بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم كيناز البروتين المنشط بـ 5' AMP، أو AMPK، هو إنزيم ( EC 2.7.11.31) يلعب دورًا في استتباب الطاقة الخلوية، ويتمثل دوره الرئيسي في تنشيط امتصاص الجلوكوز والأحماض الدهنية وأكسدتها عندما تكون الطاقة الخلوية منخفضة. ينتمي هذا الإنزيم إلى عائلة بروتينات حقيقية النواة محفوظة للغاية ، ونظائره هي SNF1 في الخميرة، وSnRK1 في النباتات. يتكون من ثلاثة بروتينات ( وحدات فرعية ) تُشكل معًا إنزيمًا وظيفيًا، محفوظًا من الخميرة إلى الإنسان. يُعبر عنه في عدد من الأنسجة، بما في ذلك الكبد والدماغ والعضلات الهيكلية . استجابةً لارتباط AMP و ADP ، [ 1 ] فإن التأثير الصافي لتنشيط AMPK هو تحفيز أكسدة الأحماض الدهنية الكبدية ، وتكوين الكيتونات ، وتحفيز أكسدة الأحماض الدهنية في العضلات الهيكلية وامتصاص الجلوكوز، وتثبيط تخليق الكوليسترول ، وتكوين الدهون ، وتخليق الدهون الثلاثية ، وتثبيط تكوين الدهون في الخلايا الدهنية، وتثبيط تحلل الدهون في الخلايا الدهنية ، وتعديل إفراز الأنسولين بواسطة خلايا بيتا البنكرياسية . [ 2 ]

لا ينبغي الخلط بينه وبين بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP الحلقي ( بروتين كيناز A ). [ 3 ]

بناء

إنزيم AMPK هو مركب بروتيني غير متجانس ثلاثي الوحدات، يتكون من وحدات فرعية α و β و γ. لكل وحدة فرعية من هذه الوحدات الثلاث دور محدد في استقرار ونشاط AMPK. [ 4 ] [ 5 ] على وجه التحديد، تحتوي الوحدة الفرعية γ على أربعة نطاقات خاصة من سيستاثيونين-β-سينثاز (CBS) ، مما يمنح AMPK القدرة على الكشف الحساس عن التغيرات في نسبة AMP / ATP . يتم تعطيل AMPK عند إزاحة AMP بواسطة ATP في موقع CBS 3، مما يشير إلى أن CBS3 هو موقع التنظيم التغايري الرئيسي. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] تُشكل نطاقات CBS الأربعة موقعي ارتباط لـ AMP، يُشار إليهما عادةً بنطاقات بيتمان. يؤدي ارتباط جزيء AMP واحد بنطاق بيتمان إلى زيادة تقارب ارتباط جزيء AMP آخر بنطاق بيتمان الآخر. [ 9 ] عندما يرتبط AMP بكلا نطاقي بيتمان، تخضع الوحدة الفرعية γ لتغيير بنيوي يكشف النطاق التحفيزي الموجود على الوحدة الفرعية α. في هذا النطاق التحفيزي، يتم تنشيط AMPK عند حدوث فسفرة عند الثريونين -172 (في النظير α1) أو الثريونين -174 (في النظير α2) بواسطة كيناز AMPK العلوي ( AMPKK ). [ 10 ] [ 6 ] يمكن أيضًا العثور على الوحدات الفرعية α وβ وγ في نظائر مختلفة: يمكن أن توجد الوحدة الفرعية γ في النظير γ1 أو γ2 أو γ3 ؛ ويمكن أن توجد الوحدة الفرعية β في النظير β1 أو β2؛ ويمكن أن توجد الوحدة الفرعية α في النظير α1 أو α2. على الرغم من أن الأشكال المتغايرة الأكثر شيوعًا التي يتم التعبير عنها في معظم الخلايا هي الأشكال المتغايرة α1 و β1 و γ1، فقد ثبت أن الأشكال المتغايرة α2 و β2 و γ2 و γ3 يتم التعبير عنها أيضًا في عضلة القلب والعضلات الهيكلية . [ 4 ] [ 11 ] [ 12 ]

الجينات البشرية التالية تشفر وحدات فرعية من AMPK:

تم تحديد البنية البلورية للنطاق التنظيمي الأساسي لـ AMPK في الثدييات (الطرف الكربوكسيلي α، الطرف الكربوكسيلي β، γ) في مركب مع AMP، [ 13 ] ADP [ 14 ] أو ATP. [ 15 ]

أنظمة

نظراً لوجود أشكال متماثلة من مكوناته، يوجد 12 نوعاً من AMPK في الثدييات، لكل منها مواقع نسيجية مختلفة ووظائف متباينة في ظروف مختلفة. [ 16 ] يتم تنظيم AMPK بشكل غير مباشر وعن طريق التعديل ما بعد الترجمة، وهما عمليتان تعملان معاً. [ 16 ]

إذا تم فسفرة بقايا Thr-172 من الوحدة الفرعية α1 لـ AMPK (أو Thr-174 من الوحدة الفرعية α2 لـ AMPK)، يتم تنشيط AMPK حوالي 100 ضعف؛ [ 6 ] يتم حظر الوصول إلى تلك البقايا بواسطة الفوسفاتازات إذا كان بإمكان AMP أو ADP منع الوصول و ATP يمكن أن يحل محل AMP و ADP. [ 16 ] يتم فسفرة هذا الحمض الأميني بواسطة ثلاثة كينازات على الأقل ( كيناز الكبد B1 (LKB1)، [ 17 ] الذي يعمل في مركب مع STRAD و MO25 ، وكيناز البروتين المعتمد على الكالسيوم/الكالمودولين II- ( CAMKK2 )، وكيناز 1 المنشط بواسطة TGFβ (TAK1))، ويتم إزالة الفسفرة منه بواسطة ثلاثة فوسفاتازات ( فوسفاتاز البروتين 2A (PP2A)؛ فوسفاتاز البروتين 2C (PP2C)؛ وفوسفاتاز البروتين 1E المعتمد على Mg2 + /Mn2 + ( PPM1E )). [ 16 ]

يتطلب تنظيم AMPK بواسطة CaMKK2 تفاعلاً مباشراً بين هذين البروتينين عبر نطاقاتهما الكينازية. يقتصر تفاعل CaMKK2 مع AMPK على الوحدتين الفرعيتين α و β من AMPK (حيث تغيب الوحدة الفرعية γ من AMPK عن معقد CaMKK2)، مما يجعل تنظيم AMPK في هذا السياق مرتبطاً بتغيرات مستويات الكالسيوم دون التأثير على AMP أو ADP.

بروتين كيناز مُنشَّط بالأدينوزين أحادي الفوسفات (AMPK) نشط (يسار) وAMPK غير نشط (يمين). AMPK هو مُركَّب بروتيني مُكوَّن من ثلاث وحدات فرعية: α (أخضر)، β (بني)، وγ (أزرق). عند ارتباطه بالأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP)، يُنشَّط AMPK وتُحمى الحلقة النشطة من الفوسفاتازات. عند ارتباطه بالأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP)، يخضع AMPK لتغيير بنيوي كبير حيث يرتبط جزء من الوحدة الفرعية α بشكل ضعيف بالوحدة الفرعية γ على بُعد حوالي 100 أنغستروم، وتُصبح الحلقة النشطة مُعرَّضة للفوسفاتازات، ويُعطَّل AMPK. مُعرِّف PDB: 4RER (يسار) و 7M74 (يمين).

يتم تنظيم AMPK بشكل غير مباشر، في الغالب عن طريق الارتباط التنافسي بمواقع CBS على وحدته الفرعية γ بين ATP (الذي يسمح للفوسفاتاز بالوصول إلى Thr-172) وAMP أو ADP (الذي يمنع كل منهما وصول الفوسفاتازات). [ 1 ] وبالتالي، يبدو أن AMPK مستشعر لنسب AMP/ATP أو ADP/ATP، وبالتالي لمستوى طاقة الخلية. [ 16 ] يخضع AMPK لتغير بنيوي كبير عند ارتباطه بـ ATP. تنفصل منطقة على الوحدة الفرعية α، تُعرف باسم نطاق الكيناز (KD)، عن بنيتها النشطة وترتبط بشكل ضعيف بالوحدة الفرعية γ على بُعد حوالي 100 أنغستروم. كما يدور نطاق الكيناز (KD) حوالي 180 درجة في هذا التغير البنيوي. عند انفصال نطاق الكيناز (KD)، تصبح الحلقة النشطة (AL) للوحدة الفرعية α، التي تحتوي على بقايا Thr المفسفرة الهامة، مكشوفة تمامًا للفوسفاتازات الموجودة في الجزء العلوي من السلسلة. يمثل هذا التغير البنيوي آلية محتملة لتعديل AMPK. فعندما تكون مستويات الطاقة الخلوية منخفضة (مستويات عالية من AMP/ATP أو ADP/ATP)، يتخذ AMPK البنية المرتبطة بـ KD، فيكون محميًا من إزالة الفسفرة ويبقى نشطًا. أما عندما تكون مستويات الطاقة الخلوية مرتفعة، فيتخذ AMPK البنية غير المرتبطة بـ KD، فيتعرض نطاق AL للفوسفاتازات الموجودة في المراحل السابقة، فيُعطَّل AMPK. [ 6 ]

