حمض الفوليك

📅 آخر تحديث: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

الفولات ، المعروف أيضًا بفيتامين ب 9 والفولاتين ، [ 6 ] هو أحد فيتامينات ب . [ 1 ] [ 3 ] يُعد الفولات ضروريًا للجسم لتكوين الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA ، واستقلاب الأحماض الأمينية اللازمة لانقسام الخلايا ونضوج خلايا الدم . [ 1 ] [ 7 ] ولأن جسم الإنسان لا يستطيع إنتاج الفولات، فإنه يُطلب من النظام الغذائي، مما يجعله عنصرًا غذائيًا أساسيًا . [ 8 ] وهو موجود بشكل طبيعي في العديد من الأطعمة. [ 1 ] [ 6 ] يبلغ متوسط ​​الجرعة اليومية الموصى بها للبالغين في الولايات المتحدة 400 ميكروغرام من الفولات، سواء من الأطعمة أو المكملات الغذائية . [ 1 ] يُستخدم حمض الفوليك المُصنّع ، الذي يُحوّله الجسم إلى فولات، كمكمل غذائي وفي تدعيم الأغذية ، نظرًا لثباته العالي أثناء المعالجة والتخزين. [ 1 ] [ 6 ]

يُستخدم الفولات، على شكل حمض الفوليك، لعلاج فقر الدم الناتج عن نقص الفولات . [ 3 ] كما يُستخدم حمض الفوليك كمكمل غذائي للنساء الحوامل لتقليل خطر الإصابة بعيوب الأنبوب العصبي لدى الجنين. [ 3 ] [ 9 ] تشمل عيوب الأنبوب العصبي انعدام الدماغ وانشقاق العمود الفقري ، من بين عيوب أخرى. يُعتقد أن انخفاض مستويات حمض الفوليك في بداية الحمل هو سبب ولادة أكثر من نصف الأطفال المصابين بعيوب الأنبوب العصبي. [ 1 ] تستخدم أكثر من 80 دولة التدعيم الإلزامي أو الطوعي لبعض الأطعمة بحمض الفوليك كإجراء لتقليل معدل الإصابة بعيوب الأنبوب العصبي. [ 10 ] يرتبط تناول كميات كبيرة نسبيًا من حمض الفوليك على المدى الطويل بانخفاض طفيف في خطر الإصابة بالسكتة الدماغية [ 11 ] ، وبالنسبة لـ "الكمية الكبيرة نسبيًا" التي تعني ≥ 400 ميكروغرام/يوم، بزيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. [ 12 ]

قد يؤدي عدم تناول كمية كافية من حمض الفوليك إلى نقصه. [ 1 ] وقد ينتج عن ذلك نوع من فقر الدم حيث تصبح خلايا الدم الحمراء كبيرة بشكل غير طبيعي. [ 1 ] تشمل الأعراض الشعور بالتعب ، وخفقان القلب ، وضيق التنفس ، وتقرحات مفتوحة على اللسان، وتغيرات في لون الجلد أو الشعر. [ 1 ] قد يتطور نقص حمض الفوليك لدى الأطفال في غضون شهر من سوء التغذية. [ 13 ] أما لدى البالغين، فيتراوح إجمالي حمض الفوليك الطبيعي في الجسم بين 10 و30  ملغ، حيث يُخزن حوالي نصف هذه الكمية في الكبد، والباقي في الدم وأنسجة الجسم. [ 1 ] وفي البلازما، يتراوح تركيز حمض الفوليك الطبيعي بين 150 و450  نانومول/لتر. [ 14 ]

اكتُشف حمض الفوليك بين عامي 1931 و1943. [ 15 ] وهو مُدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 16 ] في عام 2023، كان الدواء رقم 94 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 7  ملايين وصفة طبية. [ 17 ] [ 18 ] مصطلح "حمض الفوليك" مُشتق من الكلمة اللاتينية folium (التي تعني ورقة) لأنه وُجد في الخضراوات الورقية ذات اللون الأخضر الداكن. [ 19 ]

تعريف

التركيب الكيميائي لعائلة الفولات

يشير مصطلح الفولات (فيتامين ب 9 ) إلى الأشكال المتعددة لحمض الفوليك ومركباته ذات الصلة ، بما في ذلك حمض التتراهيدروفوليك (الشكل النشط)، وميثيل تتراهيدروفولات (الشكل الأساسي الموجود في الدم)، وميثينيل تتراهيدروفولات ، وحمض الفولينيك ، ومركبات بتيرويل جلوتات الأخرى. [ 6 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] ومن الأسماء التاريخية التي عُرفت بها :  عامل لاكتوباسيلوس كازي ، والفولاتين، وفيتامين ب1 ج ، وفيتامين م. [ 2 ]

تختلف معاني مصطلحات الفولات ، والفولات ، وحمض الفوليك باختلاف السياقات، على الرغم من استخدامها أحيانًا بشكل متبادل. [ 23 ] في مجال الكيمياء العضوية والكيمياء الحيوية ، يشير مصطلح الفولات (مفرده) إلى القاعدة المرافقة لحمض الفوليك؛ [ 24 ] [ 22 ] بينما يشير مصطلح الفولات (جمعه) إلى مجموعة المركبات المرتبطة بحمض الفوليك (بتيرويل جلوتامات)، والتي قد تختلف في درجة الاختزال (انظر أدناه) على حلقة البترين وعدد وحدات الجلوتاميل. [ 22 ] ويشترط تعريف كيميائي حيوي بديل وجود نشاط بيولوجي لتصنيف المركب ضمن الفولات . [ 25 ] أما في مجال التغذية ، فتُستخدم هذه المصطلحات غالبًا بشكل متبادل. وعند التمييز بينها، يُشير مصطلح الفولات إلى الأشكال الطبيعية، بينما يُشير مصطلح حمض الفوليك إلى الشكل المُصنّع المُستخدم كمكمل غذائي. [ 26 ]

يتكون الفولات كيميائيًا من ثلاثة أجزاء كيميائية متميزة مرتبطة ببعضها. ترتبط حلقة البترين (2-أمينو-4-هيدروكسي-بتريدين) غير المتجانسة، عبر جسر ميثيلين، بمجموعة بارا-أمينوبنزويل (يشكل هذان الجزآن "بتيروات")، والتي بدورها ترتبط برابطة أميدية إما بحمض الجلوتاميك أو متعدد الجلوتامات. يمكن أن تكون حلقة البترين في ثلاثة مستويات من الاختزال: بدون هيدروجين (كما في حمض الفوليك)، أو بذرتي هيدروجين (كما في ثنائي هيدروفولات)، أو بالشكل النشط المكون من أربع ذرات هيدروجين (كما في رباعي هيدروفولات والأشكال النشطة الأخرى). [ 22 ] في الكائنات الحية، قد ترتبط وحدات أحادية الكربون ، بحالات أكسدة مختلفة، بذرة النيتروجين N5 في حلقة البتريدين و/أو ذرة النيتروجين N10 في مجموعة بارا-أمينوبنزويل في رباعي هيدروفولات. معظم الفولات غير مستقرة تجاه الأكسدة، باستثناء حمض الفوليك وحمض الفولينيك. [ 27 ]

وظيفة

تتمثل الوظيفة الرئيسية لرباعي هيدروفولات في عملية الأيض في نقل مجموعات الكربون الأحادي (مثل مجموعة الميثيل ، أو مجموعة الميثيلين ، أو مجموعة الفورميل ). يمكن نقل هذه المجموعات الكربونية إلى جزيئات أخرى كجزء من تعديل أو تخليق مجموعة متنوعة من الجزيئات البيولوجية. تُعد الفولات ضرورية لتخليق الحمض النووي (DNA) ، وتعديل الحمض النووي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA) ، وتخليق الميثيونين من الهوموسيستين ، والعديد من التفاعلات الكيميائية الأخرى المشاركة في عملية الأيض الخلوي. [ 28 ] تُعرف هذه التفاعلات مجتمعةً باسم أيض الكربون الأحادي بوساطة الفولات. [ 7 ] [ 29 ]

تخليق الحمض النووي

تشارك مشتقات الفولات في التخليق الحيوي لكل من البيورينات والبيريميدينات، مما يؤدي إلى تكوين اللبنات الأساسية للحمض النووي DNA والحمض النووي RNA.

يُعدّ فورميل الفولات ضروريًا لخطوتين من خطوات التخليق الحيوي لأحادي فوسفات الإينوزين ، وهو المركب الأولي لـ GMP وAMP. يُساهم ميثيلين تتراهيدروفولات بذرة الكربون C1 اللازمة للتخليق الحيوي لـ dTMP (2′ - ديوكسي ثيميدين-5′ - فوسفات) من dUMP (2′ - ديوكسي يوريدين-5′ - فوسفات). ويُحفّز هذا التحويل بواسطة إنزيم ثيميديلات سينثاز . [ 7 ]

تنشيط فيتامين ب 12

مخطط تخطيطي مبسط لدورة الفولات والميثيونين [ 30 ]

يحوّل ميثيل-THF فيتامين B12 إلى ميثيل-B12 ( ميثيل كوبالامين ). ويحوّل ميثيل-B12 الهوموسيستين ، في تفاعل يحفزه إنزيم ناقل ميثيل الهوموسيستين ، إلى ميثيونين . قد يؤدي خلل في إنزيم ناقل ميثيل الهوموسيستين أو نقص فيتامين B12 إلى ما يُعرف بـ"مصيدة الميثيل" لـTHF، حيث يتحول THF إلى ميثيل-THF، مما يُسبب نقصًا في حمض الفوليك. [ 31 ] وبالتالي، يُمكن أن يُسبب نقص فيتامين B12 تراكم ميثيل-THF، مُشابهًا لنقص حمض الفوليك.

الآثار الصحية

يُعدّ حمض الفوليك بالغ الأهمية خلال فترات الانقسام الخلوي والنمو المتكرر، كالطفولة والحمل. يُعيق نقص حمض الفوليك تخليق الحمض النووي وانقسام الخلايا، ويؤثر بشكل خاص على الخلايا المكونة للدم والأورام نظرًا لكثرة انقسامها. أما نسخ الحمض النووي الريبوزي (RNA) وما يتبعه من تخليق البروتين، فيتأثران بشكل أقل بنقص حمض الفوليك، إذ يُمكن إعادة تدوير الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) واستخدامه مجددًا (على عكس تخليق الحمض النووي (DNA)، حيث يجب إنشاء نسخة جينومية جديدة).

العيوب الخلقية

يرتبط نقص حمض الفوليك لدى النساء الحوامل بعيوب الأنبوب العصبي ، حيث تشير التقديرات إلى وجود 300,000 حالة على مستوى العالم قبل تطبيق التدعيم الغذائي الإلزامي في العديد من البلدان. ​​[ 32 ] تحدث عيوب الأنبوب العصبي في المراحل المبكرة من الحمل (الشهر الأول)، لذا يجب أن يتوفر لدى النساء كمية كافية من حمض الفوليك عند حدوث الحمل، ولهذا السبب يُنصح أي امرأة تخطط للحمل بتناول مكمل غذائي يحتوي على حمض الفوليك قبل الحمل وأثناءه. [ 33 ] يوصي مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) بتناول 400 ميكروغرام من حمض الفوليك يوميًا للوقاية من عيوب الأنبوب العصبي. [ 34 ] تتناول العديد من النساء هذا الدواء بجرعات أقل مما يوصي به مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها، خاصةً في حالات الحمل غير المخطط له، أو في البلدان التي تفتقر إلى موارد الرعاية الصحية والتثقيف الصحي. طبقت بعض الدول التدعيم الغذائي الإلزامي أو الطوعي لدقيق القمح والحبوب الأخرى، [ 35 ] بينما تعتمد دول أخرى كثيرة على التثقيف الصحي العام ونصائح أخصائيي الرعاية الصحية المباشرة. أظهر تحليل تلوي لانتشار السنسنة المشقوقة عند الولادة على مستوى العالم أنه عند مقارنة برنامج وطني إلزامي لتدعيم النظام الغذائي بحمض الفوليك مع الدول التي لا تطبق مثل هذا البرنامج، لوحظ انخفاض بنسبة 30% في المواليد الأحياء المصابين بالسنسنة المشقوقة. [ 36 ] وأفادت بعض الدول بانخفاض يزيد عن 50%. [ 37 ] وتوصي فرقة العمل المعنية بالخدمات الوقائية في الولايات المتحدة باستخدام حمض الفوليك كمكمل غذائي أو مكون للتدعيم، نظرًا لعدم دراسة أشكال الفولات الأخرى غير حمض الفوليك. [ 21 ]

أظهرت دراسة تحليلية شاملة لتناول مكملات حمض الفوليك أثناء الحمل انخفاضًا بنسبة 28% في المخاطر النسبية لعيوب القلب الخلقية لدى حديثي الولادة . [ 38 ] ولم يظهر أن تناول مكملات حمض الفوليك قبل الولادة يقلل من خطر الولادة المبكرة. [ 39 ] [ 40 ] وأشارت مراجعة منهجية إلى عدم وجود تأثير لحمض الفوليك على معدل الوفيات، أو النمو، أو تكوين الجسم، أو الجهاز التنفسي، أو الوظائف الإدراكية للأطفال من الولادة وحتى سن 9 سنوات. [ 41 ] ولم تكن هناك علاقة بين تناول الأم لمكملات حمض الفوليك وزيادة خطر الإصابة بالربو في مرحلة الطفولة. [ 42 ]

خصوبة

يساهم حمض الفوليك في تكوين الحيوانات المنوية . [ 43 ] أما عند النساء، فيُعد حمض الفوليك مهماً لجودة البويضات ونضجها، وانغراسها، وتكوين المشيمة، ونمو الجنين، وتطور أعضائه. [ 43 ]

مرض قلبي

أشارت إحدى الدراسات التحليلية الشاملة إلى أن تناول مكملات حمض الفوليك لعدة سنوات، بجرعات تتجاوز الحد الأعلى البالغ 1000  ميكروغرام/يوم في معظم التجارب السريرية المشمولة، قلل من المخاطر النسبية لأمراض القلب والأوعية الدموية بنسبة متواضعة بلغت 4%. [ 11 ] في حين لم تُظهر دراستان تحليليتان شاملتان أقدم، لم تتضمنا نتائج التجارب السريرية الأحدث، أي تغييرات في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. [ 44 ] [ 45 ]

