العلاج باستبدال الإنزيمات

العلاج الإنزيمي البديل ( ERT ) هو علاج طبي يُستخدم لتعويض إنزيم ناقص أو غائب في الجسم. ^{[ 1 ]} عادةً ما يتم ذلك عن طريق إعطاء المريض محلولاً يحتوي على الإنزيم عن طريق الوريد . ^{[ 1 ]}

يتوفر العلاج الإنزيمي البديل (ERT) لبعض أمراض التخزين الليزوزومي، مثل: داء غوشيه ، وداء فابري ، وداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول (MPS I ) ، وداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (MPS II) (متلازمة هنتر) ، وداء عديد السكاريد المخاطي من النوع السادس ( MPS VI )، وداء بومبي . ^{[ 1 ]} لا يُصحح العلاج الإنزيمي البديل الخلل الجيني الأساسي، ولكنه يزيد من تركيز الإنزيم الذي ينقص المريض. ^{[ 1 ]} كما يُستخدم العلاج الإنزيمي البديل لعلاج المرضى الذين يعانون من نقص المناعة المركب الشديد (SCID) الناتج عن نقص إنزيم أدينوزين دي أميناز ( ADA-SCID ). ^{[ 2 ]}

تشمل خيارات العلاج الأخرى للمرضى الذين يعانون من نقص في الإنزيمات أو البروتينات العلاج بتقليل الركيزة ، والعلاج الجيني ، وزرع الخلايا الجذعية المشتقة من نخاع العظم . ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]}

طُوِّر العلاج الإنزيمي البديل (ERT) عام 1964 على يد كريستيان دي دوف وروسكو برادي . ^{[ 1 ] [ 5 ]} أُجريت أبحاث رائدة في هذا المجال في قسم علم وظائف الأعضاء بجامعة ألبرتا على يد مارك ج. بوزنانسكي وداميانتي بهاردواج، حيث طُوِّر نموذج للعلاج الإنزيمي باستخدام الفئران. ^{[ 6 ]} لم يُستخدم العلاج الإنزيمي البديل في الممارسة السريرية حتى عام 1991، بعد أن منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الموافقة على استخدامه كدواء يتيم لعلاج داء غوشيه باستخدام إنزيم ألغلوكيراز . ^{[ 1 ]} صُنعت العلاجات الإنزيمية البديلة في البداية عن طريق عزل الإنزيم العلاجي من المشيمة البشرية. ^{[ 1 ]} وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على علاجات إنزيمية بديلة مُشتقة من خلايا بشرية أخرى، وخلايا حيوانية (مثل خلايا مبيض الهامستر الصيني، أو خلايا CHO)، وخلايا نباتية. ^{[ 1 ]}

أمراض التخزين الليزوزومي هي مجموعة من الأمراض وتطبيق رئيسي للعلاج الإنزيمي البديل. الليزوزومات هي عضيات خلوية مسؤولة عن استقلاب العديد من الجزيئات الكبيرة والبروتينات المختلفة. ^{[ 7 ]} تستخدم هذه العضيات إنزيمات لتحليل الجزيئات الكبيرة ، التي يُعاد تدويرها أو التخلص منها. ^{[ 7 ]} اعتبارًا من عام 2012، تم تشخيص 50 مرضًا من أمراض التخزين الليزوزومي، ولا يزال اكتشاف المزيد مستمرًا. ^{[ 8 ] [ 7 ]} تنشأ هذه الاضطرابات نتيجة طفرات جينية تمنع إنتاج بعض الإنزيمات المستخدمة في الليزوزومات. ^{[ 7 ]} غالبًا ما يؤدي نقص الإنزيم إلى تراكم المادة المتفاعلة داخل الجسم. يمكن أن ينتج عن ذلك مجموعة متنوعة من الأعراض، العديد منها حاد ويمكن أن يؤثر على الهيكل العظمي والدماغ والجلد والقلب والجهاز العصبي المركزي. ^{[ 8 ]} وقد ثبت أن زيادة تركيز الإنزيم الناقص داخل الجسم يُحسّن عمليات الأيض الخلوية الطبيعية ويقلل من تركيز المادة المتفاعلة في الجسم. ^{[ 2 ]}

وقد حقق العلاج الإنزيمي البديل نجاحًا في علاج نقص المناعة المركب الشديد الناتج عن نقص إنزيم أدينوزين دي أميناز (ADA-SCID). ^{[ 9 ]} وهو مرض طفولي مميت يتطلب تدخلًا طبيًا مبكرًا. ^{[ 9 ]} عندما يكون إنزيم أدينوزين دي أميناز ناقصًا في الجسم، ينتج عن ذلك تراكم سام للمستقلبات التي تعيق نمو الخلايا الليمفاوية ووظيفتها. ^{[ 9 ]} وقد عُولج العديد من الأطفال المصابين بنقص إنزيم أدينوزين دي أميناز ونقص المناعة المركب الشديد بإنزيم أدينوزين دي أميناز المرتبط بالبولي إيثيلين جلايكول (PEG-ADA). يُعد هذا شكلًا من أشكال العلاج الإنزيمي البديل الذي أدى إلى حياة أطول وأكثر صحة لمرضى نقص المناعة المركب الشديد الناتج عن نقص إنزيم أدينوزين دي أميناز. ^{[ 9 ]}