يرتبط المركبان الدوائيان Merck Compound 991 وAbbott A769662 بموقع الدواء والتمثيل الغذائي التغايري (ADaM) على الوحدة الفرعية β، وقد ثبت أنهما ينشطان AMPK حتى عشرة أضعاف. [ 6 ] [ 18 ] قد يكون لارتباط موقع ADaM دور في تنشيط AMPK، بالإضافة إلى الحماية من إزالة الفسفرة. [ 19 ]

توجد آليات أخرى يتم من خلالها تثبيط أو تنشيط AMPK بواسطة الأنسولين واللبتين وثنائي أسيل جليسرول عن طريق تحفيز عمليات فسفرة أخرى متنوعة. [ 16 ] [ أ ]

قد يتم تثبيط أو تنشيط AMPK بواسطة عمليات اليوبيكويتين المختلفة الخاصة بالأنسجة . [ 16 ]

كما يتم تنظيمه من خلال العديد من التفاعلات بين البروتينات، ويمكن تنشيطه أو تثبيطه بواسطة عوامل مؤكسدة؛ وكان دور الأكسدة في تنظيم AMPK مثيرًا للجدل اعتبارًا من عام 2016. [ 16 ]

وظيفة

عندما يقوم AMPK بفسفرة أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز 1 (ACC1) أو بروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول 1c (SREBP1c)، فإنه يثبط تخليق الأحماض الدهنية والكوليسترول والدهون الثلاثية، وينشط امتصاص الأحماض الدهنية وأكسدة بيتا. [ 16 ]

يحفز AMPK امتصاص الجلوكوز في العضلات الهيكلية عن طريق فسفرة البروتين المنشط لـ Rab-GTPase، TBC1D1 ، مما يؤدي في النهاية إلى اندماج حويصلات GLUT4 مع الغشاء البلازمي. [ 16 ] كما يحفز AMPK عملية تحلل الجلوكوز عن طريق تنشيط فسفرة 6-فوسفوفروكتو-2-كيناز/فركتوز-2،6-بيسفوسفاتاز 2/3، وتنشيط فسفرة فوسفوريلاز الجليكوجين، بينما يثبط تخليق الجليكوجين من خلال تثبيط فسفرة سينثاز الجليكوجين. [ 16 ] في الكبد، يثبط AMPK عملية استحداث الجلوكوز عن طريق تثبيط عوامل النسخ، بما في ذلك العامل النووي للخلايا الكبدية 4 (HNF4) والمنشط المساعد للنسخ المنظم بواسطة CREB 2 (CRTC2). [ 16 ]

يُثبّط AMPK عملية تخليق البروتين التي تستهلك طاقةً كبيرة ، كما يُمكنه أيضًا إجبار الخلية على التحوّل من الترجمة المعتمدة على غطاء mTOR إلى الترجمة غير المعتمدة عليه، والتي تتطلب طاقةً أقل، وذلك عن طريق فسفرة TSC2 و RPTOR وعامل بدء النسخ 1A.66 و eEF2K . [ 16 ] عند تنشيط TSC2، فإنه يُثبّط mTORC1. ونتيجةً لتثبيط mTORC1 بواسطة AMPK، يتوقف تخليق البروتين . يُشير تنشيط AMPK إلى انخفاض مستوى الطاقة داخل الخلية، لذا يتم تثبيط جميع المسارات المُستهلكة للطاقة، مثل تخليق البروتين، بينما يتم تنشيط المسارات المُولّدة للطاقة لاستعادة مستويات الطاقة المناسبة في الخلية. [ 20 ]

ينشط AMPK عملية الالتهام الذاتي عن طريق تنشيط ULK1 بشكل مباشر وغير مباشر . [ 16 ] كما يبدو أن AMPK يحفز تكوين الميتوكوندريا عن طريق تنظيم PGC-1α الذي بدوره يعزز نسخ الجينات في الميتوكوندريا. [ 16 ] وينشط AMPK أيضًا آليات الدفاع المضادة للأكسدة. [ 16 ]

الأهمية السريرية

التمرين/التدريب

يُعتقد أن العديد من التكيفات البيوكيميائية التي تحدث في العضلات الهيكلية خلال جلسة تمرين واحدة أو فترة تدريب طويلة ، مثل زيادة تكوين الميتوكوندريا وقدرتها [ 21 ] [ 22 ] ، وزيادة جليكوجين العضلات [ 23 ] ، وزيادة الإنزيمات المتخصصة في امتصاص الجلوكوز في الخلايا مثل GLUT4 وهيكسوكيناز II [ 24 ] [ 25 ] ، تتوسطها جزئيًا AMPK عند تنشيطها [ 26 ] [ 27 ] . بالإضافة إلى ذلك، تشير الاكتشافات الحديثة إلى دور مباشر محتمل لـ AMPK في زيادة تدفق الدم إلى خلايا العضلات المُدرَّبة/المُتمرنة عن طريق تحفيز وتثبيت كل من تكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية الدموية الجديدة [ 28 ] . وبناءً على ذلك، من المرجح أن تحدث هذه التكيفات نتيجةً لزيادة مؤقتة ومستمرة في نشاط AMPK، ناجمة عن زيادة نسبة AMP:ATP خلال جلسات التمرين الفردية والتدريب طويل الأمد.

خلال جلسة تمرين واحدة حادة ، يسمح AMPK لخلايا العضلات المنقبضة بالتكيف مع تحديات الطاقة عن طريق زيادة التعبير عن هيكسوكيناز II، [ 23 ] وانتقال GLUT4 إلى غشاء البلازما ، [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] لامتصاص الجلوكوز، وتحفيز عملية تحلل الجلوكوز. [ 33 ] إذا استمرت جلسات التمرين ضمن برنامج تدريبي طويل الأمد ، فإن AMPK وإشارات أخرى ستسهل تكيف العضلات المنقبضة عن طريق توجيه نشاط خلايا العضلات نحو تحول أيضي ينتج عنه استخدام أكسدة الأحماض الدهنية لتوليد ATP بدلاً من تحلل الجلوكوز . يحقق AMPK هذا التحول إلى نمط الأيض التأكسدي عن طريق زيادة وتنشيط الإنزيمات المؤكسدة مثل هيكسوكيناز II ، و PPAR-α ، و PPAR-δ ، و PGC-1 ، و UCP-3 ، والسيتوكروم C ، و TFAM . [ 26 ] [ 23 ] [ 25 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

تُعدّ الطفرات في قناة إطلاق الكالسيوم في العضلات الهيكلية ( RYR1 ) سببًا رئيسيًا لاستجابة خطيرة للحرارة لدى المرضى المعرضين لفرط الحرارة الخبيث (MHS). عند التعرض الحاد للحرارة، تُسبب هذه الطفرات إطلاقًا غير مُنضبط لأيونات الكالسيوم (Ca2 +) من الشبكة الساركوبلازمية ، مما يؤدي إلى تقلصات عضلية مستمرة، وارتفاع حاد في درجة الحرارة، وموت مفاجئ. [ 38 ] في الظروف الطبيعية، يؤدي تسرب الكالسيوم (Ca2 +) المرتبط بدرجة الحرارة أيضًا إلى زيادة الطلب على الطاقة وتنشيط إنزيم AMP kinase (AMPK) المُستشعر للطاقة في العضلات الهيكلية. [ 38 ] يزيد إنزيم AMPK المُنشط من النشاط الأيضي للعضلات، بما في ذلك تحلل الجلوكوز، مما يؤدي إلى ارتفاع ملحوظ في مستوى اللاكتات في الدم . [ 38 ]

يزداد نشاط AMPK مع التمرين، ويُعتبر مُركّب LKB1/MO25/STRAD هو AMPKK الرئيسي في مسار إشارات بروتين كيناز المُنشّط بـ 5'-AMP، حيث يقوم بفسفرة الوحدة الفرعية α من AMPK عند Thr-172. [ 10 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 17 ] وهذا الأمر مُحيّر، إذ على الرغم من أن وفرة بروتين AMPK قد ثبتت زيادتها في الأنسجة الهيكلية مع تدريبات التحمّل ، إلا أن مستوى نشاطه قد انخفض مع تدريبات التحمّل في كلٍّ من الأنسجة المُدرّبة وغير المُدرّبة. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] وحاليًا، لا يزال نشاط AMPK مباشرةً بعد ساعتين من التمرين لدى الفئران المُدرّبة على التحمّل غير واضح. ومن المُحتمل وجود صلة مُباشرة بين الانخفاض المُلاحظ في نشاط AMPK في العضلات الهيكلية المُدرّبة على التحمّل والانخفاض الظاهر في استجابة AMPK للتمرين مع تدريبات التحمّل.