سكتة دماغية

ينخفض ​​الخطر المطلق للإصابة بالسكتة الدماغية مع تناول المكملات الغذائية من 4.4% إلى 3.8% (أي انخفاض بنسبة 10% في الخطر النسبي). [ 11 ] وأشارت دراستان تحليلية تجميعية أخريان إلى انخفاض مماثل في الخطر النسبي. [ 46 ] [ 47 ] واقتصرت اثنتان من هذه الدراسات الثلاث على الأشخاص المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية أو أمراض الشريان التاجي. [ 11 ] [ 46 ] وقد ترتبط هذه النتيجة الإيجابية بانخفاض تركيز الهوموسيستين في الدم ، حيث أظهر التحليل الطبقي أن الخطر انخفض بشكل أكبر مع انخفاض مستوى الهوموسيستين. [ 11 ] [ 46 ] وكان التأثير أكبر أيضًا في الدراسات التي أُجريت في البلدان التي لم تكن تُلزم بتدعيم الحبوب بحمض الفوليك. [ 46 ] [ 47 ] وكان التأثير الإيجابي أكبر في مجموعة التجارب التي استخدمت جرعة أقل من مكملات حمض الفوليك مقارنةً بالجرعات الأعلى. [ 46 ] [ 47 ]

سرطان

قد يؤدي النقص المزمن في تناول حمض الفوليك إلى زيادة خطر الإصابة بسرطانات القولون والمستقيم، والثدي، والمبيض، والبنكرياس، والدماغ، والرئة، وعنق الرحم، والبروستاتا، والمريء، والفم، والبلعوم. [ 6 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

وقد ارتبط ارتفاع تناول حمض الفوليك من الأطعمة بتقليل الآثار الضارة للكحول على خطر الإصابة بسرطان الثدي. [ 51 ]

نظراً للمخاطر المرتبطة بنقص حمض الفوليك، تمّ البدء بتدعيم الأطعمة بحمض الفوليك. وبعد فترة وجيزة من بدء هذا التدعيم، ظهرت مخاوف من أن زيادة تناول حمض الفوليك قد تُحفّز تطور الآفات ما قبل السرطانية في القولون (تغيرات خلوية مبكرة قد تتحول إلى سرطان). [ 52 ] [ 53 ]

أظهرت التحليلات التلوية اللاحقة لتأثيرات انخفاض مستويات الفولات الغذائية مقابل ارتفاعها، وارتفاع مستويات الفولات في الدم، وتناول مكملات حمض الفوليك، نتائج متضاربة. فقد أظهرت إحدى الدراسات التي قارنت بين انخفاض مستويات الفولات الغذائية وارتفاعها انخفاضًا طفيفًا ولكنه ذو دلالة إحصائية في خطر الإصابة بسرطان القولون. [ 54 ]

  • أظهرت دراسة أخرى قارنت بين مستويات الفولات الغذائية المنخفضة والعالية عدم وجود تأثير على خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. [ 55 ] [ 56 ] في المقابل، أفادت مراجعة للتجارب التي تناولت مكملات حمض الفوليك الغذائية بزيادة ذات دلالة إحصائية بنسبة 24% في خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. [ 12 ] وقد استخدمت هذه التجارب عادةً جرعات تتراوح بين 1000 و2500 ميكروغرام/يوم من حمض الفوليك [ 12 ] [ 57 ] ، وهي أعلى مما يتم الحصول عليه من خلال الأنظمة الغذائية الغنية بالفولات الطبيعي. وأفادت مراجعة أخرى للمكملات الغذائية بعدم وجود زيادة أو نقصان ذي دلالة إحصائية في معدل الإصابة بالسرطان بشكل عام، أو سرطان القولون والمستقيم، أو أنواع أخرى من سرطانات الجهاز الهضمي، أو سرطانات الجهاز البولي التناسلي، أو سرطان الرئة، أو الأورام الدموية الخبيثة بين الأشخاص الذين تناولوا مكملات حمض الفوليك. [ 57 ] وأظهر تحليل تلوي آخر للمكملات الغذائية، اقتصر على سرطان القولون والمستقيم، أن تناول مكملات حمض الفوليك لم يكن مرتبطًا بخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. [ 58 ]

تشير الأدلة مجتمعة إلى أن زيادة تناول حمض الفوليك الغذائي قد يرتبط بانخفاض خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم، في حين أن نتائج تناول جرعات عالية من مكملات حمض الفوليك غير متسقة - حيث أظهرت بعض الدراسات عدم وجود تأثير، بينما أبلغت دراسات أخرى عن احتمال زيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا - مما يشير إلى أن التأثيرات قد تختلف باختلاف نوع السرطان.

العلاج الكيميائي المضاد للفولات

يُعدّ حمض الفوليك ضروريًا للخلايا والأنسجة التي تنقسم بسرعة. [ 59 ] تنقسم الخلايا السرطانية بسرعة، وتُستخدم الأدوية التي تُعيق استقلاب حمض الفوليك لعلاج السرطان. يُستخدم دواء الميثوتريكسات المضاد لحمض الفوليك غالبًا لعلاج السرطان لأنه يُثبّط إنتاج رباعي هيدروفولات (THF) النشط من ثنائي هيدروفولات (DHF) غير النشط. [ 60 ] مع ذلك، قد يكون الميثوتريكسات سامًا، [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] مُسببًا آثارًا جانبية مثل التهاب الجهاز الهضمي الذي يُصعّب تناول الطعام بشكل طبيعي. كما تم الإبلاغ عن تثبيط نخاع العظم (مُسببًا نقص الكريات البيضاء ونقص الصفيحات) وفشل كلوي وكبدي حاد.

يُمكن لحمض الفولينيك ، المعروف باسم ليوكوفورين ، وهو أحد أشكال الفولات (فورميل-THF)، أن يُساعد في "إنقاذ" أو عكس الآثار السامة للميثوتريكسات. [ 64 ] لا يزال دور مكملات حمض الفوليك محدودًا في العلاج الكيميائي للسرطان. [ 65 ] [ 66 ] يُعطى حمض الفولينيك كمكمل غذائي للأشخاص الذين يخضعون لعلاج الميثوتريكسات لتزويد الخلايا الأقل انقسامًا بكمية كافية من الفولات للحفاظ على وظائفها الخلوية الطبيعية. تُستنفد كمية الفولات المُعطاة بسرعة بواسطة الخلايا سريعة الانقسام (السرطانية)، لذا فإن ذلك لا يُلغي تأثيرات الميثوتريكسات.

الاضطرابات العصبية

يتطلب تحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين حمض الفوليك وفيتامين ب 12 . يرتبط ارتفاع مستوى الهوموسيستين في البلازما وانخفاض مستوى حمض الفوليك بالضعف الإدراكي والخرف ومرض الزهايمر . [ 67 ] [ 68 ] يُساهم تناول مكملات حمض الفوليك وفيتامين ب 12 في خفض مستوى الهوموسيستين في البلازما. [ 68 ] مع ذلك، أشارت العديد من الدراسات إلى أن تناول مكملات حمض الفوليك وحده أو مع فيتامينات ب الأخرى لم يمنع تطور الضعف الإدراكي ولم يُبطئ من تدهوره. [ 69 ] [ 68 ] [ 70 ]

يرتبط تناول الأم لحمض الفوليك أثناء الحمل بانخفاض خطر الإصابة بالتوحد لدى الأطفال في المجتمعات الآسيوية والأوروبية والأمريكية. [ 71 ] يُعد نقص حمض الفوليك الدماغي ، والذي غالبًا ما ينتج عن الأجسام المضادة الذاتية لمستقبلات حمض الفوليك ألفا، شائعًا في التوحد. ويبدو أن العلاج بحمض الفولينيك آمن، وقد وجدت إحدى الدراسات التحليلية الشاملة أنه قد يُحسّن الأعراض المرتبطة عادةً باضطراب طيف التوحد لدى الأطفال، من تحسن طفيف إلى كبير. [ 72 ]

الاضطرابات النفسية

تشير بعض الأدلة إلى وجود صلة بين نقص حمض الفوليك والاكتئاب السريري . [ 73 ] وخلصت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2024 إلى أن تناول مكملات حمض الفوليك يخفف من أعراض الاكتئاب، بينما يرتبط نقص حمض الفوليك بزيادة خطر الإصابة بالاكتئاب، مما يشير إلى أن حمض الفوليك يُعد علاجًا مساعدًا مفيدًا في إدارة الاكتئاب. [ 74 ] كما وجدت أبحاث أخرى صلة بين الاكتئاب وانخفاض مستويات حمض الفوليك. [ 75 ] [ 76 ] لا تزال الآليات الدقيقة المتضمنة في تطور الفصام والاكتئاب غير واضحة تمامًا، ولكن حمض الفوليك النشط بيولوجيًا، ميثيل تتراهيدروفولات (5-MTHF)، وهو هدف مباشر لمانحات الميثيل مثل S-أدينوزيل ميثيونين (SAMe)، يُعيد تدوير ثنائي هيدروبترين (BH2 ) غير النشط إلى تتراهيدروبترين (BH4 ) ، وهو العامل المساعد الضروري في خطوات مختلفة من تخليق أحادي الأمين، بما في ذلك الدوبامين والسيروتونين . يؤدي BH4 دورًا تنظيميًا في نقل النواقل العصبية أحادية الأمين، وهو ضروري لتفعيل معظم مضادات الاكتئاب. [ 77 ] كما أظهر 5-MTHF الفموي فعالية في علاج الاكتئاب، سواءً كعلاج وحيد أو كعلاج مساعد لمضادات الاكتئاب. [ 78 ]

حمض الفوليك، وفيتامين ب 12 ، والحديد

يحدث تفاعل معقد بين حمض الفوليك وفيتامين ب 12 والحديد . قد يُخفي نقص حمض الفوليك أو فيتامين ب 12 نقص الحديد؛ لذا عند تناولها كمكملات غذائية، يجب أن تكون هذه العناصر الثلاثة متوازنة. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] بالإضافة إلى ذلك، ارتبط تناول حمض الفوليك مع فيتامين ب 12 بتحسن حالة المرضى المصابين بالتهاب الفم القلاعي المتكرر. [ 82 ] [ 83 ]

ملاريا

تشير بعض الدراسات إلى أن تناول مكملات الحديد وحمض الفوليك للأطفال دون سن الخامسة قد يؤدي إلى زيادة معدل الوفيات بسبب الملاريا ؛ وقد دفع هذا منظمة الصحة العالمية إلى تغيير سياساتها المتعلقة بتناول مكملات الحديد وحمض الفوليك للأطفال في المناطق المعرضة للملاريا، مثل الهند. [ 84 ]

الامتصاص، والتمثيل الغذائي، والإخراج

يوجد الفولات في الطعام بنسبة ثلث تقريبًا على شكل أحادي الغلوتامات، وثلثيه على شكل متعدد الغلوتامات؛ حيث يتحلل الأخير إلى أحادي الغلوتامات عبر تفاعل يُحفزه إنزيم مُقترن الفولات على الحافة الفرشية للخلايا المعوية في الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة. [ 85 ] بعد ذلك، يتم امتصاص الفولات في الأمعاء بشكل أساسي عن طريق بروتين ناقل الفولات المقترن بالبروتون (PCFT) المُشفّر بواسطة جين SLC46A1 . يعمل هذا البروتين بكفاءة عالية عند درجة حموضة 5.5، وهي درجة الحموضة السائدة في الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة. يرتبط PCFT بكل من الفولات المختزلة وحمض الفوليك. أما ناقل الفولات الثانوي فهو ناقل الفولات المختزل (RFC)، المُشفّر بواسطة جين SLC19A1 . يعمل هذا الناقل بكفاءة مثالية عند درجة حموضة 7.4 في اللفائفي من الأمعاء الدقيقة. يتميز بانخفاض ألفته لحمض الفوليك. يزداد إنتاج بروتينات المستقبلات في حالات نقص الفولات. [ 86 ] بالإضافة إلى دوره في الامتصاص المعوي، يُعبَّر عن مستقبلات الفولات (RFC) في جميع الأنسجة تقريبًا، وهي المسار الرئيسي لتوصيل الفولات إلى خلايا الدورة الدموية الجهازية في الظروف الفيزيولوجية. عند تناول جرعات دوائية من الفولات كمكمل غذائي، يحدث الامتصاص أيضًا من خلال عملية تشبه الانتشار السلبي. [ 7 ] [ 87 ] علاوة على ذلك، تُصنِّع البكتيريا الموجودة في الجزء البعيد من الأمعاء الدقيقة وفي الأمعاء الغليظة كميات معتدلة من الفولات، وتوجد مستقبلات مستقبلات الفولات (RFC) في الأمعاء الغليظة، لذا قد يُساهم هذا المصدر الموضعي في تغذية الخلايا وصحة خلايا القولون المحلية. [ 86 ] [ 87 ]

تعتمد الفعالية البيولوجية للفولات في الجسم على عمل إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز في الكبد، الذي يحول الفولات إلى تتراهيدروفولات (THF). يُعد هذا الإنزيم عاملاً مُحدداً لمعدل التفاعل لدى البشر، مما يؤدي إلى ارتفاع تركيز حمض الفوليك غير المُستقلَب في الدم عند اقتراب أو تجاوز الاستهلاك من المكملات الغذائية والأطعمة المُدعّمة الحد الأقصى المسموح به في الولايات المتحدة وهو 1000  ميكروغرام يومياً. [ 7 ] [ 88 ]

يُقدّر إجمالي محتوى الجسم البشري من حمض الفوليك بحوالي 15-30 ملليغرامًا، ويُخزّن نصفه تقريبًا في الكبد. [ 7 ] ويتمّ إخراجه عن طريق البول والبراز. في ظلّ النظام الغذائي الطبيعي، يكون الإخراج البولي في الغالب على شكل نواتج تحلل حمض الفوليك، ولكن في حال تناول مكمّل غذائي، فسيوجد حمض الفوليك غير المتحلل في البول. يُنتج الكبد الصفراء المحتوية على حمض الفوليك، والتي إذا لم يتمّ امتصاصها بالكامل في الأمعاء الدقيقة، تُساهم في حمض الفوليك الموجود في البراز، سواءً كان سليمًا أو على شكل نواتج تحلل، والتي يُقدّر أنها في ظلّ النظام الغذائي الطبيعي تُقارب كميتها في الإخراج البولي. يشمل محتوى البراز ما يتمّ تصنيعه بواسطة البكتيريا المعوية. [ 7 ]