يُعطى العلاج الإنزيمي البديل عن طريق التسريب الوريدي. ^{[ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]} عادةً ما تُجرى عمليات التسريب أسبوعيًا أو كل أسبوعين. ^{[ 1 ]} بالنسبة لبعض أنواع العلاج الإنزيمي البديل، قد تُجرى هذه العمليات كل أربعة أسابيع. ^{[ 1 ]}

لا يُعدّ العلاج الإنزيمي البديل (ERT) علاجًا شافيًا لأمراض التخزين الليزوزومي، ويتطلب حقنًا وريدية مدى الحياة للإنزيم العلاجي. ^{[ 10 ]} هذا الإجراء مكلف؛ ففي الولايات المتحدة، قد تتجاوز تكلفته 200,000 دولار أمريكي سنويًا. ^{[ 10 ]} وقد أشارت الدراسات إلى تكاليف أعلى في بعض الحالات، حيث تصل، على سبيل المثال، إلى حوالي 369,000 يورو سنويًا لبعض أمراض التخزين الليزوزومي في ألمانيا. ^{[ 11 ]} إضافةً إلى ذلك، يتطلب العلاج حقنًا متكررة قد تستغرق عدة ساعات، ويجب إعطاؤها بانتظام، مما قد يُشكّل عبئًا زمنيًا ولوجستيًا مستمرًا على المرضى. ^{[ 11 ]} كما أن توزيع الإنزيم العلاجي في الجسم ( التوزيع الحيوي ) بعد هذه الحقن الوريدية غير منتظم. ^{[ 10 ]} إذ يكون الإنزيم أقل توفرًا في بعض مناطق الجسم، مثل العظام والرئتين والدماغ. ولهذا السبب، تبقى العديد من أعراض أمراض التخزين الليزوزومي دون علاج بالعلاج الإنزيمي البديل، وخاصة الأعراض العصبية. ^{[ 10 ]} بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما تنخفض فعالية العلاج الإنزيمي البديل بسبب استجابة مناعية غير مرغوب فيها ضد الإنزيم، مما يعيق الوظيفة الأيضية. ^{[ 10 ]}

يُعدّ العلاج بتقليل الركيزة طريقة أخرى لعلاج أمراض التخزين الليزوزومي. ^{[ 10 ]} في هذا العلاج، تُمنع المركبات المتراكمة من التكوّن في جسم المريض المصاب بمرض التخزين الليزوزومي. ^{[ 10 ]} هذه المركبات المتراكمة هي المسؤولة عن أعراض هذه الاضطرابات، وتتكوّن عبر مسار بيولوجي متعدد الخطوات. ^{[ 10 ]} يستخدم العلاج بتقليل الركيزة جزيئًا صغيرًا لقطع هذا المسار متعدد الخطوات وتثبيط التخليق الحيوي لهذه المركبات. ^{[ 10 ]} يُؤخذ هذا النوع من العلاج عن طريق الفم. ^{[ 10 ]} لا يُحفّز استجابة مناعية غير مرغوب فيها، ويمكن استخدام نوع واحد من الجزيئات الصغيرة لعلاج العديد من أمراض التخزين الليزوزومي. ^{[ 10 ]} العلاج بتقليل الركيزة مُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، ويتوفر منه علاج واحد على الأقل في السوق. ^{[ 10 ]}

يهدف العلاج الجيني إلى استبدال بروتين مفقود في الجسم باستخدام نواقل ، عادةً ما تكون نواقل فيروسية . ^{[ 12 ]} في العلاج الجيني، يُدخل جين مُشفِّر لبروتين معين في ناقل. ^{[ 12] ثم يُحقن الناقل الحامل للجين العلاجي في المريض. [12 ]} بمجرد ^{دخوله الجسم ،} يُدخل الناقل الجين العلاجي إلى خلايا الجسم، ثم تُنتج خلايا الجسم البروتين المُشفَّر بواسطة الجين المُدخل حديثًا. ^{[ 12 ]} يُمكن لهذا النوع من العلاج تصحيح نقص البروتين/الإنزيم لدى مرضى أمراض التخزين الليزوزومي. ^{[ 1 ]}

يُعدّ زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) علاجًا آخر لأمراض التخزين الليزوزومي. ^{[ 13 ]} تُستخلص هذه الخلايا من نخاع العظم. ^{[ 14 ]} وتتمتع هذه الخلايا بالقدرة على النضوج إلى أنواع الخلايا العديدة التي تُكوّن الدم، بما في ذلك خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء. ^{[ 14 ]} غالبًا ما يخضع المرضى الذين يعانون من نقص في الإنزيمات لعمليات زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم، حيث تُحقن خلايا جذعية من متبرع سليم. يُدخل هذا العلاج خلايا جذعية تُنتج الإنزيم الناقص بانتظام نظرًا لوظيفتها الأيضية الطبيعية. ^{[ 13 ]} يُستخدم هذا العلاج غالبًا لعلاج الجهاز العصبي المركزي لدى مرضى بعض أمراض التخزين الليزوزومي. ^{[ 13 ]}

• العلاج باستبدال البروتين

• "GAA: غلوكوزيداز ألفا، حمضي" . مرجع علم الوراثة المنزلي التابع للمعاهد الوطنية للصحة . حكومة الولايات المتحدة.