على الرغم من الاعتقاد السائد بأهمية تنشيط AMPKα2 في تكيف الميتوكوندريا مع التدريب الرياضي، إلا أن دراسة حديثة بحثت استجابة فئران AMPKα2 المعدلة وراثيًا للتدريب الرياضي تُعارض هذا الاعتقاد. [ 45 ] قارنت هذه الدراسة استجابة العديد من البروتينات والإنزيمات للتدريب الرياضي في الفئران البرية والفئران المعدلة وراثيًا. وعلى الرغم من انخفاض المؤشرات الأساسية لكثافة الميتوكوندريا (COX-1، CS، وHAD) لدى الفئران المعدلة وراثيًا، إلا أن هذه المؤشرات ارتفعت بشكل مماثل للفئران البرية بعد التدريب الرياضي. وتدعم هذه النتائج دراسة أخرى لم تُظهر أي اختلاف في تكيف الميتوكوندريا مع التدريب الرياضي بين الفئران البرية والفئران المعدلة وراثيًا. [ 46 ]

أقصى مدى للعمر

لقد أظهر مايكل ريستو وزملاؤه أن نظير AMPK في C. elegans ، وهو aak-2، ضروري لإطالة العمر في حالات تقييد الجلوكوز، حيث يتوسط عملية تسمى الميتوهورميسيس . [ 47 ]

استقلاب الدهون

من آثار التمارين الرياضية زيادة استقلاب الأحماض الدهنية ، مما يوفر المزيد من الطاقة للخلايا. ومن المسارات الرئيسية في تنظيم AMPK لأكسدة الأحماض الدهنية فسفرة وتثبيط إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز . [ 28 ] يحول أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز (ACC) أسيتيل-CoA إلى مالونيل-CoA ، وهو مثبط لإنزيم كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز 1 ( CPT-1 ). ينقل CPT-1 الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا لأكسدتها . وبالتالي، يؤدي تثبيط ACC إلى زيادة نقل الأحماض الدهنية وما يتبعه من أكسدتها . يُعتقد أيضًا أن انخفاض مستوى مالونيل-CoA يحدث نتيجة لإنزيم مالونيل-CoA ديكاربوكسيلاز (MCD)، الذي قد يكون مُنظَّمًا بواسطة AMPK. [ 21 ] يُعدّ MCD مُضادًا لـ ACC، حيث يُزيل مجموعة الكربوكسيل من مالونيل-CoA ليُحوّله إلى أسيتيل-CoA، مما يُؤدي إلى انخفاض مستوى مالونيل-CoA وزيادة CPT-1 وأكسدة الأحماض الدهنية. كما يلعب AMPK دورًا هامًا في استقلاب الدهون في الكبد . ومن المعروف منذ زمن طويل أن ACC الكبدي يُنظّم في الكبد عن طريق الفسفرة . [ 22 ] يُفسفر AMPK أيضًا ويُعطّل إنزيم 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA ريدوكتاز (HMGCR)، وهو إنزيم رئيسي في تخليق الكوليسترول . [ 29 ] يُحوّل HMGR جزيء 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA، المُصنّع من أسيتيل-CoA، إلى حمض الميفالونيك ، الذي يخضع بدوره لعدة خطوات استقلابية أخرى ليُصبح كوليسترول . وبالتالي، يُساعد AMPK في تنظيم أكسدة الأحماض الدهنية وتخليق الكوليسترول.

نقل الجلوكوز

الأنسولين هرمون يُساعد على تنظيم مستويات الجلوكوز في الجسم. عندما يرتفع مستوى الجلوكوز في الدم، يُفرز الأنسولين من جزر لانغرهانس . يُسهّل الأنسولين، من بين أمور أخرى، امتصاص الجلوكوز إلى الخلايا عبر زيادة التعبير عن ناقل الجلوكوز GLUT-4 وانتقاله . [ 27 ] مع ذلك، في حالة ممارسة الرياضة، لا تكون مستويات السكر في الدم مرتفعة بالضرورة، ولا يكون الأنسولين مُنشطًا بالضرورة، ومع ذلك تظل العضلات قادرة على امتصاص الجلوكوز. يبدو أن AMPK مسؤول جزئيًا عن امتصاص الجلوكوز الناتج عن التمرين . لاحظ غوديير وآخرون [ 24 ] أنه مع ممارسة الرياضة، يزداد تركيز GLUT-4 في الغشاء البلازمي ، ولكنه ينخفض ​​في أغشية الميكروسومات ، مما يُشير إلى أن التمرين يُسهّل انتقال GLUT-4 الحويصلي إلى الغشاء البلازمي . بينما يزيد التمرين الحاد من انتقال GLUT-4، فإن تدريبات التحمل تزيد من إجمالي كمية بروتين GLUT-4 المُتاحة. [ 25 ] لقد ثبت أن كلاً من الانقباض الكهربائي ومعالجة ريبونوكليوتيد AICA (AICAR) يزيدان من تنشيط AMPK، وامتصاص الجلوكوز، وانتقال GLUT-4 في عضلات الطرف الخلفي للفئران المروية ، مما يربط امتصاص الجلوكوز الناتج عن التمرين بـ AMPK. [ 48 ] [ 23 ] [ 34 ] كما أن الحقن المزمنة لـ AICAR، التي تحاكي بعض آثار تدريب التحمل ، تزيد أيضًا من الكمية الإجمالية لبروتين GLUT-4 في الخلية العضلية . [ 35 ]

يُعدّ بروتينان أساسيين لتنظيم التعبير عن جين GLUT-4 على مستوى النسخ، وهما عامل تعزيز الخلايا العضلية 2 ( MEF2 ) وعامل تعزيز GLUT4 (GEF). تؤدي الطفرات في مناطق ارتباط الحمض النووي لأي من هذين البروتينين إلى توقف التعبير عن جين GLUT-4 المُدخَل . [ 30 ] [ 31 ] وقد دفعت هذه النتائج إلى إجراء دراسة عام 2005 أظهرت أن AMPK يُفسفر GEF مباشرةً، ولكنه لا يُنشّط MEF2 مباشرةً على ما يبدو. [ 32 ] ومع ذلك، فقد ثبت أن المعالجة بـ AICAR تزيد من نقل كلا البروتينين إلى النواة ، بالإضافة إلى زيادة ارتباطهما بمنطقة مُحفّز GLUT-4 . [ 32 ]

يوجد بروتين آخر يشارك في استقلاب الكربوهيدرات جدير بالذكر إلى جانب GLUT-4. يقوم إنزيم الهيكسوكيناز بفسفرة سكر سداسي الكربون، وخاصة الجلوكوز ، وهي الخطوة الأولى في عملية تحلل الجلوكوز . عند نقل الجلوكوز إلى داخل الخلية، يقوم الهيكسوكيناز بفسفرته. تمنع هذه الفسفرة الجلوكوز من مغادرة الخلية ، ومن خلال تغيير بنية الجلوكوز عبر الفسفرة، يقلل من تركيز جزيئات الجلوكوز، مما يحافظ على تدرج يسمح بنقل المزيد من الجلوكوز إلى داخل الخلية. يزداد نسخ جين الهيكسوكيناز II في كل من العضلات الهيكلية الحمراء والبيضاء عند المعالجة بـ AICAR. [ 36 ] مع الحقن المزمنة لـ AICAR، يزداد إجمالي محتوى بروتين الهيكسوكيناز II في العضلات الهيكلية للفئران . [ 49 ]

الميتوكوندريا

تزداد مستويات التعبير والنشاط للإنزيمات الميتوكوندرية، مثل السيتوكروم ج ، ونازعة هيدروجين السكسينات ، ونازعة هيدروجين الماليت ، ونازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات ، وسينثاز السترات ، استجابةً للتمارين الرياضية. [ 43 ] كما أن تحفيز AMPK بواسطة AICAR يزيد من السيتوكروم ج وسينثاز دلتا-أمينوليفولينات ( ALAS )، وهو إنزيم مُحدد لمعدل التفاعل يُشارك في إنتاج الهيم . ويزداد أيضًا نشاط نازعة هيدروجين الماليت ونازعة هيدروجين السكسينات ، بالإضافة إلى نشاط سينثاز السترات، في الفئران المُعالجة بحقن AICAR. [ 44 ] في المقابل، في فئران LKB1 المُعدلة وراثيًا، ينخفض ​​نشاط السيتوكروم ج وسينثاز السترات، حتى لو تم "تدريب" هذه الفئران من خلال التمارين الرياضية الطوعية. [ 50 ]

يُعدّ AMPK ضروريًا لزيادة التعبير عن مُنشِّط مستقبلات جاما المُنشِّط للبيروكسيسوم-1α ( PGC-1α ) في العضلات الهيكلية استجابةً لنقص الكرياتين . [ 51 ] يُعتبر PGC-1α مُنظِّمًا نسخياً للجينات المُشاركة في أكسدة الأحماض الدهنية ، وتكوين الجلوكوز ، ويُعتبر المُنظِّم الرئيسي لتكوين الميتوكوندريا . [ 52 ]