التخليق الحيوي

لا تستطيع الحيوانات، بما فيها الإنسان، تصنيع حمض الفوليك، ولذلك يجب عليها الحصول عليه من غذائها. تستطيع جميع النباتات والفطريات وبعض الأوليات والبكتيريا والعتائق تصنيع حمض الفوليك من الصفر عبر مسارات حيوية مختلفة . [ 89 ] يُصنّع جزيء حمض الفوليك من بيروفوسفات البترين، وحمض بارا -أمينوبنزويك (PABA)، والغلوتامات، بفعل إنزيمي ثنائي هيدروبتيروات سينثاز وثنائي هيدروفولات سينثاز . يُشتق البترين بدوره من غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP) عبر سلسلة من الخطوات المحفزة إنزيميًا ، بينما يُعد حمض بارا-أمينوبنزويك (PABA) ناتجًا عن مسار الشيكيمات . [ 89 ]

التنشيط الحيوي

التحول الحيوي لحمض الفوليك إلى أحماض الفولينيك حيث R = بارا -أمينوبنزوات-غلوتامات [ 90 ]

تُؤدّى جميع الوظائف البيولوجية لحمض الفوليك بواسطة رباعي هيدروفولات (THF) ومشتقاته الميثيلية . لذا، يجب أولًا اختزال حمض الفوليك إلى THF. يتم هذا الاختزال رباعي الإلكترونات على مرحلتين كيميائيتين، تُحفّزهما نفس الإنزيم، وهو إنزيم ثنائي هيدروفولات ريدوكتاز . [ 90 ] يُختزل حمض الفوليك أولًا إلى ثنائي هيدروفولات ، ثم إلى رباعي هيدروفولات. تستهلك كل مرحلة جزيئًا واحدًا من NADPH ( المُشتق حيويًا من فيتامين B3 ) وتُنتج جزيئًا واحدًا من NADP . [ 7 ] [ 91 ] ميكانيكيًا، ينتقل أيون الهيدريد من NADPH إلى ذرة الكربون رقم 6 في حلقة البتريدين. [ 92 ]

تُضاف مجموعة ميثيل أحادية الكربون (1C) إلى رباعي هيدروفولات بفعل إنزيم سيرين هيدروكسي ميثيل ترانسفيراز (SHMT) لإنتاج 5،10-ميثيلين رباعي هيدروفولات (5،10-CH₂ - THF). يستهلك هذا التفاعل أيضًا السيرين وفوسفات البيريدوكسال (PLP؛ فيتامين B6 ) وينتج عنه جليسين وبيريدوكسال . [ 90 ] يقوم إنزيم ثانٍ، وهو ميثيلين رباعي هيدروفولات ديهيدروجينيز ( MTHFD2 ) [ 93 ] بأكسدة 5،10-ميثيلين رباعي هيدروفولات إلى كاتيون إيمينيوم ، والذي يتحلل بدوره لإنتاج 5-فورميل-THF و10 -فورميل-THF . [ 90 ] توفر هذه السلسلة من التفاعلات، التي تستخدم ذرة الكربون بيتا في السيرين كمصدر للكربون، الجزء الأكبر من وحدات الكربون الأحادي المتاحة للخلية. [ 94 ]

تشمل مصادر الكربون البديلة الفورمات ، الذي يُضيف، بفعل إنزيم فورمات-تتراهيدروفولات ليغاز، وحدة كربون واحدة إلى رباعي هيدروفوران (THF) لإنتاج 10-فورميل-THF. كما يُمكن أن يُساهم كلٌ من الجليسين والهيستيدين والساركوزين بشكل مباشر في مخزون الكربون المرتبط بـ THF. [ 95 ]

التداخل الدوائي

تستهدف مضادات الفولات الكائنات الحية عن طريق التدخل في استخدام الفولات. معظمها مثبطات لإنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز ، مما يمنع إنتاج رباعي هيدروفولات من حمض الفوليك. من بينها تريميثوبريم المضاد للميكروبات، وبيريميثامين المضاد للأوليات ، وميثوتريكسات دواء العلاج الكيميائي . [ 96 ] [ 97 ] على عكس البشر، تُنتج بعض البكتيريا الفولات بنفسها باستخدام إنزيم ديهيدروبتروات سينثيتاز ، مما يجعلها هدفًا للسلفوناميدات (مثبطات تنافسية لموقع PABA). [ 98 ]

هناك أيضًا عدد من الأدوية التي يكون تأثيرها المضاد للفولات غير مقصود. حمض الفالبرويك ، أحد أكثر أدوية علاج الصرع شيوعًا، والذي يُستخدم أيضًا لعلاج بعض الحالات النفسية مثل اضطراب ثنائي القطب، هو مثبط معروف لحمض الفوليك. ونتيجة لذلك، فقد ثبت أنه يُسبب تشوهات خلقية، بما في ذلك عيوب الأنبوب العصبي، بالإضافة إلى زيادة خطر إصابة الأطفال بضعف الإدراك والتوحد. وهناك أدلة تشير إلى أن تناول الفولات له فوائد وقائية. [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]

يُعدّ نقص حمض الفوليك شائعًا بين مدمني الكحول، ويعزى ذلك إلى سوء التغذية وتثبيط امتصاص الفيتامين في الأمعاء. يُثبّط تعاطي الكحول المزمن عملية هضم متعددات غلوتامات حمض الفوليك الغذائية، وكذلك امتصاص أحاديات غلوتامات حمض الفوليك المُحرّرة. ويرتبط هذا الأخير بانخفاض ملحوظ في مستوى التعبير عن RFC. [ 86 ]

التوصيات الغذائية

نظراً لاختلاف التوافر الحيوي بين حمض الفوليك المُضاف إلى الطعام وأشكال الفولات المختلفة الموجودة فيه، تم وضع نظام مكافئ الفولات الغذائي (DFE). يُعرَّف مكافئ الفولات الغذائي الواحد بأنه 1  ميكروغرام من الفولات الغذائي.  ويُعادل 1 ميكروغرام من مكمل حمض الفوليك 1.7  ميكروغرام من مكافئ الفولات الغذائي. ويعود سبب هذا الاختلاف إلى أن حمض الفوليك، عند إضافته إلى الطعام أو تناوله كمكمل غذائي معه، يُمتص بنسبة 85% على الأقل، بينما لا يُمتص سوى 50% تقريباً من الفولات الموجود طبيعياً في الطعام. [ 1 ]

التوصيات الغذائية للمعاهد الوطنية للصحة (الولايات المتحدة) [ 1 ] ميكروغرام من مكافئ حمض الفوليك يوميًا للكمية الغذائية الموصى بها، ميكروغرام من حمض الفوليك لمستويات المدخول العليا المسموح بها (UL).
عمرالرضعالأطفال والبالغينالنساء الحواملالنساء المرضعات
(الذكاء الاصطناعي)(UL)(RDA)(UL)(RDA)(UL)(RDA)(UL)
من 0 إلى 6 أشهر65لم يتم تعيين أي شيء––––––
7-12 شهرًا80لم يتم تعيين أي شيء––––––
من سنة إلى ثلاث سنوات––150300––––
4-8 سنوات––200400––– –
9-13 سنة––300600––––
14-18––400800600800500800
19+––400100060010005001000

يُعرّف معهد الطب الأمريكي متوسط ​​الاحتياجات المُقدّرة (EARs)، والبدلات الغذائية الموصى بها (RDAs)، والمدخول الكافي (AIs)، ومستويات المدخول العليا المسموح بها (ULs) - والتي تُعرف مجتمعةً باسم المدخولات الغذائية المرجعية (DRIs). [ 1 ] [ 102 ] وتشير الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية (EFSA) إلى هذه المجموعة من المعلومات باسم القيم الغذائية المرجعية، مع استخدام المدخول المرجعي للسكان (PRI) بدلاً من RDA، ومتوسط ​​الاحتياجات بدلاً من EAR. ويتم تعريف AI وUL بنفس الطريقة المتبعة في الولايات المتحدة. بالنسبة للنساء والرجال فوق سن 18 عامًا، يُحدد PRI عند 330  ميكروغرام/يوم. ويبلغ PRI أثناء الحمل 600  ميكروغرام/يوم، وأثناء الرضاعة 500  ميكروغرام/يوم. أما بالنسبة للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 1 و17 عامًا، فيزداد PRI مع التقدم في العمر من 120 إلى 270  ميكروغرام/يوم. تختلف هذه القيم إلى حد ما عن القيم الغذائية المرجعية في الولايات المتحدة. [ 103 ] أما القيمة الغذائية المرجعية لحمض الفوليك في المملكة المتحدة، والتي حددتها لجنة الجوانب الطبية لسياسة الغذاء والتغذية عام 1991، فهي 200  ميكروغرام/يوم للبالغين. [ 104 ]

أمان

يُعدّ خطر التسمم بحمض الفوليك منخفضًا لأن الفولات فيتامين قابل للذوبان في الماء ويُطرح من الجسم بانتظام عن طريق البول. إحدى المشكلات المحتملة المرتبطة بالجرعات العالية من حمض الفوليك هي تأثيرها المُخفي على تشخيص فقر الدم الخبيث الناتج عن نقص فيتامين ب 12 ، بل وقد تُؤدي إلى ظهور أو تفاقم اعتلال الأعصاب لدى الأفراد الذين يعانون من نقص فيتامين ب12. وقد برّرت هذه الأدلة وضع حد أقصى مسموح به للفولات. [ 102 ] وبشكل عام، تُحدد الحدود القصوى المسموح بها للفيتامينات والمعادن عند توفر أدلة كافية.  ويشير الحد الأقصى المسموح به للبالغين البالغ 1000 ميكروغرام من الفولات (وأقل للأطفال) تحديدًا إلى حمض الفوليك المُستخدم كمكمل غذائي، حيث لم تُسجّل أي مخاطر صحية مرتبطة بتناول كميات كبيرة من الفولات من مصادر غذائية. وقد راجعت الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية (EFSA) مسألة السلامة ووافقت مع الولايات المتحدة على تحديد الحد الأقصى المسموح به عند 1000  ميكروغرام. [ 105 ] حدد المعهد الوطني الياباني للصحة والتغذية الحد الأعلى المسموح به للبالغين عند 1300 أو 1400  ميكروغرام حسب العمر. [ 106 ]

أثارت مراجعات التجارب السريرية التي دعت إلى استهلاك حمض الفوليك على المدى الطويل بكميات تتجاوز الحد الأعلى المسموح به مخاوف. وتُعدّ الكميات المفرطة المُستمدة من المكملات الغذائية أكثر إثارة للقلق من تلك المُستمدة من مصادر غذائية طبيعية، وقد تكون النسبة النسبية إلى فيتامين ب 12 عاملاً مهماً في الآثار الجانبية. [ 107 ] إحدى النظريات المطروحة هي أن استهلاك كميات كبيرة من حمض الفوليك يؤدي إلى وجود كميات قابلة للكشف من حمض الفوليك غير المُستقلَب في الدم، لأن إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز، المسؤول عن تحويل حمض الفوليك إلى أشكاله النشطة بيولوجياً، يُحدِّد معدل التفاعل. الأدلة على وجود تأثير صحي سلبي لحمض الفوليك في الدم غير متسقة، ولا توجد وظيفة معروفة لحمض الفوليك كعامل مساعد من شأنها أن تزيد من احتمالية دوره السببي في تطور الأمراض. [ 108 ] وقد رُبط الاستخدام طويل الأمد لمكملات حمض الفوليك الغذائية بجرعات تتجاوز 1000  ميكروغرام/يوم بزيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. [ 12 ]

وضع العلامات على الأغذية

لأغراض وضع العلامات على الأغذية والمكملات الغذائية في الولايات المتحدة، تُعبّر الكمية في الحصة الواحدة كنسبة مئوية من القيمة اليومية (%DV). ولأغراض وضع العلامات على حمض الفوليك، كانت 100% من القيمة اليومية تساوي 400  ميكروغرام. واعتبارًا من تحديث 27 مايو 2016، بقيت هذه النسبة دون تغيير عند 400  ميكروغرام. [ 109 ] [ 110 ] كان الامتثال للوائح وضع العلامات المُحدّثة مطلوبًا بحلول 1 يناير 2020 للمصنّعين الذين تبلغ مبيعاتهم السنوية من الأغذية 10 ملايين دولار أمريكي  أو أكثر، وبحلول 1 يناير 2021 للمصنّعين ذوي حجم مبيعات الأغذية الأقل. [ 111 ] [ 112 ] يتوفر جدول بالقيم اليومية القديمة والجديدة للبالغين في قسم " المدخول اليومي المرجعي" .

