موقع هش كروموسومي

الموقع الهشّ الكروموسومي هو نقطة وراثية محددة على الكروموسوم تميل إلى تكوين فجوة أو انقباض، وقد تنكسر ^{[ 1 ]} عند تعرض الخلية لإجهاد تضاعف جزئي. ^{[ 2 ]} وبناءً على تواترها، تُصنف المواقع الهشة إلى "شائعة" أو "نادرة". ^{[ 3 ]} وحتى الآن، تم تحديد أكثر من 120 موقعًا هشًا في الجينوم البشري . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تُعتبر المواقع الهشة الشائعة جزءًا من بنية الكروموسومات الطبيعية، وتوجد لدى جميع أفراد المجتمع (أو معظمهم). في الظروف الطبيعية، لا تتعرض معظم هذه المواقع للكسر التلقائي. وتكتسب هذه المواقع أهمية في دراسات السرطان نظرًا لتأثرها المتكرر في حالات السرطان، وإمكانية وجودها أيضًا لدى الأفراد الأصحاء. ومن الأمثلة المعروفة على ذلك الموقعان FRA3B (الذي يحمل جين FHIT ) وFRA16D (الذي يحمل جين WWOX )، واللذان كانا محورًا رئيسيًا للبحوث.

توجد المواقع الهشة النادرة في أقل من 5% من السكان، وغالبًا ما تتكون من تكرارات ثنائية أو ثلاثية النوكليوتيدات. وهي عرضة للكسر التلقائي أثناء التضاعف، مما يؤثر في كثير من الأحيان على الجينات المجاورة. سريريًا، يُعد موقع FRAXA في جين FMR1 أهم المواقع الهشة النادرة ، وهو مرتبط بمتلازمة إكس الهشة ، السبب الأكثر شيوعًا للإعاقة الذهنية الوراثية .

للاطلاع على قاعدة بيانات المواقع الهشة في الكروموسومات البشرية، انظر ^{[ 5 ]}

ترتبط المواقع الهشة بالعديد من الاضطرابات والأمراض، سواءً كانت وراثية أو غير وراثية. ولعل موقع FRAXA هو الأكثر شهرةً لدوره في متلازمة إكس الهشة ، إلا أن المواقع الهشة متورطة سريريًا في العديد من الأمراض الهامة الأخرى، مثل السرطان .

^{يقع كل} من FRA3B و FRA16D ضمن جينات كابتة الأورام الكبيرة، FHIT ^{[ 24 ]} و WWOX [ ^{25 ]} على التوالي. وقد ارتبط ارتفاع معدل الحذف عند نقاط الانقطاع ضمن هذه المواقع الهشة بالعديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي والرئة والمعدة (للاطلاع على مراجعة، انظر ^{[ 4 ]} ).

تتواجد جينات الحمض النووي الريبوزي الميكروي ، التي تشارك بشكل أساسي في التغيرات الكروموسومية، غالبًا في مواقع هشة. ^{[ 26 ]} قد تؤدي التغيرات الكروموسومية إلى خلل في تنظيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي، وهو ما قد يكون ذا أهمية تشخيصية وتنبؤية في حالات السرطان. ^{[ 27 ]}

بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن فيروس التهاب الكبد ب (HBV) ^{[ 28 ]} وفيروس الورم الحليمي البشري 16، وهو سلالة فيروس الورم الحليمي البشري الأكثر احتمالاً للتسبب في السرطان، يندمجان بشكل تفضيلي في أو حول المواقع الهشة، وقد اقتُرح أن هذا أمر بالغ الأهمية لتطور بعض الأورام . ^{[ 29 ] [ 30 ]}

كما ثبت تورط المواقع الهشة في العديد من المتلازمات (للاطلاع على مراجعة، انظر ^{[ 31 ]} ). على سبيل المثال، يرتبط الكسر في الموضع FRA11b أو بالقرب منه بمتلازمة جاكوبسن ، التي تتميز بفقدان جزء من الذراع الطويلة للكروموسوم 11 مصحوبًا بإعاقة ذهنية طفيفة. ^{[ 32 ]} ويرتبط موقع FRAXE بتطور شكل من أشكال الإعاقة الذهنية دون أي سمات ظاهرية مميزة. ^{[ 31 ]} أما متلازمة سيكل ، وهي مرض وراثي يتميز بانخفاض مستويات ATR، فتؤدي إلى زيادة عدم استقرار الكروموسومات في المواقع الهشة. ^{[ 33 ]}