لتحقيق ذلك، يعزز هذا الجين نشاط عوامل النسخ مثل عامل التنفس النووي 1 ( NRF-1 )، وعامل تعزيز الخلايا العضلية 2 (MEF2)، وعامل الخلية المضيفة (HCF)، وغيرها. [ 9 ] [ 33 ] كما يمتلك حلقة تغذية راجعة إيجابية ، مما يعزز تعبيره الذاتي. [ 53 ] يُعد كل من MEF2 وعنصر استجابة cAMP ( CRE ) ضروريين لنشاط محفز PGC-1α الناتج عن الانقباض . [ 33 ] تُظهر الفئران المُعدلة وراثيًا بحذف جين LKB1 انخفاضًا في PGC-1α، بالإضافة إلى بروتينات الميتوكوندريا. [ 50 ] [ 54 ]

هرمون الغدة الدرقية

ينظم كل من AMPK وهرمون الغدة الدرقية بعض العمليات المتشابهة. وانطلاقًا من هذه التشابهات، صمم ويندر وهاردي وآخرون تجربةً لمعرفة ما إذا كان هرمون الغدة الدرقية يؤثر على AMPK . [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] ووجدوا أن جميع وحدات AMPK الفرعية قد زادت في العضلات الهيكلية ، وخاصةً في عضلة النعل وعضلة الفخذ الرباعية الحمراء، مع العلاج بهرمون الغدة الدرقية. كما لوحظت زيادة في phospho-ACC، وهو مؤشر على نشاط AMPK. [ 55 ]

أنظمة استشعار الجلوكوز

أُفيد أن فقدان AMPK يُغير حساسية الخلايا المُستشعرة للجلوكوز، عبر آليات غير واضحة المعالم. يُقلل فقدان الوحدة الفرعية AMPKα2 في خلايا بيتا البنكرياسية والخلايا العصبية تحت المهاد من حساسية هذه الخلايا للتغيرات في تركيز الجلوكوز خارج الخلية. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] علاوة على ذلك، فإن تعريض الفئران لنوبات متكررة من نقص سكر الدم /قلة الجلوكوز الناجم عن الأنسولين، يُقلل من تنشيط AMPK داخل منطقة ما تحت المهاد ، مع تثبيط الاستجابة التنظيمية المُعاكسة لنقص سكر الدم. [ 62 ] [ 63 ] يمكن للتنشيط الدوائي لـ AMPK عن طريق إعطاء دواء AICAR المُنشط لـ AMPK، مباشرةً إلى منطقة ما تحت المهاد، أن يزيد من الاستجابة التنظيمية المُعاكسة لنقص سكر الدم. [ 64 ]

تلف الليزوزومات، والأمراض الالتهابية، والميتفورمين

يتم استقطاب AMPK إلى الليزوزومات وتنظيمه فيها عبر عدة أنظمة ذات أهمية سريرية. يشمل ذلك مُركّب AXIN - LKB1 ، الذي يعمل استجابةً لنقص الجلوكوز، ويعمل بشكل مستقل عن استشعار AMP، والذي يكشف انخفاض الجلوكوز من خلال غياب فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات عبر مجموعة ديناميكية من التفاعلات بين V-ATPase - aldolase الموجود في الليزوزومات والمتصل بـ TRPV الموجود في الشبكة الإندوبلازمية . [ 65 ] يعتمد نظام التحكم الثاني في AMPK [ 66 ] الموجود في الليزوزومات على نظام Galectin-9 - TAK1 واستجابات اليوبيكويتين التي يتم التحكم فيها بواسطة إنزيمات إزالة اليوبيكويتين مثل USP9X مما يؤدي إلى تنشيط AMPK استجابة لتلف الليزوزومات، [ 66 ] وهي حالة يمكن أن تحدث بيوكيميائيًا، أو فيزيائيًا عبر تجمعات البروتين مثل بروتين تاو المسبب للمرض في مرض الزهايمر ، [ 67 ] [ 68 ] أو السيليكا البلورية التي تسبب داء السيليكا ، [ 68 ] أو بلورات الكوليسترول التي تسبب الالتهاب عبر جسيم NLRP3 الالتهابي وتمزق الآفات المتصلبة للشرايين، [ 69 ] أو بلورات اليورات المرتبطة بالنقرس ، أو أثناء الغزو الميكروبي مثل المتفطرة السلية [ 68 ] [ 70 ] أو فيروسات كورونا المسببة لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد الوخيم (سارس) . [ 71 ] كلا النظامين المذكورين أعلاه والموجودين في الليزوزومات واللذين يتحكمان في AMPK يقومان بتنشيطه استجابة للميتفورمين ، [ 66 ] [ 72 ] وهو دواء مضاد لمرض السكري يوصف على نطاق واسع .

كبح الورم وتعزيزه

تشير بعض الأدلة إلى أن AMPK قد يلعب دورًا في كبح الأورام. وقد وجدت الدراسات أن AMPK قد يمارس معظم، أو حتى كل، خصائص كبح الأورام التي يتمتع بها كيناز الكبد B1 (LKB1). [ 17 ] بالإضافة إلى ذلك، وجدت دراسات استُخدم فيها مُنشِّط AMPK، الميتفورمين، لعلاج داء السكري، ارتباطًا بانخفاض خطر الإصابة بالسرطان، مقارنةً بأدوية أخرى. وأظهرت دراسات تعطيل الجينات وتثبيطها على الفئران أن الفئران التي تفتقر إلى الجين المسؤول عن التعبير عن AMPK كانت أكثر عرضةً للإصابة بالأورام اللمفاوية، ولكن نظرًا لأن تعطيل الجين كان شاملًا وليس فقط في الخلايا البائية ، فإنه من المستحيل استنتاج أن تعطيل AMPK له تأثيرات ذاتية داخل الخلايا السلفية للورم. [ 73 ]

في المقابل، ربطت بعض الدراسات إنزيم AMPK بدور محفز للأورام من خلال حماية الخلايا السرطانية من الإجهاد. وبالتالي، بمجرد تكوّن الخلايا السرطانية في الكائن الحي، قد يتحول دور AMPK من الحماية ضد السرطان إلى حماية السرطان نفسه. وقد وجدت الدراسات أن الخلايا السرطانية التي تم تعطيل جين AMPK فيها أكثر عرضة للموت بسبب نقص الجلوكوز أو انفصال المصفوفة خارج الخلوية ، مما قد يشير إلى أن AMPK له دور في منع هاتين النتيجتين. [ 73 ] تشير دراسة حديثة حول سرطان البنكرياس إلى أن AMPKα قد يلعب دورًا في سلسلة الانتشار النقيلي والنمط الظاهري للخلايا السرطانية. من الناحية الآلية، يقترح الباحثون أنه في غياب AMPKα، تكون خلايا سرطان البنكرياس أكثر عرضة للإجهاد التأكسدي، مما يدعم وظيفة AMPKα المحفزة للأورام. [ 74 ]

جدل حول دورها في التكيف مع التمارين/التدريب

يظهر دورٌ يبدو متناقضًا لإنزيم AMPK عند التدقيق في هذا الإنزيم المُستشعر للطاقة وعلاقته بالتمارين الرياضية والتدريب طويل الأمد. فكما هو الحال في التدريب الحاد قصير الأمد، تُظهر دراسات تدريب التحمل طويل الأمد أيضًا زيادات في إنزيمات الأيض التأكسدي، وGLUT-4، وحجم الميتوكوندريا وعددها، وزيادة الاعتماد على أكسدة الأحماض الدهنية. مع ذلك، أفاد ويندر وزملاؤه في عام 2002 أنه على الرغم من ملاحظة هذه التكيفات الكيميائية الحيوية التأكسدية المتزايدة لتدريب التحمل طويل الأمد (المشابهة لما ذُكر أعلاه)، فإن استجابة AMPK (تنشيط AMPK مع بدء التمرين) لنوبات التمرين الحادة انخفضت في العضلة الرباعية الرؤوس الحمراء (RQ) مع التدريب (3 - انظر الشكل 1). في المقابل، لم تُلاحظ الدراسة النتائج نفسها في العضلة الرباعية الرؤوس البيضاء (WQ) وعضلة النعل (SOL) كما لوحظت في العضلة الرباعية الرؤوس الحمراء (RQ) . خضعت الفئران المدربة المستخدمة في دراسة التحمل هذه للجري على جهاز المشي لمدة خمسة أيام في الأسبوع، موزعة على جلستين مدة كل منهما ساعة واحدة، صباحًا ومساءً . كما ركضت الفئران بسرعة تصل إلى 31 مترًا في الدقيقة (بميل 15%). وفي نهاية التدريب، تم التضحية بالفئران إما وهي في حالة راحة أو بعد 10 دقائق من التمرين.