تُلزم لوائح الاتحاد الأوروبي بضرورة ذكر الطاقة والبروتين والدهون والدهون المشبعة والكربوهيدرات والسكريات والملح على الملصقات. ويجوز ذكر العناصر الغذائية الاختيارية إذا كانت موجودة بكميات كبيرة. وبدلاً من القيم اليومية، تُعرض الكميات كنسبة مئوية من المدخول المرجعي. بالنسبة لحمض الفوليك، حُددت نسبة 100% من المدخول المرجعي عند 200  ميكروغرام في عام 2011. [ 113 ]

نقص

قد ينجم نقص حمض الفوليك عن اتباع نظام غذائي غير صحي لا يحتوي على كميات كافية من الخضراوات والأطعمة الأخرى الغنية بحمض الفوليك؛ أو عن أمراض لا يتم فيها امتصاص حمض الفوليك بشكل جيد في الجهاز الهضمي (مثل داء كرون أو الداء البطني )؛ أو عن بعض الاضطرابات الوراثية التي تؤثر على مستويات حمض الفوليك؛ أو عن بعض الأدوية (مثل الفينيتوين، والسلفاسالازين ، والتريميثوبريم-سلفاميثوكسازول). [ 114 ] ويتفاقم نقص حمض الفوليك مع استهلاك الكحول، ربما بسبب تداخله مع نقل حمض الفوليك. [ 115 ]

قد يؤدي نقص حمض الفوليك إلى التهاب اللسان ، والإسهال، والاكتئاب، والتشوش الذهني، وفقر الدم، وعيوب الأنبوب العصبي والدماغ لدى الجنين. [ 102 ] تشمل الأعراض الأخرى التعب، وشيب الشعر، وتقرحات الفم، وضعف النمو، وتورم اللسان. [ 114 ] يُشخَّص نقص حمض الفوليك بتحليل تعداد الدم الكامل (CBC) ومستويات فيتامين ب 12 وحمض الفوليك في البلازما. يشير مستوى حمض الفوليك في الدم البالغ 3  ميكروغرام/لتر أو أقل إلى وجود نقص. [ 102 ] يعكس مستوى حمض الفوليك في الدم حالة الجسم من حمض الفوليك، لكن مستوى حمض الفوليك في كريات الدم الحمراء يعكس بشكل أفضل مخزون الأنسجة بعد تناوله. يشير مستوى حمض الفوليك في كريات الدم الحمراء البالغ 140  ميكروغرام/لتر أو أقل إلى عدم كفاية حمض الفوليك. يتفاعل حمض الفوليك في الدم مع تناول حمض الفوليك بشكل أسرع من حمض الفوليك في كريات الدم الحمراء. [ 116 ]

بما أن نقص حمض الفوليك يحد من انقسام الخلايا، فإن عملية تكوين خلايا الدم الحمراء تتعطل. وهذا يؤدي إلى فقر الدم الضخم الأرومات ، الذي يتميز بوجود خلايا دم حمراء كبيرة وغير ناضجة. وينتج هذا المرض عن إحباط مستمر لمحاولات تضاعف الحمض النووي وإصلاحه وانقسام الخلايا بشكل طبيعي، مما ينتج عنه خلايا دم حمراء كبيرة بشكل غير طبيعي تُسمى الأرومات الضخمة (والعدلات مفرطة التجزئة) ذات سيتوبلازم وفير قادر على تخليق الحمض النووي الريبوزي والبروتين، ولكن مع تكتل وتفتت الكروماتين النووي. بعض هذه الخلايا الكبيرة، على الرغم من عدم نضجها (الخلايا الشبكية)، تُطلق مبكرًا من نخاع العظم في محاولة للتعويض عن فقر الدم. [ 117 ] يحتاج كل من البالغين والأطفال إلى حمض الفوليك لإنتاج خلايا دم حمراء وبيضاء طبيعية ومنع فقر الدم، الذي يسبب التعب والضعف وعدم القدرة على التركيز. [ 118 ] [ 119 ]

تشير المستويات المرتفعة من الهوموسيستين إلى نقص حمض الفوليك في الأنسجة، ولكن يتأثر الهوموسيستين أيضًا بفيتامين ب 12 وفيتامين ب 6 ، ووظائف الكلى، والعوامل الوراثية. إحدى طرق التمييز بين نقص حمض الفوليك ونقص فيتامين ب 12 هي فحص مستويات حمض الميثيل مالونيك (MMA). تشير المستويات الطبيعية من MMA إلى نقص حمض الفوليك، بينما تشير المستويات المرتفعة إلى نقص فيتامين ب 12 . [ 102 ] قد يكون ارتفاع مستويات MMA أيضًا ناتجًا عن اضطراب أيضي نادر يُعرف باسم بيلة حمض المالونيك وحمض الميثيل مالونيك معًا (CMAMMA). [ 120 ] [ 121 ]

يُعالج نقص حمض الفوليك بتناول مكملات حمض الفوليك عن طريق الفم بجرعة تتراوح بين 400 و1000  ميكروغرام يوميًا. يُعد هذا العلاج فعالًا جدًا في تجديد الأنسجة، حتى لو كان النقص ناتجًا عن سوء الامتصاص. يجب فحص الأشخاص المصابين بفقر الدم الضخم الأرومات للتأكد من عدم وجود نقص في فيتامين ب 12 قبل بدء العلاج بحمض الفوليك، لأنه في حال وجود نقص في فيتامين ب 12 ، قد يُعالج تناول مكملات حمض الفوليك فقر الدم، ولكنه قد يُفاقم المشاكل العصبية. [ 102 ] قد يؤدي نقص الكوبالامين (فيتامين ب 12 ) إلى نقص حمض الفوليك، مما يزيد بدوره من مستويات الهوموسيستين، وقد يُؤدي إلى الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية أو العيوب الخلقية. [ 122 ]

مصادر

تحتفظ وزارة الزراعة الأمريكية ، ممثلةً بدائرة البحوث الزراعية ، بقاعدة بيانات لتكوين الأغذية، يمكن من خلالها البحث عن محتوى حمض الفوليك في مئات الأطعمة، كما هو موضح في الجدول. [ 123 ] وتُدرج مبادرة تدعيم الأغذية جميع دول العالم التي تُنفذ برامج تدعيم الأغذية، [ 124 ] وتُحدد داخل كل دولة العناصر الغذائية المُضافة إلى كل نوع من الأطعمة، وما إذا كانت هذه البرامج اختيارية أم إلزامية. في الولايات المتحدة، بدأ التدعيم الإلزامي للخبز المُدعّم، والحبوب، والدقيق، ودقيق الذرة، والمعكرونة، والأرز، وغيرها من منتجات الحبوب في يناير 1998. وبحلول عام 2023، اشترطت 140 دولة تدعيم الأغذية بفيتامين واحد أو أكثر، [ 35 ] مع اشتراط حمض الفوليك في 69 دولة. ويُعد دقيق القمح أكثر الأطعمة تدعيمًا، يليه دقيق الذرة ثم الأرز. تختلف كميات حمض الفوليك المضافة من بلد لآخر، حيث تتراوح بين 0.4 و5.1  ملغم/كغم، ولكن الغالبية العظمى منها تقع ضمن نطاق أضيق يتراوح بين 1.0 و2.5  ملغم/كغم، أي ما يعادل 100-250  ميكروغرام/100 غرام. [ 35 ] يُعد الفولات الموجود طبيعيًا في الطعام عرضةً للتلف عند طهيه على درجات حرارة عالية، خاصةً بوجود الأطعمة والصلصات الحمضية. وهو قابل للذوبان في الماء، لذا قد يُفقد من الأطعمة المسلوقة. [ 125 ] بالنسبة للأطعمة التي تُستهلك عادةً مطبوخة، فإن القيم المذكورة في الجدول خاصة بالفولات الموجود طبيعيًا في الأطعمة المطبوخة.

المصادر النباتية [ 123 ]الكمية على شكل حمض الفوليك (ميكروغرام / 100  غرام)
الفول السوداني246
بذور دوار الشمس238
العدس181
الحمص172
الهليون149
سبانخ146
خَسّ136
الفول السوداني (محمص بالزيت)125
فول الصويا111
بروكلي108
الجوز98
زبدة الفول السوداني92
البندق88
الأفوكادو81
الشمندر80
كرنب65
خبز (غير مدعم)65
كرنب46
الفلفل الأحمر الحلو46
قرنبيط44
التوفو29
البطاطس28
المصادر الحيوانية [ 123 ]الكمية على شكل حمض الفوليك (ميكروغرام / 100  غرام)
كبد الدجاج578
كبد العجل331
الجبن20–60
بيض الدجاج44
سمك السلمون35
فرخة12
لحم12
لحم خنزير8
الزبادي8–11
حليب كامل الدسم5
زبدة مملحة3

تدعيم الأغذية

تُعدّ عملية تدعيم الأغذية بحمض الفوليك عملية يتم فيها إضافة حمض الفوليك المُصنّع إلى دقيق القمح أو غيره من الأطعمة بهدف تعزيز الصحة العامة من خلال رفع مستويات الفولات في الدم لدى السكان. ويُستخدم هذا الحمض نظرًا لثباته أثناء التصنيع والتخزين. [ 6 ] [ 1 ] بعد اكتشاف العلاقة بين نقص حمض الفوليك وعيوب الأنبوب العصبي ، أصدرت الحكومات والمنظمات الصحية في جميع أنحاء العالم توصيات بشأن مكملات حمض الفوليك للنساء الراغبات في الحمل. ولأن الأنبوب العصبي ينغلق خلال الأسابيع الأربعة الأولى من الحمل، غالبًا قبل أن تعلم العديد من النساء بحملهن، قررت العديد من الدول لاحقًا تطبيق برامج إلزامية لتدعيم الأغذية. وأظهر تحليل تلوي لانتشار السنسنة المشقوقة عند الولادة على مستوى العالم أنه عند مقارنة التدعيم الإلزامي بالأغذية في الدول التي تطبق التدعيم الطوعي أو التي لا تطبق أي برنامج تدعيم، كان هناك انخفاض بنسبة 30% في المواليد الأحياء المصابين بالسنسنة المشقوقة، [ 36 ] مع تسجيل بعض الدول انخفاضًا يزيد عن 50%. [ 37 ]

يُضاف حمض الفوليك إلى منتجات الحبوب في أكثر من 80 دولة، إما كإضافة إلزامية أو اختيارية، [ 10 ] [ 35 ] وتشكل هذه المنتجات المدعمة مصدراً هاماً لاستهلاك الفولات لدى السكان. [ 126 ] وتُدرج مبادرة تدعيم الأغذية جميع دول العالم التي تُنفذ برامج تدعيم، وتُحدد في كل دولة العناصر الغذائية المُضافة إلى الأطعمة. [ 124 ] وبحلول عام 2025، أفاد مركز تبادل بيانات التدعيم العالمي بأن الفولات فيتامين مُدعّم إلزامياً في 70 دولة، ولا يتفوق عليه سوى اليود في 126 دولة والحديد في 87 دولة؛ ويُعد دقيق القمح أكثر الأطعمة المُدعّمة شيوعاً . [ 35 ]

أستراليا ونيوزيلندا

اتفقت أستراليا ونيوزيلندا معًا على تدعيم دقيق القمح من خلال هيئة معايير الغذاء الأسترالية النيوزيلندية عام 2007. وحُددت النسبة المطلوبة بـ 135  ميكروغرامًا من حمض الفوليك لكل 100  غرام من الخبز. بدأت أستراليا بتطبيق البرنامج عام 2009. [ 127 ] وكانت نيوزيلندا تخطط أيضًا لتدعيم الخبز (باستثناء الأنواع العضوية وغير المخمرة) بدءًا من عام 2009، لكنها فضّلت الانتظار لحين إجراء المزيد من الأبحاث. وقد عارضت جمعية الخبازين وحزب الخضر التدعيم الإلزامي، واصفين إياه بـ "العلاج الجماعي". [ 128 ] [ 129 ] راجعت وزيرة سلامة الغذاء، كيت ويلكنسون، قرار التدعيم في يوليو 2009، مشيرةً إلى أسباب معارضة الادعاءات التي تربط بين الإفراط في استهلاك حمض الفوليك وزيادة خطر الإصابة بالسرطان. [ 130 ] في عام 2012، أُلغي برنامج التدعيم الإلزامي المؤجل واستُبدل ببرنامج طوعي، على أمل تحقيق هدف تدعيم 50% من الخبز. [ 131 ] في عام 2023، أصبح تدعيم دقيق الخبز غير العضوي بحمض الفوليك إلزاميًا. [ 132 ]

كندا

ركزت جهود الصحة العامة الكندية على تعزيز الوعي بأهمية مكملات حمض الفوليك لجميع النساء في سن الإنجاب، والحد من التفاوتات الاجتماعية والاقتصادية من خلال توفير دعم عملي بحمض الفوليك للفئات الأكثر عرضة للخطر من النساء. [ 133 ] أصبح تدعيم الأغذية بحمض الفوليك إلزاميًا في عام 1998، حيث تم تدعيم 150  ميكروغرامًا من حمض الفوليك لكل 100  غرام من الدقيق المدعم والحبوب غير المطبوخة . [ 53 ] كانت نتائج تدعيم الأغذية بحمض الفوليك إيجابية فيما يتعلق بمعدل عيوب الأنبوب العصبي في كندا ، حيث أظهرت انخفاضًا بنسبة 46% في انتشار هذه العيوب؛ وكان حجم الانخفاض متناسبًا مع معدل عيوب الأنبوب العصبي قبل التدعيم، مما أدى فعليًا إلى إزالة التباينات الجغرافية في معدلات عيوب الأنبوب العصبي التي كانت سائدة في كندا قبل التدعيم. [ 134 ]

المملكة المتحدة

على الرغم من توصية هيئة معايير الغذاء بتدعيم الأغذية بحمض الفوليك، [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] وتدعيم دقيق القمح بالحديد، [ 138 ] إلا أن تدعيم دقيق القمح بحمض الفوليك مسموح به طوعًا وليس إلزاميًا. وقد أوصت مراجعة أجراها باحثون من المملكة المتحدة عام 2018 بشدة بإعادة النظر في التدعيم الإلزامي كوسيلة للحد من خطر عيوب الأنبوب العصبي. [ 10 ] وفي نوفمبر 2024، أعلنت حكومة المملكة المتحدة عن تشريع يلزم بتدعيم الخبز بحمض الفوليك بحلول نهاية عام 2026. [ 139 ]

الولايات المتحدة

في الولايات المتحدة والعديد من البلدان الأخرى، يتم تدعيم دقيق القمح بحمض الفوليك؛ كما تقوم بعض البلدان بتدعيم دقيق الذرة والأرز. [ 35 ]

في عام ١٩٩٦، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لوائح تلزم بإضافة حمض الفوليك إلى الخبز المدعم، والحبوب، والدقيق، ودقيق الذرة، والمعكرونة، والأرز، وغيرها من منتجات الحبوب. [ ١٤٠ ] دخل هذا القرار حيز التنفيذ في ١ يناير ١٩٩٨، وكان الهدف منه تحديدًا تقليل خطر الإصابة بعيوب الأنبوب العصبي الخلقية لدى المواليد الجدد. [ ١٤١ ] وقد أُثيرت مخاوف بشأن عدم كفاية كمية الفولات المضافة. [ ١٤٢ ]

كان من المتوقع أن يرفع برنامج تدعيم الأغذية مستوى تناول حمض الفوليك لدى الفرد بمقدار 70-130  ميكروغرام/يوم؛ [ 143 ] إلا أنه لوحظ فعلياً زيادة تقارب ضعف هذه الكمية. [ 144 ] قد يعود ذلك إلى أن العديد من الأطعمة مدعمة بنسبة 160-175% فوق الكمية المطلوبة. [ 144 ] يتناول جزء كبير من كبار السن مكملات غذائية تضيف 400  ميكروغرام إلى تناولهم اليومي من حمض الفوليك. وهذا يثير القلق لأن 70-80% من السكان لديهم مستويات قابلة للكشف من حمض الفوليك غير المُستقلَب في دمائهم ، نتيجة لتناول مكملات حمض الفوليك وتدعيم الأغذية. [ 52 ] مع ذلك، عند تركيزات الدم التي يتم الوصول إليها من خلال تدعيم الأغذية، لا يوجد لحمض الفوليك أي وظيفة عامل مساعد معروفة من شأنها أن تزيد من احتمالية دور حمض الفوليك الحر في تطور الأمراض. [ 108 ]

