامل النمو المحول ألفا ، من سلائف غشائية. بعد إزالة ببتيد الإشارة الطرفي N ، يُفصل الببتيد إنزيميًا عن الجزء الطرفي C، ثم يُغلْيَكوزَل ويُفرَز كهرمون مكون من 112 حمضًا أمينيًا (في الإنسان، الأحماض الأمينية من 32 إلى 143 من البروتين كامل الطول؛ وفي الفأر والجرذ، الأحماض الأمينية من 29 إلى 140) ويشمل معظم منطقة تكرار FNIII. لم يُحدَّد بعدُ البروتياز/الإنزيم المسؤول عن فصل FNDC5 إلى شكله المُفرَز، الإيريسين. ^{[ 8 ]}

يُعدّ تسلسل الإيريسين محفوظًا بدرجة عالية لدى الثدييات؛ إذ يتطابق التسلسل البشري والفأري. ^{[ 7 ]} مع ذلك، فإن كودون البدء لجين FNDC5 البشري مُتحوّر إلى ATA. وهذا ما يجعل جين FNDC5 البشري يُعبّر عنه بنسختين محتملتين:

• النسخة الكاملة ذات بداية ATA، والتي يتم نسخها بنسبة 1% فقط من مستوى الحيوانات الأخرى ذات بداية ATG العادية.
• نسخة مختصرة للغاية تبدأ من الميثيونين-76 (Met-76). لا تحتوي هذه النسخة على ببتيد إشارة متوقع ضروري للنقل خارج السيتوبلازم.

أظهرت دراسة باستخدام مطياف الكتلة وجود مستويات من الإيريسين تبلغ حوالي 3  نانوغرام/مل في بلازما الدم البشري، وهو مستوى مماثل لمستويات هرمونات بشرية رئيسية أخرى، مثل الأنسولين. وتشير الدراسة نفسها إلى أن الشكل السائد في البلازما هو شكل ATA، كما هو متوقع لوجود ببتيد الإشارة. ^{[ 8 ]} ولا توجد دراسة مماثلة لمستويات الإيريسين في حيوانات أخرى.

في دراسة أحدث، قدم ويتمر وآخرون ^{[ 25 ]} أدلة جينومية وجزيئية تكميلية لإثبات أن بروتين Fndc5 (البروتين السلفي لميوكين الإيريسين) يُترجم في الإنسان والفأر من كودون بدء ATG مُغفل في الجزء العلوي من الجين. تدعم هذه النتائج بقوة وجود الإيريسين في الإنسان، كاشفةً عن آليات أكثر منطقية لترجمة بروتين Fndc5 ومعالجته مقارنةً بالتعبير المحتمل من كودون بدء ATA متحور غير فعال.

يؤدي التمرين إلى زيادة التعبير عن مُنشِّط مستقبلات جاما المُنشِّط للبيروكسيسوم 1 ألفا ( PGC-1alpha ) في العضلات، وهو مُشارك في التكيف مع التمرين. في الفئران، يُؤدي ذلك إلى إنتاج بروتين FNDC5 الذي يُشطر لإنتاج مُنتج جديد يُسمى الإيريسين. ^{[ 7 ] [ 13 ]} ونظرًا لإنتاجه عبر آلية تبدأ بانقباض العضلات، فقد صُنِّف الإيريسين ضمن فئة الميوكينات . ^{[ 26 ]}

• GW 501516