نظرًا لأن استجابة AMPK للتمرين تتناقص مع زيادة مدة التدريب، تبرز العديد من التساؤلات التي تُشكك في دور AMPK فيما يتعلق بالتكيفات البيوكيميائية للتمرين وتدريبات التحمل. ويعود ذلك جزئيًا إلى الزيادة الملحوظة في تكوين الميتوكوندريا ، وارتفاع مستويات GLUT-4 و UCP-3 و Hexokinase II، بالإضافة إلى إنزيمات أيضية وميتوكوندرية أخرى، على الرغم من انخفاض نشاط AMPK مع التدريب. كما تبرز تساؤلات أخرى لأن خلايا العضلات الهيكلية التي تُظهر هذا الانخفاض في نشاط AMPK استجابةً لتدريبات التحمل، يبدو أنها تحافظ أيضًا على نهج أيضي يعتمد على الأكسدة، والذي يُعتقد بدوره أنه يُنظم إلى حد ما بواسطة نشاط AMPK. [ 34 ] [ 35 ]

إذا كانت استجابة AMPK للتمرين مسؤولة جزئيًا عن التكيفات البيوكيميائية للتدريب، فكيف يمكن الحفاظ على هذه التكيفات إذا كانت استجابة AMPK للتمرين تتضاءل مع التدريب؟ يُفترض أن هذه الأدوار التكيفية للتدريب تُحافظ عليها فعالية AMPK، وأن الزيادة في فعالية AMPK استجابةً للتمرين في العضلات الهيكلية المدربة لم تُلاحظ بعد بسبب التكيفات البيوكيميائية التي حفزها التدريب نفسه في أنسجة العضلات لتقليل الحاجة الأيضية لتفعيل AMPK. بعبارة أخرى، نظرًا للتكيفات السابقة مع التدريب، لن يتم تفعيل AMPK، ولن يحدث أي تكيف إضافي، حتى تنضب مستويات ATP داخل الخلايا نتيجةً لتحدٍّ طاقي ذي شدة أعلى مما كان عليه قبل تلك التكيفات السابقة.

انظر أيضاً

ملحوظات

  1. ↑ يُفرز اللبتين من الأنسجة الدهنية عند تحفيز الأنسولين، وهو يثبط إنزيم AMPk في منطقة ما تحت المهاد (مما يقلل الشهية) ولكنه يحفز إنزيم AMPk في الأنسجة الطرفية. [ 16 ]