يُجري المركز الوطني الأمريكي للإحصاءات الصحية المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية (NHANES) كل عامين لتقييم الحالة الصحية والتغذوية للبالغين والأطفال في الولايات المتحدة. وتُنشر بعض النتائج تحت عنوان "ما نأكله في أمريكا". وأفاد مسح 2013-2014 أن الرجال البالغين من عمر 20 عامًا فأكثر استهلكوا في المتوسط ​​249  ميكروغرامًا من الفولات يوميًا من الطعام، بالإضافة إلى 207  ميكروغرامات من حمض الفوليك يوميًا من الأطعمة المدعمة، ليبلغ إجمالي ما يستهلكونه 601  ميكروغرامًا يوميًا من مكافئات الفولات الغذائية (حيث يُعادل كل ميكروغرام من حمض الفوليك 1.7  ميكروغرام من الفولات الغذائية). أما بالنسبة للنساء، فكانت القيم 199 و153 و459  ميكروغرامًا يوميًا على التوالي. هذا يعني أن تدعيم الأغذية بحمض الفوليك أدى إلى زيادة أكبر في استهلاكه مما كان متوقعاً في البداية، وأن أكثر من نصف البالغين يستهلكون أكثر من الكمية الموصى بها يومياً والبالغة 400 ميكروغرام (كمكافئات غذائية). ومع ذلك، فإن أقل من نصف النساء الحوامل يتجاوزن الكمية الموصى بها يومياً  خلال فترة الحمل والبالغة 600 ميكروغرام. [ 145 ] 

قبل تدعيم الأغذية بحمض الفوليك، كانت حوالي 4100 حالة حمل تتأثر بعيوب الأنبوب العصبي سنويًا في الولايات المتحدة. وأفادت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في عام 2015 أنه منذ إضافة حمض الفوليك إلى الأطعمة المصنوعة من الحبوب، وفقًا لما فرضته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، انخفض معدل عيوب الأنبوب العصبي بنسبة 35%. ويُترجم هذا إلى توفير سنوي في إجمالي التكاليف المباشرة يبلغ حوالي 508 ملايين دولار أمريكي نتيجة الوقاية من حالات الولادة المصابة بعيوب الأنبوب العصبي. [ 146 ] [ 147 ]

تاريخ

في عشرينيات القرن العشرين، اعتقد العلماء أن نقص حمض الفوليك وفقر الدم هما حالة واحدة. [ 148 ] في عام 1931، توصلت الباحثة لوسي ويلز إلى ملاحظة بالغة الأهمية أدت إلى تحديد حمض الفوليك باعتباره العنصر الغذائي اللازم للوقاية من فقر الدم أثناء الحمل. وقد أثبتت ويلز إمكانية علاج فقر الدم باستخدام خميرة البيرة . [ 15 ] [ 149 ] في أواخر ثلاثينيات القرن العشرين، تم تحديد حمض الفوليك كمادة مصححة في خميرة البيرة. وقد تم عزله لأول مرة عن طريق استخلاصه من أوراق السبانخ على يد هيرشل ك. ميتشل ، وإزموند إي. سنيل ، وروجر ج. ويليامز في عام 1941. [ 150 ] مصطلح "فوليك" مشتق من الكلمة اللاتينية folium (والتي تعني ورقة) لأنه وُجد في الخضراوات الورقية الخضراء الداكنة. [ 19 ] من بين الأسماء التاريخية التي أُطلقت عليه: عامل L.  casei ، وفيتامين B c نسبةً إلى الأبحاث التي أُجريت على الكتاكيت، وفيتامين M نسبةً إلى الأبحاث التي أُجريت على القرود. [ 2 ]

عزل بوب ستوكستاد الشكل البلوري النقي لحمض الفوليك عام 1943، وتمكن من تحديد بنيته الكيميائية أثناء عمله في مختبرات ليدرلي التابعة لشركة أمريكان سياناميد. [ 31 ] أُنجز هذا المشروع البحثي التاريخي، الذي تم فيه الحصول على حمض الفوليك في شكل بلوري نقي عام 1945، من قبل فريق يُعرف باسم "شباب حمض الفوليك"، تحت إشراف وتوجيه مدير الأبحاث الدكتور ييلابراجادا سوبارو ، في مختبر ليدرلي، بيرل ريفر، نيويورك. [ 151 ] [ 152 ] أدى هذا البحث لاحقًا إلى تخليق أمينوبتيرين المضاد للفولات، والذي استخدمه سيدني فاربر لعلاج سرطان الدم لدى الأطفال عام 1948. [ 31 ] [ 153 ]

في خمسينيات وستينيات القرن العشرين، بدأ العلماء باكتشاف الآليات البيوكيميائية لعمل حمض الفوليك. [ 148 ] وفي عام 1960، ربط الباحثون نقص حمض الفوليك بخطر الإصابة بعيوب الأنبوب العصبي. [ 148 ] وفي أواخر تسعينيات القرن العشرين، قررت حكومتا الولايات المتحدة وكندا أنه على الرغم من برامج التوعية العامة وتوفر مكملات حمض الفوليك، لا تزال هناك صعوبة أمام النساء في سن الإنجاب في تلبية التوصيات اليومية لحمض الفوليك، وعندها طبقت هاتان الدولتان برامج تدعيم الأغذية بحمض الفوليك. [ 141 ] وبحلول ديسمبر 2018، ألزمت 62 دولة بتدعيم الأغذية بحمض الفوليك. [ 35 ]