مراجع

  1. 1 2 سوتر م، ريك يو، تورك ر، شلاتنر يو، واليمان ت، نيومان د (أكتوبر 2006). "تحليل دور 5'-AMP في التحفيز التآزري، والتنشيط، وتعطيل بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (43): 32207-16 . doi : 10.1074/jbc.M606357200 . PMID 16943194 . 
  2. ↑ ويندر، دبليو دبليو، وهاردي، دي جي (يوليو 1999). "كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP، مفتاح رئيسي أيضي: أدوار محتملة في داء السكري من النوع الثاني". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 277 (1): E1-10. doi : 10.1152/ajpendo.1999.277.1.E1 . PMID 10409121 . 
  3. ↑ هالوز كيه آر، ألزامورا آر، لي إتش، غونغ إف، سمولاك سي، نيومان دي، باستور-سولير إن إم (أبريل 2009). "بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP يثبط تراكم H+-ATPase الفجوي القمي الناتج عن الرقم الهيدروجيني القلوي وPKA في الخلايا الصافية للبربخ" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الخلايا . 296 (4): C672-81. doi : 10.1152/ajpcell.00004.2009 . PMC 2670645. PMID 19211918 .  
  4. 1 2 ستابلتون د، ميتشلهيل كي آي، غاو ج، ويدمر ج، ميتشل بي جيه، تيه تي، وآخرون . (يناير 1996). "عائلة فرعية من بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (2): 611-614 . doi : 10.1074/jbc.271.2.611 . PMID 8557660 .  
  5. ↑ ريك يو، شولز آر، كوناريف بي، روفر إيه، سوتر إم، نازابال إيه، وآخرون . (يونيو 2008). "الخصائص البنيوية لبروتين كيناز المنشط بواسطة AMP: التضاعف، والشكل الجزيئي، والتغيرات عند ارتباط الليجاند" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (26): 18331-18343 . doi : 10.1074/jbc.M708379200 . PMID 18372250 .  
  6. 1 2 3 4 5 يان واي، موخيرجي إس، هاريكومار كيه جي، ستروتزينبرج تي إس، تشو إكس إي، سوينو باول ك، وآخرون . (يوليو 2021). "هيكل مجمع AMPK في حالة غير نشطة ومرتبطة بـ ATP" . علوم . 373 (6553): 413– 419. بيب كود : 2021Sci...373..413Y . دوى : 10.1126/science.abe7565 . بمك 8428800 . بميد 34437114 .   
  7. ↑ أوكهيل جيه إس، تشين زد بي، سكوت جيه دبليو، ستيل آر، كاستيلي إل إيه، لينغ إن، وآخرون . (نوفمبر 2010). "يُعدّ ميريستويل الوحدة الفرعية بيتا بمثابة البوابة لبدء استشعار الإجهاد الأيضي بواسطة بروتين كيناز المنشط بالأدينوزين أحادي الفوسفات (AMPK)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (45): 19237-19241 . Bibcode : 2010PNAS..10719237O . doi : 10.1073/pnas.1009705107 . PMC 2984171. PMID 20974912 .   
  8. ↑ تشين إل، وانغ جيه، تشانغ واي واي، يان إس إف، نيومان دي، شلاتنر يو، وآخرون . (يونيو 2012). "يخضع بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP لتغيرات بنيوية تعتمد على النيوكليوتيدات". مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 19 (7): 716–718 . doi : 10.1038/nsmb.2319 . PMID 22659875. S2CID 13591617 .   
  9. 1 2 Adams J, Chen ZP, Van Denderen BJ, Morton CJ, Parker MW, Witters LA, et al. (يناير 2004). " التحكم الداخلي في AMPK عبر موقع التنظيم التغايري لـ AMP في الوحدة الفرعية γ1" . علم البروتين . 13 (1): 155-165 . doi : 10.1110/ps.03340004 . PMC 2286513. PMID 14691231 .   
  10. 1 2 هاولي إس إيه، دافيسون إم، وودز إيه، ديفيز إس بي، بيري آر كيه، كارلينج دي، هاردي دي جي (نوفمبر 1996). "توصيف كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP من كبد الفئران وتحديد الثريونين 172 كموقع رئيسي لفسفرة كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (44): 27879-87 . doi : 10.1074/jbc.271.44.27879 . PMID 8910387 . 
  11. ↑ ثورنتون سي، سنودن إم إيه، كارلينج دي (مايو 1998). "تحديد نظير جديد لوحدة بيتا من بروتين كيناز مُنشَّط بواسطة AMP، والذي يُعبَّر عنه بكثرة في العضلات الهيكلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (20): 12443-12450 . doi : 10.1074/jbc.273.20.12443 . PMID 9575201 . 
  12. ↑ تشيونغ، بي سي، سولت، آي بي، ديفيز، إس بي، هاردي، دي جي، كارلينغ، دي (مارس 2000). " توصيف نظائر الوحدة الفرعية غاما لبروتين كيناز المنشط بواسطة AMP ودورها في ارتباط AMP" . المجلة البيوكيميائية . 346 (3): 659-669 . doi : 10.1042/0264-6021:3460659 . PMC 1220898. PMID 10698692 .  
  13. ↑ شياو ب، هيث آر، سايو بي، ليبر إف سي، ليون بي، جينغ سي، وآخرون . (سبتمبر 2007). "الأساس الهيكلي لربط AMP ببروتين كيناز المنشط بـ AMP في الثدييات". طبيعة . 449 (7161): 496–500 . بيب كود : 2007Natur.449..496X . دوى : 10.1038 / طبيعة06161 . بميد 17851531 . S2CID 4345919 .   
  14. ↑ شياو ب، ساندرز إم جيه، أندروود إي، هيث آر، ماير إف في، كارمينا دي، وآخرون . (أبريل 2011). "بنية AMPK في الثدييات وتنظيمها بواسطة ADP" . نيتشر . 472 (7342): 230-233 . Bibcode : 2011Natur.472..230X . doi : 10.1038/ nature09932 . PMC 3078618. PMID 21399626 .   
  15. ↑ تشين إل، وانغ جيه، تشانغ واي واي، يان إس إف، نيومان دي، شلاتنر يو، وآخرون . (يونيو 2012). "يخضع بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP لتغيرات بنيوية تعتمد على النيوكليوتيدات". مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 19 (7): 716-718 . doi : 10.1038/nsmb.2319 . PMID 22659875. S2CID 13591617 .   
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 جيون إس إم (يوليو 2016). " تنظيم ووظيفة AMPK في علم وظائف الأعضاء والأمراض" . الطب التجريبي والجزيئي . 48 (7): e245. doi : 10.1038/emm.2016.81 . PMC 4973318. PMID 27416781 .  
  17. وودز أ، جونستون إس آر، ديكرسون ك، ليبر إف سي، فراير إل جي، نيومان د، وآخرون (نوفمبر 2003). "LKB1 هو الكيناز الأولي في سلسلة كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP" . علم الأحياء الحالي . 13 ( 22 ) : 2004-2008 . Bibcode : 2003CBio...13.2004W . doi : 10.1016/j.cub.2003.10.031 . PMID 14614828 .  
  18. ↑ كالابريس إم إف، راجاموهان إف، هاريس إم إس، كاسبرز إن إل، ماجيار آر، ويذكا جيه إم، وآخرون . (أغسطس 2014). "الأساس البنيوي لتنشيط AMPK: تنظم الروابط الطبيعية والاصطناعية نشاط الكيناز من قطبين متقابلين بآليات جزيئية مختلفة" . ستراكشر . 22 (8): 1161-1172 . doi : 10.1016/j.str.2014.06.009 . PMID 25066137 .  
  19. ↑ شياو ب، ساندرز إم جيه، كارمينا د، برايت إن جيه، هير إل إف، أندروود إي، وآخرون . (ديسمبر 2013). " الأساس البنيوي لتنظيم AMPK بواسطة منشطات الجزيئات الصغيرة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 4 (1) 3017. Bibcode : 2013NatCo...4.3017X . doi : 10.1038/ncomms4017 . PMC 3905731. PMID 24352254 .   
  20. ↑ هاردي دي جي، روس إف إيه، هاولي إس إيه (مارس 2012). "AMPK: مستشعر للمغذيات والطاقة يحافظ على توازن الطاقة" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 13 (4): 251-262 . doi : 10.1038/nrm3311 . PMC 5726489. PMID 22436748 .  
  21. 1 2 بيرجيرون ر، رين جيه إم، كادمان كيه إس، مور آي كيه، بيريه ب، بايبيرت إم، وآخرون . (ديسمبر 2001). " التنشيط المزمن لكيناز AMP يؤدي إلى تنشيط NRF-1 وتكوين الميتوكوندريا". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 281 (6): E1340-6. doi : 10.1152/ajpendo.2001.281.6.e1340 . PMID 11701451. S2CID 21577702 .   
  22. 1 2 زونغ هـ، رين جيه إم، يونغ إل إتش، بايبيرت إم، مو جيه، بيرنباوم إم جيه، شولمان جي آي (ديسمبر 2002). "كيناز AMP ضروري لتكوين الميتوكوندريا في العضلات الهيكلية استجابةً للحرمان المزمن من الطاقة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (25): 15983-7 . Bibcode : 2002PNAS...9915983Z . doi : 10.1073 / pnas.252625599 . PMC 138551. PMID 12444247 .  
  23. 1 2 3 4 هولمز، ب. ف.، وكورث-كراسيك، إ. ج.، وويندر، و. و. (نوفمبر 1999). "التنشيط المزمن لبروتين كيناز المنشط بـ 5'-AMP يزيد من GLUT-4، والهيكسوكيناز، والجليكوجين في العضلات". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 87 (5): 1990-1995 . doi : 10.1152/jappl.1999.87.5.1990 . PMID 10562646. S2CID 9622267 .  
  24. 1 2 أوجوكا إي أو، جونز تي إي، نولتي إل إيه، تشين إم، واموف بي آر، ستوريك إم، هولوزي جيه أو (مايو 2002). "تنظيم تكوين GLUT4 في العضلات: دليل على تورط AMPK وCa(2+)". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 282 ( 5): E1008-13. doi : 10.1152/ajpendo.00512.2001 . PMID 11934664. S2CID 7891060 .  
  25. ستوباني ج ، هيلدبراندت أ.ل، ساكاموتو ك، كاميرون-سميث د، جوديير ل.ج، نيوفر ب.د (ديسمبر 2002). "ينشط بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP نسخ جيني UCP3 وHKII في العضلات الهيكلية للفئران". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 283 ( 6): E1239-48. doi : 10.1152/ajpendo.00278.2002 . PMID 12388122. S2CID 27188844 .  
  26. 1 2 أوجوكا إي أو (مايو 2004). "دور الكالسيوم وإنزيم AMP kinase في تنظيم تكوين الميتوكوندريا ومستويات GLUT4 في العضلات" . وقائع جمعية التغذية . 63 (2): 275-278 . doi : 10.1079/PNS2004339 . hdl : 11427/35025 . PMID 15294043 . 