الحيوانات

قد يُجري الأطباء البيطريون فحوصات للقطط والكلاب إذا أشارت الدلائل إلى وجود خطر نقص حمض الفوليك. وقد تُعاني القطط المصابة بقصور البنكرياس الخارجي، أكثر من الكلاب، من انخفاض مستوى حمض الفوليك في الدم. وفي سلالات الكلاب المعرضة لخطر الإصابة بشق الشفة والحنك، أدى تناول مكملات حمض الفوليك الغذائية إلى انخفاض ملحوظ في نسبة الإصابة. [ 154 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 "حمض الفوليك - صحيفة حقائق للمهنيين الصحيين" . مكتب المكملات الغذائية، المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة . 30 نوفمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 7 سبتمبر 2025 .
  2. ويلش ، أ.د. (1983). "حمض الفوليك: اكتشافه والعقد الأول المثير". منظورات في علم الأحياء والطب . 27 (1): 64-75 . doi : 10.1353 / pbm.1983.0006 . PMID 6359053. S2CID 31993927 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 "حمض الفوليك" . Drugs.com . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. 23 ديسمبر 2024. تم الاطلاع عليه في 7 سبتمبر 2025 .
  4. ↑ "حمض الفوليك" . مشروع PubChem. مؤرشف من الأصل في 7 أبريل 2014.
  5. 1 2 "حمض الفوليك" . ChemSrc . مؤرشف من الأصل في 28 أغسطس 2021. تم الاسترجاع في 12 أبريل 2018 .
  6. 1 2 3 4 5 6 "حمض الفوليك" . مركز معلومات المغذيات الدقيقة، معهد لينوس باولينج، جامعة ولاية أوريغون. 2023. تم الاطلاع عليه في 7 سبتمبر 2025. حمض الفوليك هو فيتامين ب قابل للذوبان في الماء، ويُعرف أيضًا باسم فيتامين ب9 أو الفولاسين .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 ويست، أ. أ.، كوديل، م. أ.، بيلي، ل. ب. (2020). "حمض الفوليك". في: ماريوت، ب. ب.، بيرت، د. ف.، ستالينغز، ف. أ.، ييتس، أ. أ. (محررون). المعرفة الحالية في التغذية، الطبعة الحادية عشرة . لندن، المملكة المتحدة: أكاديميك برس (إلسيفير). ص 273-288 . ISBN  978-0-323-66162-1.
  8. ↑ بومرفيل، جيه سي (2009). أساسيات ألكامو في علم الأحياء الدقيقة: أجهزة الجسم . دار نشر جونز وبارتليت. ص 511. ISBN  978-0-7637-8712-7تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  9. ↑ بيبينز-دومينغو ك، غروسمان دي سي، كاري إس جيه، وآخرون . (يناير 2017). "مكملات حمض الفوليك للوقاية من عيوب الأنبوب العصبي: بيان توصية فرقة العمل المعنية بالخدمات الوقائية في الولايات المتحدة" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 317 (2): 183-189 . doi : 10.1001/jama.2016.19438 . PMID 28097362. S2CID 205077749 .   
  10. 1 2 3 والد، ن. ج.، موريس، ج. ك.، بلاكيمور، س. (2018). "فشل الصحة العامة في الوقاية من عيوب الأنبوب العصبي: حان الوقت للتخلي عن الحد الأقصى المسموح به لتناول حمض الفوليك" . مراجعات الصحة العامة . 39 2. doi : 10.1186/s40985-018-0079-6 . PMC 5809909. PMID 29450103 .  
  11. 1 2 3 4 5 لي ي، هوانغ ت، تشنغ ي، وآخرون . (أغسطس 2016). "مكملات حمض الفوليك وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية: تحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد" ( ملف PDF) . مجلة جمعية القلب الأمريكية . 5 (8) e003768. doi : 10.1161/JAHA.116.003768 . PMC 5015297. PMID 27528407. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 27 أبريل 2021. تم الاطلاع عليه في 4 نوفمبر 2018 .   
  12. 1 2 3 4 وين تي إن، بايك إي، ويسلوف تي، وآخرون (يناير 2012). "خطر الإصابة بالسرطان مع مكملات حمض الفوليك: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . بي إم جيه أوبن . 2 (1) e000653. doi : 10.1136/bmjopen-2011-000653 . PMC 3278486. PMID 22240654 .   
  13. ↑ مارينو، بي إس، وفاين، كيه إس (2009). مخططات طب الأطفال . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 131. ISBN  978-0-7817-8251-7تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  14. ↑ فردوس ، أ.م.، وحيدري، أ.ر. (نوفمبر 2023). "الكشف عن المخاطر الخفية والآليات الجزيئية لزيادة حمض الفوليك: مراجعة سردية" . المغذيات . 15 (21): 4699. doi : 10.3390/nu15214699 . PMC 10648405. PMID 37960352 .  
  15. 1 2 بوند دبليو جي، نيكولز بي إل، براون دي إل (2009). الغذاء الكافي للجميع: ثقافة الغذاء وعلمه وتكنولوجيا الغذاء في القرن الحادي والعشرين . مطبعة سي آر سي. ص 148. ISBN  978-1-4200-7754-4بدأ اكتشاف حمض الفوليك في عام 1931 ...
  16. ↑ منظمة الصحة العالمية (2019). قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  17. ↑ "أفضل 300 لعام 2023" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2025. تم الاطلاع عليه في 12 أغسطس 2025 .
  18. ↑ "إحصائيات استخدام حمض الفوليك في الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أغسطس 2025 .
  19. قاموس تشامبرز المختصر . دار النشر المتحالفة. 2004. ص 451. ISBN  978-81-86062-36-4تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  20. ↑ "حمض الفوليك" . NIH LiverTox. 2 يونيو 2017. مؤرشف من الأصل في 7 يناير 2017.
  21. ١ ٢ "أسئلة وأجوبة حول حمض الفوليك" . مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. ١٦ ديسمبر ٢٠١٦. مؤرشف من الأصل في ١٠ يوليو ٢٠١٧. تم الاطلاع عليه في ٧ يوليو ٢٠١٧ .
  22. 1 2 3 4 موس، جي بي، محرر (1986). "تسمية ورموز حمض الفوليك والمركبات ذات الصلة (توصيات 1986)" . جامعة كوين ماري بلندن . مؤرشف من الأصل في 30 نوفمبر 2020. تم الاسترجاع في 15 ديسمبر 2019. الفولات وحمض الفوليك هما المرادفان المفضلان لحمض بتيرويل جلوتامات وحمض بتيرويل جلوتاميك، على التوالي .
  23. ↑ "حمض الفوليك" . ميدلاين بلس . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب، المعاهد الوطنية للصحة، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 31 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 15 ديسمبر 2019 .
  24. ↑ "حمض الفوليك" . الكيانات الكيميائية ذات الأهمية البيولوجية (ChEBI) . المعهد الأوروبي للمعلوماتية الحيوية. مؤرشف من الأصل في 31 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 15 ديسمبر 2019 .
  25. ↑ كومبس جيه آر، جي إف، ماكلونج جيه ​​بي (2016). "الفصل 17: حمض الفوليك" . الفيتامينات: الجوانب الأساسية في التغذية والصحة ( الطبعة الخامسة). دار النشر الأكاديمية. الصفحات 400-401 . ISBN   978-0-12-802983-1أُرشف من الأصل في 12 يناير 2023. تم الاسترجاع في 15 ديسمبر 2019. مصطلح الفولات هو الوصف العام لحمض الفوليك (حمض بتيرويل مونوجلوتاميك أو حمض بتيرويل جلوتاميك) والمركبات ذات الصلة التي تُظهر النشاط البيولوجي لحمض الفوليك.
  26. ↑ "حمض الفوليك في النظام الغذائي" . MedlinePlus . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب، المعاهد الوطنية للصحة، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 31 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 15 ديسمبر 2019 .
  27. ↑ Zheng Y, Cantley LC (فبراير 2019). "نحو فهم أفضل لعملية استقلاب حمض الفوليك في الصحة والمرض" . مجلة الطب التجريبي . 216 (2): 253-266 . doi : 10.1084/jem.20181965 . PMC 6363433. PMID 30587505 .  
  28. ↑ نادري ن، هاوس ج.د. (2018). "الفصل الخامس - التطورات الحديثة في تغذية حمض الفوليك". التقدم في بحوث الغذاء والتغذية . 83. إلسيفير: 195-213 . doi : 10.1016/bs.afnr.2017.12.006 . PMID 29477222 . 
  29. ↑ لان إكس، فيلد إم إس، ستوفر بي جيه (نوفمبر 2018). "تنظيم دورة الخلية لعملية استقلاب الكربون الأحادي بوساطة حمض الفوليك" . مجلة وايلي متعددة التخصصات لعلم الأحياء النظمي والطب . 10 (6) e1426. doi : 10.1002/wsbm.1426 . PMC 11875019. PMID 29889360. S2CID 47014043 .   
  30. ↑ فرويز دي إس، فاولر بي، بومغارتنر إم آر (يوليو 2019). "فيتامين ب12، وحمض الفوليك، ودورة إعادة مثيلة الميثيونين - الكيمياء الحيوية، والمسارات، والتنظيم" . مجلة الأمراض الأيضية الوراثية . 42 (4): 673-685 . doi : 10.1002/jimd.12009 . PMID 30693532 . 
  31. هوفبراند إيه في، وير دي جي (يونيو 2001). "تاريخ حمض الفوليك". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 113 (3): 579-89 . doi : 10.1046/ j.1365-2141.2001.02822.x . PMID 11380441. S2CID 22925228 .  
  32. ↑ بيري آر جيه، بيلي إل، مولينار جيه، وآخرون (2010). "تدعيم الدقيق بحمض الفوليك" . نشرة الغذاء والتغذية . 31 (1 ملحق): S22– S35 . doi : 10.1177/15648265100311S103 . PMID 20629350. S2CID 36706350 .   
  33. ↑ ويلسون آر دي، ويلسون آر دي، أوديبير إف، وآخرون . (يونيو 2015). "تناول حمض الفوليك والفيتامينات المتعددة قبل الحمل للوقاية الأولية والثانوية من عيوب الأنبوب العصبي وغيرها من التشوهات الخلقية الحساسة لحمض الفوليك" . مجلة طب التوليد وأمراض النساء الكندية . 37 (6): 534-552 . doi : 10.1016/s1701-2163(15)30230-9 . PMID 26334606 .  
  34. ↑ "حمض الفوليك" . مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . 19 أبريل 2021. مؤرشف من الأصل في 15 يوليو 2023. تم الاطلاع عليه في 20 ديسمبر 2021 .
  35. 1 2 3 4 5 6 7 "عدد العناصر الغذائية في معايير التدعيم" . تبادل البيانات العالمي للتدعيم . مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 2025. تم الاسترجاع في 28 سبتمبر 2025 .
  36. 1 2 عطا، سي. أ.، فيست، ك. م.، فرولكيس، أ. د.، وآخرون . (يناير 2016). " الانتشار العالمي لمرض السنسنة المشقوقة عند الولادة حسب حالة تدعيم حمض الفوليك: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . المجلة الأمريكية للصحة العامة . 106 (1): هـ24-34. doi : 10.2105/AJPH.2015.302902 . PMC 4695937. PMID 26562127 .   
  37. 1 2 كاستيلو-لانسيلوتي سي، تور جيه إيه، أواوي آر (2013). "تأثير تدعيم الدقيق بحمض الفوليك على عيوب الأنبوب العصبي: مراجعة منهجية" . مجلة التغذية والصحة العامة . 16 (5): 901-911 . doi : 10.1017/S1368980012003576 . PMC 10271422. PMID 22850218 .  
  38. ↑ فينغ ي، وانغ س، تشين ر، وآخرون (فبراير 2015). "تناول الأم لحمض الفوليك وخطر الإصابة بعيوب القلب الخلقية لدى النسل: تحليل تلوي للدراسات الرصدية الوبائية" . التقارير العلمية . 5 8506. Bibcode : 2015NatSR...5.8506F . doi : 10.1038/srep08506 . PMC 4330542. PMID 25687545 .   
  39. ↑ فيكيت ك، بيرتي س، تروفاتو م، وآخرون . (سبتمبر 2012). "تأثير تناول حمض الفوليك على النتائج الصحية أثناء الحمل: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي لوزن الولادة، ووزن المشيمة، ومدة الحمل" . مجلة التغذية . 11 75. doi : 10.1186/1475-2891-11-75 . PMC 3499376. PMID 22992251 .   
  40. ↑ ساكوني جي، بيرغيلا في (أبريل 2016). "مكملات حمض الفوليك أثناء الحمل للوقاية من الولادة المبكرة: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد". المجلة الأوروبية لأمراض النساء والتوليد وعلم الأحياء التناسلية . 199 : 76-81 . doi : 10.1016/j.ejogrb.2016.01.042 . PMID 26901401 . 
  41. ↑ ديفاكومار د، فول سي إتش، ساشديف إتش إس، وآخرون (يونيو 2016). "تناول الأم الحامل لمكملات غذائية متعددة من المغذيات الدقيقة لتحسين صحة الأطفال على المدى الطويل: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . مجلة BMC Medicine . 14 90. doi : 10.1186/s12916-016-0633-3 . PMC 4910255. PMID 27306908 .   
  42. ↑ كريدر كيه إس، كورديرو إيه إم، تشي واي بي، وآخرون . (نوفمبر 2013). "حمض الفوليك قبل الولادة وخطر الإصابة بالربو لدى الأطفال: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . المجلة الأمريكية للتغذية السريرية . 98 (5): 1272-1281 . doi : 10.3945/ajcn.113.065623 . PMC 5369603. PMID 24004895 .   
  43. 1 2 إيبيش آي إم، توماس سي إم، بيترز دبليو إتش، وآخرون . (مارس-أبريل 2007). "أهمية حمض الفوليك والزنك ومضادات الأكسدة في نشأة العقم والوقاية منه" . تحديثات التكاثر البشري . 13 (2): 163-174 . doi : 10.1093/humupd/dml054 . PMID 17099205 .  
  44. ↑ يانغ إتش تي، لي إم، هونغ كيه إس، وآخرون . (ديسمبر 2012). "فعالية مكملات حمض الفوليك في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية: تحليل تلوي محدّث للتجارب المعشاة ذات الشواهد". المجلة الأوروبية للطب الباطني . 23 (8): 745-754 . doi : 10.1016/j.ejim.2012.07.004 . PMID 22884409 .  
  45. ↑ بازانو، ل. أ. (أغسطس 2011). "لا يوجد تأثير لتناول مكملات حمض الفوليك على أمراض القلب والأوعية الدموية أو السرطان أو الوفيات بعد 5 سنوات لدى الأشخاص المعرضين لخطر متزايد للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، على الرغم من انخفاض مستويات الهوموسيستين". الطب المبني على البراهين . 16 (4): 117-118 . doi : 10.1136/ebm1204 . PMID 21402567. S2CID 20470125 .  
  46. تيان تي ، يانغ كيو كيو، كوي جي جي، وآخرون (أكتوبر 2017). "مكملات حمض الفوليك للوقاية من السكتة الدماغية لدى مرضى القلب والأوعية الدموية". المجلة الأمريكية للعلوم الطبية . 354 ( 4 ): 379-387 . doi : 10.1016/j.amjms.2017.05.020 . PMID 29078842. S2CID 3500861 .   
  47. 1 2 3 تشاو م، وو ج، لي ي، وآخرون . (مايو 2017). "تحليل تلوي لتجارب فعالية حمض الفوليك في الوقاية من السكتة الدماغية: نظرة ثاقبة على مُعدِّلات التأثير". علم الأعصاب . 88 (19): 1830-1838 . doi : 10.1212/WNL.0000000000003909 . PMID 28404799. S2CID 325155 .   
  48. ↑ ياغيرستاد م (أكتوبر 2012). "تدعيم الأغذية بحمض الفوليك يقي من عيوب الأنبوب العصبي وقد يقلل أيضًا من مخاطر الإصابة بالسرطان" . مجلة طب الأطفال . 101 (10): 1007-1012 . doi : 10.1111/j.1651-2227.2012.02781.x . PMID 22783992. S2CID 3458384 .  
  49. ↑ وينشتاين إس جيه، هارتمان تي جيه، ستولزنبرغ-سولومون آر، وآخرون . (نوفمبر 2003). "عدم وجود ارتباط بين سرطان البروستاتا وحمض الفوليك في الدم، وفيتامين ب6، وفيتامين ب12، والهوموسيستين" . علم الأوبئة السرطانية، المؤشرات الحيوية والوقاية . 12 (11 الجزء 1): 1271-1272 . PMID 14652294. مؤرشف من الأصل في 22 فبراير 2017.  
  50. ↑ بيلوتشي سي، تالاميني آر، نيغري إي، وآخرون . (نوفمبر 2003). "تناول حمض الفوليك وخطر الإصابة بسرطان الفم والبلعوم". حوليات علم الأورام . 14 (11): 1677-1681 . doi : 10.1093/annonc/mdg448 . hdl : 2434/724442 . PMID 14581278 .  
  51. ↑ شتاين سي جيه، كولدز جي إيه (يناير 2004). " عوامل الخطر القابلة للتعديل للإصابة بالسرطان" . المجلة البريطانية للسرطان . 90 (2): 299-303 . doi : 10.1038/sj.bjc.6601509 . PMC 2410150. PMID 14735167 .  