  27. 1 2 ويندر، دبليو دبليو، هولمز، بي إف، روبينك، دي إس، جنسن، إي بي، تشين، إم، هولوزي، جيه أو (يونيو 2000). "تنشيط بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP يزيد من إنزيمات الميتوكوندريا في العضلات الهيكلية". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 88 (6): 2219-2226 . doi : 10.1152/jappl.2000.88.6.2219 . PMID 10846039. S2CID 5627995 .  
  28. 1 2 أوتشي ن، شيباتا ر، والش ك (أبريل 2005). "تحفز إشارات بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP التعبير عن VEGF وتكوين الأوعية الدموية في العضلات الهيكلية" . أبحاث الدورة الدموية . 96 (8): 838-46 . doi : 10.1161/01.RES.0000163633.10240.3b . PMID 15790954 . 
  29. 1 2 هاياشي تي، هيرشمان إم إف، كورث إي جيه، ويندر دبليو دبليو، جوديير إل جيه (أغسطس 1998). "دليل على توسط بروتين كيناز المنشط بـ 5' AMP في تأثير انقباض العضلات على نقل الجلوكوز". داء السكري . 47 (8): 1369-73 . doi : 10.2337/diabetes.47.8.1369 . PMID 9703344 . 
  30. 1 2 هاياشي تي، هيرشمان إم إف، فوجي إن، هابينوفسكي إس إيه، ويترز إل إيه، جوديير إل جيه (أبريل 2000). "الإجهاد الأيضي واضطراب نقل الجلوكوز: تنشيط بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP كآلية اقتران موحدة" . داء السكري . 49 (4): 527-31 . doi : 10.2337/diabetes.49.4.527 . PMID 10871188 . 
  31. 1 2 كورث-كراسيك إي جيه، هيرشمان إم إف، جوديير إل جيه، ويندر دبليو دبليو (أغسطس 1999). "تنشيط بروتين كيناز المنشط بواسطة 5' AMP يؤدي إلى انتقال GLUT4 في العضلات الهيكلية". داء السكري . 48 (8): 1667-71 . doi : 10.2337/diabetes.48.8.1667 . PMID 10426389. S2CID 29891424 .  
  32. 1 2 3 ميريل جي إف، وكورث إي جيه، وهاردي دي جي، وويندر دبليو دبليو (ديسمبر 1997). "يزيد ريبوسيد AICA من كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP، وأكسدة الأحماض الدهنية، وامتصاص الجلوكوز في عضلات الفئران". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 273 (6): E1107-1112. doi : 10.1152/ajpendo.1997.273.6.E1107 . PMID 9435525 . 
  33. مارسين إيه إس ، بيرتراند إل ، رايدر إم إتش، ديبريز جيه، بولوي سي، فينسنت إم إف، وآخرون (أكتوبر 2000). " يلعب فسفرة وتنشيط فوسفوفروكتوكيناز-2 القلبي بواسطة AMPK دورًا في تحفيز تحلل الجلوكوز أثناء نقص التروية" . بيولوجيا حالية . 10 (20): 1247-1255 . Bibcode : 2000CBio...10.1247M . doi : 10.1016/S0960-9822(00)00742-9 . PMID 11069105 .  
  34. 1 2 3 لي دبليو جيه، كيم إم، بارك إتش إس، كيم إتش إس، جيون إم جيه، أوه كيه إس، وآخرون (فبراير 2006). "تنشيط AMPK يزيد من أكسدة الأحماض الدهنية في العضلات الهيكلية عن طريق تنشيط PPARalpha وPGC-1". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 340 (1): 291-295 . Bibcode : 2006BBRC..340..291L . doi : 10.1016/j.bbrc.2005.12.011 . PMID 16364253 .  
  35. 1 2 3 سوا م، إيغاشيرا ت، ناكانو هـ، ساساكي هـ، كوماجاي س (ديسمبر 2006). "يزيد الميتفورمين من بروتين PGC-1alpha ونشاط الإنزيمات المؤكسدة، ربما عن طريق فسفرة AMPK في العضلات الهيكلية في الجسم الحي". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 101 (6): 1685-92 . doi : 10.1152/japplphysiol.00255.2006 . PMID 16902066. S2CID 17877895 .  
  36. 1 2 أوجوكا إي أو، نولتي إل إيه، هولوزي جيه أو (مارس 2000). "زيادة التعبير عن GLUT-4 والهيكسوكيناز في عضلات إبيتروكليريس للفئران المعرضة لـ AICAR في المختبر". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 88 (3): 1072-5 . doi : 10.1152/jappl.2000.88.3.1072 . PMID 10710405. S2CID 22504819 .  
  37. ↑ ناركار، ف. أ.، داونز، م.، يو، ر. ت.، إمبلر، إ.، وانغ، ي. إكس.، بانايو، إ.، وآخرون . (أغسطس 2008). "محفزات AMPK وPPARdelta تحاكي تأثير التمرين" . مجلة Cell . 134 (3): 405-415 . doi : 10.1016/j.cell.2008.06.051 . PMC 2706130. PMID 18674809 .   
  38. وانغ إتش جيه، لي سي إس، يي آر إس، غروم إل، فريدمان آي، بابكوك إل، وآخرون (أكتوبر 2020). "التوليد الحراري التكيفي يعزز الاستجابة المهددة للحياة للحرارة في الفئران المصابة بطفرة Ryr1" . نيتشر كوميونيكيشنز. 11 ( 1 ) 5099. Bibcode : 2020NatCo..11.5099W . doi : 10.1038 / s41467-020-18865 - z . PMC 7547078. PMID 33037202 .   
  39. ↑ شتاين إس سي، وودز إيه، جونز إن إيه، دافيسون إم دي، كارلينج دي (فبراير 2000). "تنظيم بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP عن طريق الفسفرة" . المجلة البيوكيميائية . 345 (3): 437-443 . doi : 10.1042/0264-6021:3450437 . PMC 1220775. PMID 10642499 .  
  40. ↑ هاولي إس إيه، بودو جيه، ريد جيه إل، موستارد كيه جيه، أود إل، ماكيلا تي بي، وآخرون (2003). "المركبات بين مثبط الورم LKB1، وSTRAD ألفا/بيتا، وMO25 ألفا/بيتا هي كينازات أولية في سلسلة كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP" . مجلة علم الأحياء . 2 (4) 28. doi : 10.1186/1475-4924-2-28 . PMC 333410. PMID 14511394 .   
  41. ↑ هيرست د، تايلور إي بي، كلاين تي دي، غرينوود إل جيه، كومبتون سي إل، لامب جيه دي، ويندر دبليو دبليو (أكتوبر 2005). "نشاط كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP وفسفرة كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP في العضلات المنقبضة للفئران الخاملة والفئران المدربة على التحمل" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 289 ( 4): E710-5. doi : 10.1152/ajpendo.00155.2005 . PMID 15928023. S2CID 25296834 .  
  42. ↑ هوتبر، سي. أ.، هاردي، دي. جي.، ويندر، دبليو. دبليو. (فبراير 1997). "التحفيز الكهربائي يُعطّل إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز العضلي ويزيد من بروتين كيناز المُنشّط بواسطة AMP". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 272 ​​(2 الجزء 1): E262-6. doi : 10.1152/ajpendo.1997.272.2.E262 . PMID 9124333 . 
  43. تايلور إي بي ، هيرست دي، غرينوود إل جيه، لامب جيه دي، كلاين تي دي، سادويكس إس إن، ويندر دبليو دبليو (ديسمبر 2004). "يزيد تدريب التحمل من بروتين LKB1 وMO25، ولكنه لا يزيد من نشاط كيناز البروتين المنشط بـAMP في العضلات الهيكلية". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 287 ( 6): E1082-9. doi : 10.1152/ajpendo.00179.2004 . PMID 15292028 . 
  44. 1 2 تايلور إي بي، لامب جيه دي، هيرست آر دبليو، تشيسر دي جي، إلينغسون دبليو جيه، غرينوود إل جيه، وآخرون . (ديسمبر 2005). "يزيد تدريب التحمل من وفرة بروتين LKB1 وPGC-1alpha في العضلات الهيكلية: تأثيرات الوقت والشدة". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 289 (6): E960-8. doi : 10.1152/ajpendo.00237.2005 . PMID 16014350. S2CID 14454264 .   
  45. ↑ يورغنسن إس بي، تريباك جيه تي، فيوليت بي، شيرلينغ بي، فولونت إس، فويتاشيفسكي جيه إف، ريختر إي إيه (يناير 2007). "دور AMPKalpha2 في التعبير القاعدي، والتعبير الناتج عن التدريب، والتعبير الناتج عن AICAR لبروتينات GLUT4، وهيكسوكيناز II، والبروتينات الميتوكوندرية في عضلات الفئران". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 292 ( 1): E331-9. doi : 10.1152/ajpendo.00243.2006 . PMID 16954334 . 
  46. ↑ روكل كيه إس، هيرشمان إم إف، برانداور جيه، فوجي إن، ويترز إل إيه، جوديير إل جيه (أغسطس 2007). "تكيف العضلات الهيكلية مع التدريب الرياضي: بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP يتوسط تحول نوع ألياف العضلات" . داء السكري . 56 (8): 2062-2069 . doi : 10.2337/db07-0255 . PMID 17513699 . 
  47. ↑ شولز تي جيه، زارس كيه، فويغت إيه، أوربان إن، بيرينجر إم، ريستو إم (أكتوبر 2007). "تقييد الجلوكوز يطيل عمر دودة Caenorhabditis elegans عن طريق تحفيز التنفس الميتوكوندري وزيادة الإجهاد التأكسدي" . أيض الخلية . 6 (4): 280-293 . doi : 10.1016/j.cmet.2007.08.011 . PMID 17908557 . 
  48. ↑ ويندر، دبليو دبليو (سبتمبر 2001). "استشعار الطاقة والإشارات بواسطة بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP في العضلات الهيكلية". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 91 (3): 1017-28 . doi : 10.1152/jappl.2001.91.3.1017 . PMID 11509493. S2CID 18290292 .  
  49. ↑ مينوكوشي واي، كيم واي بي، بيروني أو دي، فراير إل جي، مولر سي، كارلينج دي، كان بي بي (يناير 2002). "يحفز اللبتين أكسدة الأحماض الدهنية عن طريق تنشيط بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP". نيتشر . 415 ( 6869): 339-43 . Bibcode : 2002Natur.415..339M . doi : 10.1038/415339a . PMID 11797013. S2CID 4409274 .  
  50. 1 2 ساكاموتو ك، غورانسون أ، هاردي دي جي، أليسي دي آر (أغسطس 2004). "نشاط LKB1 والكينيزات المرتبطة بـ AMPK في العضلات الهيكلية: تأثيرات الانقباض، والفينفورمين، وAICAR". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 287 ( 2): E310-7. doi : 10.1152/ajpendo.00074.2004 . PMID 15068958 . 
  51. ↑ مينوكوشي واي، ألكيير تي، فوروكاوا إن، كيم واي بي، لي إيه، شو بي، وآخرون (أبريل 2004). "ينظم إنزيم AMP-kinase تناول الطعام من خلال الاستجابة للإشارات الهرمونية والغذائية في منطقة ما تحت المهاد". مجلة نيتشر . 428 (6982): 569-74 . Bibcode : 2004Natur.428..569M . doi : 10.1038/nature02440 . PMID 15058305. S2CID 4302317 .   
  52. ↑ تايلور إي بي، إلينغسون دبليو جيه، لامب جيه دي، تشيسر دي جي، ويندر دبليو دبليو (يونيو 2005). "تُثبِّط إسترات أسيل-CoA طويلة السلسلة فسفرة بروتين كيناز المُنشَّط بواسطة AMP عند ثريونين-172 بواسطة LKB1/STRAD/MO25". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 288 (6): E1055-61. doi : 10.1152/ajpendo.00516.2004 . PMID 15644453 . 
  53. ↑ هاردي دي جي، هاولي إس إيه (ديسمبر 2001). "كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP: إعادة النظر في فرضية شحنة الطاقة". BioEssays . 23 (12): 1112-1119 . doi : 10.1002/bies.10009 . PMID 11746230. S2CID 39876683 .  
  54. ↑ تومسون دي إم، بورتر بي بي، تال جيه إتش، كيم إتش جيه، بارو جيه آر، ويندر دبليو دبليو (يناير 2007). "يؤدي نقص LKB1 في العضلات الهيكلية والقلب إلى انخفاض الجري الطوعي وانخفاض التعبير عن إنزيمات علامات الميتوكوندريا في العضلات لدى الفئران". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 292 (1): E196-202. doi : 10.1152/ajpendo.00366.2006 . PMID 16926377 . 
  55. بارك ، إس إتش؛ بولسن، إس آر؛ غامون، إس آر؛ موستارد، كيه جيه؛ هاردي، دي جي؛ ويندر، دبليو دبليو (ديسمبر 2002). "تأثير حالة الغدة الدرقية على بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP وتعبير أسيتيل-CoA كربوكسيلاز في العضلات" . مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 93 (6): 2081-2088 . doi : 10.1152/japplphysiol.00504.2002 . ISSN 8750-7587 . PMID 12433937 .  
  56. ↑ برانفولد، دي جيه؛ ألرد، دي آر؛ بيكستيد، دي جيه؛ كيم، إتش جيه؛ فيلمور، إن؛ كوندون، بي إم؛ براون، جيه دي؛ سادويكس، إس إن؛ طومسون، دي إم؛ ويندر، دبليو دبليو (أكتوبر 2008). "تأثيرات هرمون الغدة الدرقية على LKB1 وMO25 وAMPK المفسفر وCREB المفسفر وPGC-1alpha في عضلات الفئران". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 105 (4): 1218-1227 . doi : 10.1152/japplphysiol.00997.2007 . ISSN 8750-7587 . PMID 18669938. S2CID 2019764 .   
  57. ↑ ويندر، دبليو دبليو؛ هاردي، دي جي؛ موستارد، كيه جيه؛ غرينوود، إل جيه؛ باكستون، بي إي؛ بارك، إس إتش؛ روبينك، دي إس؛ تايلور، إي بي (فبراير 2003). "التنظيم طويل الأمد لبروتين كيناز المنشط بواسطة AMP وكربوكسيلاز أسيتيل-CoA في العضلات الهيكلية". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 31 (الجزء 1): 182-185 . doi : 10.1042/bst0310182 . ISSN 0300-5127 . PMID 12546681 .  
  58. ↑ صن جي، تاراسوف إيه آي، ماكجينتي جيه، ماكدونالد إيه، دا سيلفا خافيير جي، جورمان تي، وآخرون . (مايو 2010). "استئصال بروتين كيناز ألفا 1 وألفا 2 المنشط بواسطة AMP من خلايا بيتا البنكرياسية للفئران وخلايا RIP2.Cre العصبية يثبط إفراز الأنسولين في الجسم الحي" . مجلة داء السكري . 53 (5): 924-936 . doi : 10.1007/s00125-010-1692-1 . PMC 4306708. PMID 20221584 .   
  59. ↑ بيال سي، بييباري ك، القصاب ح، سميث إم إيه، باركر ن، كارلينج د، وآخرون . (يوليو 2010). "فقدان الوحدة الفرعية ألفا 2 من بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP في خلايا بيتا للفئران يُضعف إفراز الأنسولين المُحفز بالجلوكوز ويُثبط حساسيتها لنقص سكر الدم" . مجلة الكيمياء الحيوية . 429 (2): 323-333 . doi : 10.1042/BJ20100231 . PMC 2895783. PMID 20465544 .   
  60. ↑ كلاريت م، سميث م أ، باترهام ر ل، سيلمان س، تشودري أ إ، فراير ل ج، وآخرون . (أغسطس 2007). "يُعدّ AMPK ضروريًا لتنظيم توازن الطاقة واستشعار الجلوكوز بواسطة خلايا POMC وAgRP العصبية" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (8 ) : 2325-36 . doi : 10.1172/JCI31516 . PMC 1934578. PMID 17671657 .   
  61. ↑ بيال سي، هاميلتون دي إل، غالاغر جيه، لوجي إل، رايت كيه، سوتار إم بي، وآخرون . (سبتمبر 2012). " خلايا GT1-7 في منطقة ما تحت المهاد لدى الفئران تُظهر سلوكًا داخليًا لاستشعار الجلوكوز يعتمد على AMPK" . مجلة داء السكري . 55 (9): 2432-44 . doi : 10.1007/s00125-012-2617-y . PMC 3411292. PMID 22760787 .   
  62. ↑ ألكيير تي، كاواشيما جيه، تسوجي واي، خان بي بي (مارس 2007). "دور بروتين كيناز المنشط بواسطة أحادي فوسفات الأدينوزين 5' في منطقة ما تحت المهاد في ضعف الاستجابة التنظيمية المضادة الناجمة عن نقص الجلوكوز العصبي المتكرر" . علم الغدد الصماء . 148 (3): 1367-1375 . doi : 10.1210/en.2006-1039 . PMID 17185376 . 
  63. ↑ مكريمون آر جيه، شو إم، فان إكس، تشينغ إتش، دينغ واي، فيلا إم سي، وآخرون . (فبراير 2008). "دور محوري لبروتين كيناز المنشط بواسطة AMP في منطقة ما تحت المهاد البطنية الإنسية في تنظيم استجابات الهرمونات المضادة لنقص سكر الدم الحاد" . داء السكري . 57 (2): 444-50 . doi : 10.2337/db07-0837 . PMID 17977955 .  
  64. ↑ فان إكس، دينغ واي، براون إس، تشو إل، شو إم، فيلا إم سي، وآخرون (يونيو 2009). "تنشيط بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP في منطقة ما تحت المهاد باستخدام AICAR يُضخّم الاستجابات التنظيمية المضادة لنقص سكر الدم في نموذج حيواني لداء السكري من النوع الأول" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء: التنظيم، والتكامل، والمقارنة . 296 (6): R1702-8. doi : 10.1152/ajpregu.90600.2008 . PMC 2692788. PMID 19357294 .   
  65. ↑ لي م، تشانغ سي إس، زونغ واي، فينغ جيه دبليو، ما تي، هو إم، وآخرون . (سبتمبر 2019). "قنوات مستقبلات الجهد العابر V ضرورية لاستشعار الجلوكوز بواسطة الألدولاز وAMPK" . أيض الخلية . 30 (3): 508-524.e12. doi : 10.1016/j.cmet.2019.05.018 . PMC 6720459. PMID 31204282 .   
  66. 1 2 3 جيا جيه، بيسا بي، بريشت إل، أليرز إل، تشوي إس دبليو، غو واي، وآخرون . (مارس 2020). "إنزيم AMPK، وهو منظم لعمليات الأيض والالتهام الذاتي، يتم تنشيطه بواسطة تلف الليزوزومات عبر نظام جديد لنقل إشارة اليوبيكويتين الموجه بواسطة الجالاكتين" . الخلية الجزيئية . 77 (5): 951-969.e9. doi : 10.1016/j.molcel.2019.12.028 . PMC 7785494. PMID 31995728 .   
  67. ↑ بابادوبولوس سي، كيرشنر بي، بوغ إم، غروم دي، كويرفر إل، شولز إن، وآخرون . (يناير 2017). " يتعاون VCP/p97 مع YOD1 وUBXD1 وPLAA لتحفيز إزالة الليزوزومات الممزقة عن طريق الالتهام الذاتي" . مجلة EMBO . 36 (2): 135-150 . doi : 10.15252/embj.201695148 . PMC 5242375. PMID 27753622 .   
  68. 1 2 3 جيا جيه، كلود-توبان أ، غو واي، تشوي إس دبليو، بيترز آر، بيسا بي، وآخرون . (يناير 2020). "ينسق الجالاكتين-3 نظامًا خلويًا لإصلاح الليزوزومات وإزالتها" . خلية النمو . 52 (1): 69-87.e8. doi : 10.1016 / j.devcel.2019.10.025 . PMC 6997950. PMID 31813797 .   
  69. ↑ غريبي أ، لاتز إي (مارس 2013). " بلورات الكوليسترول والالتهاب" . تقارير الروماتيزم الحالية . 15 (3) 313. doi : 10.1007/s11926-012-0313-z . PMC 3623938. PMID 23412688 .  
  70. ↑ تشوهان إس، كومار إس، جاين إيه، بونبوك إم، مود إم إتش، كيمورا تي، وآخرون . (أكتوبر 2016). " تتعاون بروتينات TRIM والجالاكتينات بشكل شامل، ويوجه TRIM16 والجالاكتين-3 عملية الالتهام الذاتي في استتباب تلف الأغشية الداخلية" . خلية النمو . 39 (1): 13-27 . doi : 10.1016/j.devcel.2016.08.003 . PMC 5104201. PMID 27693506 .   
  71. ↑ يو واي، نابار إن آر، شي سي إس، كامينيفا أو، شياو إكس، هوانغ آي واي، وآخرون . (سبتمبر 2018). "إطار القراءة المفتوح 3أ لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد الوخيم يحفز موت الخلايا النخرية متعدد الأنماط" . موت الخلايا والأمراض . 9 (9) 904. doi : 10.1038/s41419-018-0917-y . PMC 6125346. PMID 30185776 .   
  72. ↑ تشانغ سي إس، لي إم، ما تي، زونغ واي، تسوي جيه، فينغ جيه دبليو، وآخرون . (أكتوبر 2016). "الميتفورمين ينشط AMPK عبر المسار الليزوزومي" . أيض الخلية . 24 (4): 521-522 . doi : 10.1016/j.cmet.2016.09.003 . PMID 27732831 .  
  73. 1 2 ميريل جي إم، كورث إي، هاردي دي جي، ويندر دبليو دبليو (2020). "كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP: صديق أم عدو في السرطان؟" . المراجعة السنوية لبيولوجيا السرطان . 4 : 1-16 . doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033619 .
  74. ^ شنايدر، كارولين. هيلبرت، جورينا. جينيفوكس، فرانزيسكا؛ هوفر، ستيفاني. كراوس، لوكاس؛ شيكتنز، فيليكس. كونتريراس، كونستانزا تابيا؛ جانساري، شايشافي؛ بابارجيريو، أريستيديس؛ ريختر، ثورستن. الفيومي، عبد الله م.؛ فالكوماتا، كيارا؛ شنيويس، كريستيان؛ أوربن، فيليكس. أولينجر ، روبرت (2024/06/17). "مثبط AMPK الجديد يعمل على توعية خلايا سرطان البنكرياس بتحريض مرض التصلب الحديدي" . العلوم المتقدمة . 11 (31) 2307695. بيب كود : 2024AdvSc..1107695S . دوى : 10.1002/advs.202307695 . ISSN 2198-3844 . PMC 11336956. PMID 38885414 .​