  52. 1 2 تشوستيكا ز (2009). "تدعيم الدقيق بحمض الفوليك وزيادة معدلات الإصابة بسرطان القولون" . ميدسكيب . مؤرشف من الأصل في 25 نوفمبر 2010. تم الاسترجاع في 9 نوفمبر 2009 .
  53. 1 2 ماسون جيه بي، ديكستين إيه، جاك بي إف، وآخرون (يوليو 2007). "قد يُسهم الارتباط الزمني بين تدعيم الأغذية بحمض الفوليك وزيادة معدلات الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في إلقاء الضوء على مبادئ بيولوجية هامة: فرضية" . علم الأوبئة السرطانية، المؤشرات الحيوية والوقاية . 16 (7): 1325-1329 . doi : 10.1158/1055-9965.EPI-07-0329 . PMID 17626997 .  
  54. ↑ كيم دي إتش، سميث-وارنر إس إيه، سبيجلمان دي، وآخرون (نوفمبر 2010). "تحليلات مجمعة لـ 13 دراسة أترابية مستقبلية حول تناول حمض الفوليك وسرطان القولون" . مجلة أسباب السرطان ومكافحته . 21 (11): 1919-30 . doi : 10.1007/s10552-010-9620-8 . PMC 3082430. PMID 20820900 .   
  55. ↑ وانغ ر، تشنغ ي، هوانغ جيه واي، وآخرون . (ديسمبر 2014). "تناول حمض الفوليك، ومستويات حمض الفوليك في الدم، وخطر الإصابة بسرطان البروستاتا: تحليل تلوي للدراسات المستقبلية" . مجلة BMC للصحة العامة . 14 (1) 1326. doi : 10.1186 / 1471-2458-14-1326 . PMC 4320532. PMID 25543518 .   
  56. ↑ تيو م، أندريتشي ج، كوكس إم آر، وآخرون . (سبتمبر 2014). "تناول حمض الفوليك وخطر الإصابة بسرطان البروستاتا: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . سرطان البروستاتا وأمراض البروستاتا . 17 (3): 213-219 . doi : 10.1038/pcan.2014.16 . PMID 24819234. S2CID 27184844 .   
  57. 1 2 تشين إكس، كوي واي، شين إل، وآخرون . (سبتمبر 2013). "مكملات حمض الفوليك وخطر الإصابة بالسرطان: تحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد" . المجلة الدولية للسرطان . 133 (5): 1033-41 . doi : 10.1002/ijc.28038 . PMID 23338728. S2CID 19830376 .   
  58. ↑ تشين تي، دو إم، دو إتش، وآخرون (يوليو 2015). "مكملات حمض الفوليك وخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم: تحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد" . تقارير علمية . 5 12044. Bibcode : 2015NatSR...512044Q . doi : 10.1038/srep12044 . PMC 4487230. PMID 26131763 .   
  59. ↑ كامين ب (أكتوبر 1997). "علم الأدوية الخاص بالفولات ومضادات الفولات". ندوات في علم الأورام . 24 (5 ملحق 18): S18-30-S18-39. PMID 9420019 . 
  60. ↑ غونين ن، أساراف ي ج (أغسطس 2012). "مضادات الفولات في علاج السرطان: التركيب والنشاط وآليات مقاومة الأدوية". تحديثات مقاومة الأدوية: مراجعات وتعليقات في العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات والسرطان . 15 (4): 183-210 . doi : 10.1016/j.drup.2012.07.002 . PMID 22921318 . 
  61. ↑ روبيو آي تي، كاو واي، هاتشينز إل إف، وآخرون (مايو 1998). "تأثير الغلوتامين على فعالية الميثوتريكسات وسميته" . حوليات الجراحة . 227 (5): 772-778 ، مناقشة 778-780. doi : 10.1097/00000658-199805000-00018 . PMC 1191365. PMID 9605669 .   
  62. ↑ وولف جيه إي، هاوخ إتش، كول جيه، وآخرون (1998). "يزيد ديكساميثازون من سمية الميثوتريكسات للكبد لدى الأطفال المصابين بأورام الدماغ". أبحاث مضادات السرطان . 18 (4ب): 2895-2899 . PMID 9713483 .  
  63. ↑ كيبكا إل، دي لاسينس أ، ريبراغ ف، وآخرون (مارس 1998). "إنقاذ ناجح لمريض مصاب بتسمم كلوي حاد وفشل كلوي حاد ناتج عن جرعة عالية من الميثوتريكسات". مجلة اللوكيميا والليمفوما . 29 ( 1-2 ): 205-209 . doi : 10.3109/10428199809058397 . PMID 9638991 .  
  64. ↑ براندا آر إف، نايجلز إي، لافاييت إيه آر، وآخرون (أكتوبر 1998). "تؤثر حالة حمض الفوليك الغذائية على فعالية وسمية العلاج الكيميائي في الفئران" . مجلة الدم . 92 (7): 2471-2476 . doi : 10.1182/blood.V92.7.2471 . PMID 9746787 .  
  65. ↑ شيروكي جيه بي (نوفمبر 1997). "استخدام حمض الفوليك بالتزامن مع جرعات منخفضة من الميثوتريكسات". عيادات أمراض الروماتيزم في أمريكا الشمالية . 23 (4): 969-80 . doi : 10.1016/S0889-857X(05)70369-0 . PMID 9361164 . 
  66. ↑ كيشافا سي، كيشافا إن، وونغ دبليو زد، وآخرون (فبراير 1998). "تثبيط تلف الكروموسومات الناجم عن الميثوتريكسات بواسطة حمض الفولينيك في خلايا V79". بحوث الطفرات . 397 (2): 221-228 . Bibcode : 1998MRFMM.397..221K . doi : 10.1016/S0027-5107(97)00216-9 . PMID 9541646 .  
  67. ↑ شين إل، جي إتش إف (2015). "الارتباطات بين الهوموسيستين وحمض الفوليك وفيتامين ب12 ومرض الزهايمر: رؤى من التحليلات التلوية". مجلة مرض الزهايمر . 46 (3): 777-90 . doi : 10.3233/JAD-150140 . PMID 25854931 . 
  68. 1 2 3 فورد إيه إتش، ألميدا أو بي (2012). "تأثير علاج خفض الهوموسيستين على الوظائف الإدراكية: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد". مجلة مرض الزهايمر . 29 (1): 133-149 . doi : 10.3233/JAD-2012-111739 . PMID 22232016 . 
  69. ↑ لي إم إم، يو جيه تي، وانغ إتش إف، وآخرون (2014). "فعالية مكملات فيتامين ب على ضعف الإدراك الخفيف ومرض الزهايمر: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". مجلة أبحاث الزهايمر الحالية . 11 (9): 844-52 . PMID 25274113 .  
  70. ↑ والد دي إس، كاستوريراتني إيه، سيموندز إم (يونيو 2010). "تأثير حمض الفوليك، مع أو بدون فيتامينات ب الأخرى، على التدهور المعرفي: تحليل تلوي للتجارب العشوائية". المجلة الأمريكية للطب 123 ( 6): 522-527.e2. doi : 10.1016/j.amjmed.2010.01.017 . PMID 20569758 . 
  71. ↑ وانغ م، لي ك، تشاو د، وآخرون (2017). "العلاقة بين استخدام الأم لمكملات حمض الفوليك أثناء الحمل وخطر الإصابة باضطرابات طيف التوحد لدى الأطفال: تحليل تجميعي" . التوحد الجزيئي . 8 51. doi : 10.1186/s13229-017-0170-8 . PMC 5625821. PMID 29026508 .   
  72. ↑ روسينيول، د. أ.، وفراي، ر. إ. (نوفمبر 2021). "نقص حمض الفوليك الدماغي، والأجسام المضادة الذاتية لمستقبلات حمض الفوليك ألفا ، وعلاج الليوكوفورين (حمض الفولينيك) في اضطرابات طيف التوحد: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . مجلة الطب الشخصي . 11 (11): 1141. doi : 10.3390/jpm11111141 . PMC 8622150. PMID 34834493 .  
  73. ↑ كوبن أ، بولاندر-غواي سي (يناير 2005). "علاج الاكتئاب: حان الوقت للنظر في حمض الفوليك وفيتامين ب12". مجلة علم الأدوية النفسية . 19 (1): 59-65 . doi : 10.1177/0269881105048899 . PMID 15671130. S2CID 4828454 .  
  74. ↑ غاو س، خالد أ، أميني صالحي إ، وآخرون (يونيو 2024). "مكملات حمض الفوليك كعلاج إضافي مفيد في تخفيف أعراض الاكتئاب: تحليل تلوي للتحليلات التلوية" . علوم وتغذية الأغذية . 12 (6): 3806-3818 . doi : 10.1002/fsn3.4073 . PMC 11167194. PMID 38873435 .   
  75. ↑ جيلبودي إس، لويس إس، لايتفوت تي (يناير 2007). "تعدد الأشكال الجينية لإنزيم اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات (MTHFR) والاضطرابات النفسية: مراجعة شاملة" . المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة . 165 (1): 1-13 . doi : 10.1093/aje/kwj347 . PMID 17074966 . 
  76. ↑ جيلبودي إس، لايتفوت تي، شيلدون تي (يوليو 2007). "هل يُعد انخفاض حمض الفوليك عامل خطر للإصابة بالاكتئاب؟ تحليل تلوي واستكشاف التباين" . مجلة علم الأوبئة وصحة المجتمع . 61 (7): 631-637 . doi : 10.1136/jech.2006.050385 . PMC 2465760. PMID 17568057 .  
  77. ↑ كريبس، إم أو، بيلون، إيه، ماينغوي، جي، وآخرون . (ديسمبر 2009). "استقلاب الكربون الأحادي والفصام: التحديات الحالية والاتجاهات المستقبلية". اتجاهات في الطب الجزيئي . 15 (12): 562-70 . doi : 10.1016/j.molmed.2009.10.001 . PMID 19896901 .  
  78. ↑ ليونسكي تي، لانغ يو إي (سبتمبر 2023). "حمض الفوليك وأهميته في اضطرابات الاكتئاب والميول الانتحارية: مراجعة سردية شاملة" . المغذيات . 15 ( 17): 3859. doi : 10.3390/nu15173859 . PMC 10490031. PMID 37686891 .  
  79. ↑ فريودنهيل جي، ووجنوم إيه دبليو، فان إيك إتش جي، وآخرون . (فبراير 1990). "فقر الدم في التهاب المفاصل الروماتويدي: دور نقص الحديد وفيتامين ب12 وحمض الفوليك، والاستجابة للإريثروبويتين" . حوليات أمراض الروماتيزم . 49 (2): 93-98 . doi : 10.1136/ard.49.2.93 . PMC 1003985. PMID 2317122 .   
  80. ↑ ألين آر إتش، ستابلر إس بي، سافاج دي جي، وآخرون (يونيو 1990). "تشخيص نقص الكوبالامين 1: فائدة تركيز حمض الميثيل مالونيك في المصل وتركيز الهوموسيستين الكلي". المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 34 (2): 90-98 . doi : 10.1002/ajh.2830340204 . PMID 2339683. S2CID 23092095 .   
  81. ↑ رينولدز إي (نوفمبر 2006). " فيتامين ب12، وحمض الفوليك، والجهاز العصبي". مجلة لانسيت. علم الأعصاب . 5 (11): 949-960 . doi : 10.1016/S1474-4422(06)70598-1 . PMID 17052662. S2CID 2165819 .  
  82. ↑ ساري، ل.م. (2022). "العلاج الغذائي في علاج التهاب الفم القلاعي المتكرر: مراجعة أدبية". وقائع المؤتمر الدولي الثاني لطب الأسنان في آتشيه 2021 (AIDEM 2021) . المجلد 48. doi : 10.2991/ahsr.k.220302.006 . ISBN  978-94-6239-545-9.
  83. ^ راي د، فيرغسون مم، هوتشيون وا، وآخرون . (نوفمبر 1978). “نقص التغذية في القلاع المتكرر”. مجلة أمراض الفم . 7 (6): 418-423 . دوى : 10.1111/j.1600-0714.1978.tb01612.x . بميد 105102 .  
  84. ↑ باسريشا إس ، شيت أ، ساشديف إتش بي، وآخرون . (أكتوبر 2009). "مخاطر تناول مكملات الحديد وحمض الفوليك بشكل روتيني للأطفال الصغار" (ملف PDF) . طب الأطفال الهندي . 46 (10): 857-866 . PMID 19887691. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 12 يونيو 2010.  
  85. ↑ ألبرز، د. هـ. (يوليو 2016). "امتصاص ونقل حمض الفوليك والكوبالامين في الدم/الخلايا: اعتبارات حركية دوائية وفيزيولوجية" . بيوشيمي . 126 : 52-56 . doi : 10.1016 /j.biochi.2015.11.006 . PMC 4867132. PMID 26586110 .  
  86. 1 2 3 سعيد ح.م. (أغسطس 2011). "امتصاص الأمعاء للفيتامينات الذائبة في الماء في الصحة والمرض" . مجلة الكيمياء الحيوية . 437 (3): 357-372 . doi : 10.1042/BJ20110326 . PMC 4049159. PMID 21749321 .  
  87. 1 2 فيسينتين م، ديوب-بوف ن، تشاو ر، وآخرون (2014). "امتصاص الفولات في الأمعاء" . مجلة المراجعات السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 76 : 251-274 . doi : 10.1146/annurev-physiol-020911-153251 . PMC 3982215. PMID 24512081 .   
  88. ↑ بيلي إس دبليو، آيلينغ جيه إي (سبتمبر 2009). "النشاط البطيء والمتغير للغاية لإنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز في كبد الإنسان وآثاره على تناول كميات كبيرة من حمض الفوليك" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (36): 15424-15429 . Bibcode : 2009PNAS..10615424B . doi : 10.1073/pnas.0902072106 . PMC 2730961. PMID 19706381 .  
  89. 1 2 روسي م، أماريتي أ، رايموندي س (يناير 2011). " إنتاج حمض الفوليك بواسطة البكتيريا البروبيوتيكية" . المغذيات . 3 (1): 118-34 . doi : 10.3390/nu3010118 . PMC 3257725. PMID 22254078 .  
  90. ١ ٢ ٣ ٤ كارمن إيه جيه، كارلوس إم (٢٠٠٨). "الفصل ٢ - مضادات الأيض". الكيمياء الطبية للأدوية المضادة للسرطان . الصفحات ٩-٥٢ . doi : 10.1016/B978-0-444-52824-7.00002-0 . ISBN  978-0-444-52824-7الشكل 2.27 : التحول الحيوي لحمض الفوليك إلى حمض الفولينيك
  91. ↑ "EC 1.5.1.3" . Us.expasy.org. مؤرشف من الأصل بتاريخ 13 يونيو 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 سبتمبر 2012 .
  92. ↑ بنكوفيتش إس جيه، هامس-شيفر إس (أغسطس 2003). " منظور حول التحفيز الإنزيمي". مجلة ساينس . 301 (5637): 1196-202 . Bibcode : 2003Sci...301.1196B . doi : 10.1126/science.1085515 . PMID 12947189. S2CID 7899320 .  
  93. ↑ كريستنسن، ك. إي.، وماكنزي، ر. إي. (2008). "إنزيمات نازعة هيدروجين ميثيلين تتراهيدروفولات، وسيكلوهيدرولاز ميثيلين تتراهيدروفولات، وسينثيتاز فورميل تتراهيدروفولات في الميتوكوندريا". الفيتامينات والهرمونات . 79 : 393-410 . doi : 10.1016/S0083-6729(08)00414-7 . PMID 18804703 . 
  94. ↑ ستوفر، ب.، وشيرش، ف. (أغسطس 1990). "إنزيم سيرين هيدروكسي ميثيل ترانسفيراز يحفز تحلل 5،10-ميثينيل تتراهيدروفولات إلى 5-فورميل تتراهيدروفولات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (24): 14227-33 . Bibcode : 1990JBiCh.26514227S . doi : 10.1016/S0021-9258(18)77290-6 . PMID 2201683 . 
  95. ↑ دوكر جي إس، رابينوفيتز جي دي (يناير 2017). " استقلاب الكربون الأحادي في الصحة والمرض" . استقلاب الخلية . 25 (1): 27-42 . doi : 10.1016/j.cmet.2016.08.009 . PMC 5353360. PMID 27641100 .  
  96. ↑ راجاغوبالان، بي تي، تشانغ، زد، ماكورت، إل، وآخرون (أكتوبر 2002). "تفاعل إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز مع الميثوتريكسات: حركية المجموعة والجزيء المفرد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (21): 13481-13486 . Bibcode : 2002PNAS...9913481R . doi : 10.1073/pnas.172501499 . PMC 129699. PMID 12359872 .   
  97. ↑ ماكغواير، جيه جيه (2003). "مضادات الفولات المضادة للسرطان: الوضع الحالي والاتجاهات المستقبلية". التصميم الصيدلاني الحالي . 9 (31): 2593-2613 . doi : 10.2174/1381612033453712 . PMID 14529544 . 
  98. ↑ بوث، د.م. "السلفوناميدات ومجموعات السلفوناميدات" . دليل ميرك البيطري . كينيلورث، نيوجيرسي: شركة ميرك وشركاه. مؤرشف من الأصل في 7 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 10 أكتوبر 2019 .
  99. ↑ فيروتي أ، تانا م، بيليتشيا ب، وآخرون (مارس 2006). "التطورات الحديثة في عيوب الأنبوب العصبي مع إشارة خاصة إلى حمض الفالبرويك". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي واضطرابات المناعة وأهداف الأدوية . 6 (1): 25-31 . doi : 10.2174/187153006776056657 . PMID 16611162 .  
  100. ↑ تانوشيما م، كوباياشي ت، تانوشيما ر، وآخرون (أكتوبر 2015). "مخاطر التشوهات الخلقية لدى النسل المعرض لحمض الفالبرويك داخل الرحم: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي تراكمي". مجلة علم الأدوية السريرية والعلاجية 98 ( 4): 417-441 . doi : 10.1002/cpt.158 . PMID 26044279. S2CID 205715968 .   
  101. ↑ فيرونيكي أ.أ، ريوس ب، كوجو إ، وآخرون (يوليو 2017). "السلامة المقارنة للأدوية المضادة للصرع فيما يتعلق بالتطور العصبي لدى الأطفال المعرضين لها أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي" . بي إم جيه أوبن . 7 (7) e017248. doi : 10.1136/bmjopen-2017-017248 . PMC 5642793. PMID 28729328 .   
  102. معهد الطب (1998). "حمض الفوليك" . المدخول الغذائي المرجعي للثيامين، والريبوفلافين، والنياسين، وفيتامين ب6، وحمض الفوليك، وفيتامين ب12، وحمض البانتوثينيك، والبيوتين، والكولين . واشنطن العاصمة : مطبعة الأكاديميات الوطنية. الصفحات 196-305 . ISBN  978-0-309-06554-2أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 25 سبتمبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 سبتمبر 2019 .
  103. ↑ "نظرة عامة على القيم الغذائية المرجعية لسكان الاتحاد الأوروبي كما استخلصتها لجنة الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية المعنية بالمنتجات الغذائية والتغذية والحساسية" (ملف PDF) . 2017. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 28 أغسطس 2017.
  104. ↑ "المتطلبات الغذائية" (ملف PDF) . مؤسسة التغذية البريطانية. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 11 فبراير 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يوليو 2018 .
  105. ↑ "الحدود القصوى المسموح بها لتناول الفيتامينات والمعادن" (ملف PDF) . الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية. 2006. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 19 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 16 مايو 2016 .
  106. ↑ شيباتا ك، فوكواتاري ت، إيماي إي، وآخرون (2013). "المدخول الغذائي المرجعي لليابانيين 2010: الفيتامينات الذائبة في الماء" . مجلة علوم التغذية والفيتامينات . 2013 (59): S67–S82. doi : 10.3177/jnsv.59.S67 . مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 27 سبتمبر 2018 . 
  107. ↑ "هل هناك زيادة في حمض الفوليك؟" . رسالة تافتس للصحة والتغذية . 10 سبتمبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أكتوبر 2021 .
  108. 1 2 عبيد ر، هيرمان و (أكتوبر 2012). "الدور الناشئ لحمض الفوليك غير المُستقلَب في الأمراض البشرية: خرافة أم حقيقة؟". استقلاب الأدوية الحالي . 13 (8): 1184-95 . doi : 10.2174/138920012802850137 . PMID 22746304 . 
  109. ↑ "السجل الفيدرالي، 27 مايو 2016، وضع العلامات على الأغذية: مراجعة ملصقات الحقائق الغذائية والمكملات الغذائية. صفحة 33982" (ملف PDF) . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 7 أكتوبر 2021. تم الاطلاع عليه في 30 أغسطس 2017 .
  110. ↑ "القيمة اليومية المرجعية لقاعدة بيانات ملصقات المكملات الغذائية (DSLD)" . قاعدة بيانات ملصقات المكملات الغذائية (DSLD) . مؤرشفة من الأصل في 7 أبريل 2020. تم الاطلاع عليها في 16 مايو 2020 .
  111. ↑ "تغييرات على ملصق الحقائق الغذائية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 27 مايو 2016. مؤرشف من الأصل في 6 مايو 2018. تم الاطلاع عليه في 16 مايو 2020 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  112. ↑ "مصادر الصناعة حول التغييرات في ملصق الحقائق الغذائية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 21 ديسمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 25 ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 16 مايو 2020 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  113. ↑ «اللائحة (الاتحاد الأوروبي) رقم 1169/2011 الصادرة عن البرلمان الأوروبي والمجلس» . الجريدة الرسمية للاتحاد الأوروبي . 22 (11): 18-63 . 2011. مؤرشفة من الأصل في 26 يوليو 2017. تم الاطلاع عليها في 26 سبتمبر 2018 .
  114. 1 2 "نقص حمض الفوليك: موسوعة ميدلاين بلس الطبية" . nlm.nih.gov . مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 16 نوفمبر 2015 .
  115. ↑ حامد أ، واني ن.أ، كور ج (أبريل 2009). "وجهات نظر جديدة حول نقل حمض الفوليك وعلاقته بسوء امتصاص حمض الفوليك الناتج عن إدمان الكحول - ارتباطه باستقرار الإبيجينوم وتطور السرطان" . مجلة FEBS . 276 (8): 2175-91 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2009.06959.x . PMID 19292860. S2CID 8591709 .  
  116. ↑ لونر إس، فيكيت ك، بيرتي سي، وآخرون . (ديسمبر 2012). "تأثير مكملات حمض الفوليك على حالة حمض الفوليك والنتائج الصحية لدى الرضع والأطفال والمراهقين: مراجعة منهجية". المجلة الدولية لعلوم وتغذية الأغذية . 63 (8): 1014-20 . doi : 10.3109/09637486.2012.683779 . PMID 22574624. S2CID 26868696 .   
  117. ↑ ليبرمان م، ماركس أ.د، سميث س (2007). أساسيات الكيمياء الحيوية الطبية لماركس، الطبعة الأولى . هاجرستاون، ماريلاند: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ISBN 978-0-7817-9340-7.
  118. ^ زيتون ج (يونيو 1993). "فقر الدم الناتج عن اضطراب استقلاب حمض الفوليك وفيتامين ب12 وناقلات الكوبالامين" [ فقر الدم الناجم عن اضطراب استقلاب حمض الفوليك وفيتامين ب12 واستقلاب الكوبالامين ] . لا ريفو دو براتيسين (بالفرنسية). 43 (11): 1358–63 . بميد 8235383 . 
  119. ↑ "حمض الفوليك وصحتك - ملف HealthLinkBC رقم 68g" . Healthlink British Columbia. مؤرشف من الأصل في 9 يوليو 2012. تم الاطلاع عليه في 9 سبتمبر 2012 .
  120. ↑ سلون جيه إل، جونستون جيه جيه، مانولي آي، وآخرون (أغسطس 2011). "تحديد تسلسل الإكسوم لـ ACSF3 كسبب لحمضية المالونيك والميثيل مالونيك المشتركة" . نات جينيت . 43 (9): 883-886 . doi : 10.1038/ng.908 . PMC 3163731. PMID 21841779 .   
  121. ↑ دي ساين فان دير فيلدين إم جي، فان دير هام إم، جانس جي جي، وآخرون . (فبراير 2016). "نهج جديد للتشخيص الأيضي السريع في CMAMMA" . مندوب جيمد تقارير جيمد. 30 : 15 – 22. دوى : 10.1007/8904_2016_531 . رقم ISBN  978-3-662-53680-3. PMC 5110436 . PMID 26915364 .  
  122. ↑ فاريلا-موريراس، جي، مورفي، إم إم، سكوت، جي إم (مايو 2009). "كوبالامين، حمض الفوليك، والهوموسيستين". مراجعات التغذية . 67 (ملحق 1): ص69-72. doi : 10.1111/j.1753-4887.2009.00163.x . hdl : 2262/34510 . PMID 19453682 . 
  123. ١ ٢ ٣ "محتوى حمض الفوليك بالميكروغرام لكل ١٠٠ غرام، جميع الأطعمة؛ قواعد بيانات تكوين الأغذية التابعة لوزارة الزراعة الأمريكية" . وزارة الزراعة الأمريكية، دائرة البحوث الزراعية. ٧ مايو ٢٠١٩. الإصدار ٢٨. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٧ مايو ٢٠١٩ .
  124. 1 2 "لماذا التدعيم؟" . مبادرة تدعيم الأغذية. 2017. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2017. تم الاطلاع عليه في 30 أبريل 2019 .
  125. ↑ "تأثيرات الطهي على الفيتامينات (جدول)" . ما وراء النباتية . مؤرشف من الأصل في 16 أكتوبر 2012. تم الاطلاع عليه في 30 أبريل 2019 .
  126. ↑ ديتريش م، براون سي جيه، بلوك جي (أغسطس 2005). "تأثير تدعيم منتجات الحبوب بحمض الفوليك على مستوى حمض الفوليك في الدم، وتناول حمض الفوليك الغذائي، ومصادر حمض الفوليك الغذائية لدى البالغين غير مستخدمي المكملات الغذائية في الولايات المتحدة". مجلة الكلية الأمريكية للتغذية . 24 (4): 266-274 . doi : 10.1080/07315724.2005.10719474 . PMID 16093404. S2CID 24699315 .  
  127. ↑ "تدعيم الأغذية بحمض الفوليك" . هيئة معايير الغذاء في أستراليا ونيوزيلندا . 2016. مؤرشف من الأصل في 26 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 25 سبتمبر 2018 .
  128. ↑ «بدء العمل على خطة ويلكنسون للأدوية الجماعية» (بيان صحفي). رابطة الخبازين. 8 يوليو 2009. مؤرشف من الأصل في 10 يوليو 2009. تم الاطلاع عليه في 13 يوليو 2009 .
  129. ↑ «ينبغي على نيوزيلندا التريث في تدعيم الأغذية بحمض الفوليك» (بيان صحفي). حزب الخضر. 9 يوليو 2009. مؤرشف من الأصل في 10 يوليو 2009. تم الاطلاع عليه في 13 يوليو 2009 .
  130. ↑ وكالة الأنباء النيوزيلندية (8 يوليو 2009). "الخبازون والحكومة يتنازعون حول حمض الفوليك" . صحيفة نيوزيلندا هيرالد . مؤرشف من الأصل في 14 فبراير 2012. تم الاطلاع عليه في 13 يوليو 2009 .
  131. ↑ هوتون، ل. أ. (أغسطس 2014). "بلد متخلف عن الركب: سياسة تدعيم الأغذية بحمض الفوليك في نيوزيلندا". المجلة الطبية النيوزيلندية . 127 (1399): 6-9 . PMID 25145300 . 
  132. ↑ «تدعيم دقيق الخبز لحماية الأطفال الرضع إلزامي اعتبارًا من اليوم» (بيان صحفي). وزارة الصناعات الأولية. ١٤ أغسطس ٢٠٢٣.
  133. ↑ "مرحباً بكم في موقع وزارة الصحة الكندية الإلكتروني" . Hc-sc.gc.ca. مؤرشف من الأصل بتاريخ 10 سبتمبر 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 سبتمبر 2012 .
  134. ↑ دي والس، ب.، تايرو، ف.، فان ألين، م. إ.، وآخرون . (يوليو 2007). "انخفاض في عيوب الأنبوب العصبي بعد تدعيم الأغذية بحمض الفوليك في كندا" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (2): 135-142 . doi : 10.1056/NEJMoa067103 . PMID 17625125 .  
  135. ↑ هيئة الخدمات الغذائية (17 مايو 2007). "المجلس يوصي بالتدعيم الإلزامي" . مؤرشف من الأصل في 24 يونيو 2007. تم الاطلاع عليه في 18 مايو 2007 .
  136. ↑ "دعم إضافة حمض الفوليك إلى الخبز" . بي بي سي نيوز . 17 مايو 2007. مؤرشف من الأصل في 18 يونيو 2007. تم الاطلاع عليه في 18 مايو 2007 .
  137. ↑ خبراء بي بي سي يدعمون حمض الفوليك في الدقيق 11 مايو 2007
  138. ↑ "لماذا التدعيم؟" . مبادرة تدعيم الأغذية. 2017. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2017. تم الاطلاع عليه في 4 أبريل 2017 .
  139. ↑ "يمكن الوقاية من العيوب الخلقية عن طريق تدعيم الدقيق بحمض الفوليك" .
  140. ↑ «إدارة الغذاء والدواء. معايير الغذاء: تعديل معايير هوية منتجات الحبوب المدعمة لتشمل إضافة حمض الفوليك. القاعدة النهائية. 21 CFR الأجزاء 136 و137 و139» (ملف PDF) . السجل الفيدرالي . مارس 1996. الصفحات 8781-8789 . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 6 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه في 6 أكتوبر 2019 . 
  141. 1 2 كراندال، بي إف، وكورسون، في إل، وإيفانز، إم آي، وآخرون (يوليو 1998). "بيان الكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية بشأن حمض الفوليك: التدعيم والتكميل". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 78 (4): 381. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19980724)78:4 < 381::AID-AJMG16 > 3.0.CO ; 2-E . PMID 9714444 .  
  142. ↑ "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أضاعت فرصة للحد من العيوب الخلقية" . بوسطن غلوب . 6 يناير 2004. مؤرشف من الأصل في 13 مارس 2007.
  143. ↑ تشومينكوفيتش إس إف، سيلهوب جيه، ويلسون بي دبليو، وآخرون . (سبتمبر 2002). "تناول حمض الفوليك من خلال تدعيم الأغذية في الولايات المتحدة يتجاوز التوقعات" . مجلة التغذية . 132 (9): 2792-2798 . doi : 10.1093/jn/132.9.2792 . PMID 12221247 .  
  144. 1 2 كوينليفان إي بي، غريغوري جيه إف (يناير 2003). "تأثير تدعيم الأغذية على تناول حمض الفوليك في الولايات المتحدة" . المجلة الأمريكية للتغذية السريرية . 77 (1): 221-225 . doi : 10.1093/ajcn/77.1.221 . PMID 12499345 . 
  145. ↑ "الجدول 1: المدخول الغذائي من الأطعمة والمشروبات" (ملف PDF) . ما نأكله في أمريكا، المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية 2012-2014 (2016) . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 24 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 أكتوبر 2018 .
  146. ↑ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) (16 يناير 2015). "تقديرات محدثة لعيوب الأنبوب العصبي التي يمكن الوقاية منها عن طريق التدعيم الإلزامي بحمض الفوليك - الولايات المتحدة، 1995-2011" . تقرير المراضة والوفيات الأسبوعي (MMWR) . 64 (1): 1-5 . PMC 4584791. PMID 25590678. مؤرشف من الأصل في 31 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 15 سبتمبر 2019 .  
  147. ↑ "إحصاء العيوب الخلقية | حمض الفوليك | المركز الوطني لاضطرابات النمو العصبي والتطورية | مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها" . www.cdc.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 13 نوفمبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 نوفمبر 2015 .
  148. 1 2 3 لانسكا دي جيه (2009). "الفصل 30: الجوانب التاريخية لاضطرابات نقص الفيتامينات العصبية الرئيسية: فيتامينات ب القابلة للذوبان في الماء". تاريخ علم الأعصاب . دليل علم الأعصاب السريري. المجلد 95. الصفحات 445-476 . doi : 10.1016/S0072-9752(08)02130-1 . ISBN   978-0-444-52009-8PMID 19892133​​ 
  149. ↑ ويلز، ل. (مايو 1978). "كلاسيكيات التغذية. المجلة الطبية البريطانية 1: 1059-1064، 1931. علاج "فقر الدم الخبيث أثناء الحمل" و"فقر الدم الاستوائي" مع إشارة خاصة إلى مستخلص الخميرة كعامل علاجي. بقلم لوسي ويلز". مراجعات التغذية . 36 (5): 149-151 . doi : 10.1111/j.1753-4887.1978.tb03735.x . PMID 355948 . 
  150. ↑ ميتشل إتش كيه، سنيل إي إي، ويليامز آر جيه (1941). "تركيز "حمض الفوليك"". J Am Chem Soc . 63 (8): 2284. Bibcode : 1941JAChS..63.2284M . doi : 10.1021/ja01853a512 .
  151. ↑ بول سي (فبراير 2016). "حمض الفوليك أثناء الحمل" . المجلة البريطانية لأمراض النساء والتوليد . 123 (3): 392. doi : 10.1111/1471-0528.13602 . PMID 26810675 . 
  152. ↑ أنجير آر بي، بوث جيه إتش، هاتشينغز بي إل، وآخرون (أغسطس 1945). "تخليق مركب مطابق لعامل L. Casei المعزول من الكبد". مجلة ساينس . 102 (2644): 227-228 . Bibcode : 1945Sci...102..227A . doi : 10.1126/science.102.2644.227 . PMID 17778509 .  
  153. ↑ فاربر إس، دايموند إل كيه (يونيو 1948). "حالات هجوع مؤقتة في حالات اللوكيميا الحادة لدى الأطفال ناتجة عن مضاد حمض الفوليك، حمض 4-أمينوبتيرويل-جلوتاميك". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 238 (23): 787-93 . doi : 10.1056/NEJM194806032382301 . PMID 18860765 . 
  154. ↑ فورني ب (2017). "حمض الفوليك للاستخدام البيطري" . صيدلية ويدجوود . مؤرشف من الأصل في 21 سبتمبر 2019. تم الاسترجاع في 21 سبتمبر 2019 .

الإصدارات الحالية من توصيات الاتحاد الدولي للكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية بشأن التسمية والرموز والمصطلحات الكيميائية الحيوية والعضوية، إلخ. تسمية الإنزيمات، قسم مخططات التفاعلات المتنوعة ، البترينات، الريبوفلافينات، إلخ. كانت تستضيفها سابقًا كلية كوين ماري (جميعها مؤرشفة بواسطة archive.org ):