متلازمة هنتر

متلازمة هنتر ، أو داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني ( MPS II )، مرض وراثي نادر من أمراض تخزين الليزوزومات، حيث تتراكم جزيئات سكرية كبيرة تُسمى جليكوزامينوجليكان (أو GAGs أو عديدات السكاريد المخاطية) في أنسجة الجسم. تنتج متلازمة هنتر عن نقص إنزيم إيدورونات-2-سلفاتاز (I2S) الموجود في الليزوزومات . ^{[ 2 ] [ 3 ]} يؤدي نقص هذا الإنزيم إلى تراكم كبريتات الهيباران وكبريتات الديرماتان في جميع أنسجة الجسم. ^{[ 4 ]} تُعد متلازمة هنتر المتلازمة الوحيدة من بين متلازمات عديد السكاريد المخاطية التي تُظهر نمط وراثة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X. ^{[ 4 ]}

تتشابه أعراض متلازمة هنتر مع أعراض داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول . وتسبب هذه المتلازمة تشوهات في العديد من الأعضاء، بما في ذلك الهيكل العظمي والقلب والجهاز التنفسي. وفي الحالات الشديدة، قد تؤدي إلى الوفاة خلال سنوات المراهقة. وعلى عكس داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول، لا يرتبط تعكر القرنية بهذا المرض. ^{[ 1 ]}

قد تظهر متلازمة هنتر بأشكال سريرية متنوعة . وقد صُنفت تقليديًا إلى "خفيفة" أو "شديدة" بناءً على وجود أعراض في الجهاز العصبي المركزي ، إلا أن هذا التصنيف يُعد تبسيطًا مفرطًا. فالمرضى الذين يعانون من أشكال "مخففة" أو "خفيفة" من المرض قد يعانون أيضًا من مشاكل صحية كبيرة. بالنسبة للمرضى المصابين بشدة، يكون المسار السريري متوقعًا نسبيًا؛ وعادةً ما يموت المرضى في سن مبكرة. أما بالنسبة للمصابين بأشكال أخف من المرض، فتتنوع النتائج بشكل أكبر. يعيش الكثيرون حتى العشرينات والثلاثينات من العمر، ولكن قد يتمتع البعض بمتوسط ​​عمر طبيعي تقريبًا. وتُعد اضطرابات القلب والجهاز التنفسي السبب الأكثر شيوعًا للوفاة لدى المرضى الذين يعانون من أشكال أخف من المرض. ^{[ 2 ]}

لا تظهر أعراض متلازمة هنتر (MPS  II) عادةً عند الولادة. غالبًا ما تشمل الأعراض الأولى فتقًا في البطن ، والتهابات الأذن ، وسيلان الأنف، ونزلات البرد . ومع استمرار تراكم الجليكوزامينوجليكان (GAGs) في خلايا الجسم،  تصبح علامات MPS II أكثر وضوحًا. يتميز المظهر الجسدي للعديد من الأطفال المصابين بهذه المتلازمة بخشونة مميزة في ملامح الوجه، بما في ذلك جبهة بارزة ، وأنف ذو جسر مسطح، ولسان متضخم . وقد يكون لديهم أيضًا رأس كبير ، بالإضافة إلى بطن متضخم. في الحالات الشديدة من MPS  II، غالبًا ما يتم التشخيص بين عمر 18 و36 شهرًا. أما في الحالات الأقل شدة، فيظهر المرضى أعراضًا مشابهة لأعراض الأطفال المصابين بمتلازمة هيرلر-شاي ، وعادةً ما يتم التشخيص بين عمر 4 و8 سنوات. ^{[ 2 ]}

يؤدي استمرار تراكم الجليكوزامينوجليكان إلى اضطرابات في العديد من أجهزة الجسم. بعد 18 شهرًا،  قد يعاني الأطفال المصابون بداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني الحاد من تدهور في النمو وفقدان تدريجي للمهارات. ^{[ 1 ]} يمكن أن يؤدي تضخم صمامات القلب وجدرانه إلى تدهور تدريجي في وظائف القلب. كما قد تتضخم جدران مجرى الهواء، مما يؤدي إلى انسداد مجرى الهواء . ومع ازدياد حجم الكبد والطحال بمرور الوقت، قد ينتفخ البطن ، مما يجعل الفتق أكثر وضوحًا. قد تتأثر جميع المفاصل الرئيسية بداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني، مما يؤدي إلى تيبس المفاصل ومحدودية الحركة. ويؤدي التدهور التدريجي في مفاصل الأصابع والإبهام إلى انخفاض القدرة على التقاط الأشياء الصغيرة. ويمكن أن تجعل التأثيرات على المفاصل الأخرى، مثل الوركين والركبتين، المشي بشكل طبيعي أكثر صعوبة. وفي حال تطور متلازمة النفق الرسغي ، قد يحدث تدهور إضافي في وظائف اليد. وقد تتأثر العظام نفسها، مما يؤدي إلى قصر القامة. بالإضافة إلى ذلك، قد تظهر آفات جلدية حصوية بلون العاج على أعلى الذراعين والساقين وأعلى الظهر لدى بعض المصابين. وتُعتبر هذه الآفات الجلدية علامة مميزة للمرض. وأخيرًا، قد يؤدي تراكم الجليكوزامينوجليكان في الدماغ إلى تأخر النمو، وما يتبعه من إعاقة ذهنية وفقدان تدريجي للوظائف. 

يُعدّ عمر ظهور الأعراض ووجود أو غياب الاضطرابات السلوكية من العوامل التنبؤية لشدة المرض النهائية لدى المرضى الصغار جدًا. غالبًا ما تُشابه الاضطرابات السلوكية أعراضًا مُجتمعة لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط ، والتوحد ، والوسواس القهري ، و/أو اضطراب المعالجة الحسية ، على الرغم من اختلاف وجود الأعراض وشدتها من طفل لآخر. كما تشمل هذه الاضطرابات في كثير من الأحيان غياب الإحساس المناسب بالخطر والميل إلى العدوانية.  تسبق الأعراض السلوكية لداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (MPS II) عادةً التنكس العصبي، وغالبًا ما تزداد حدتها حتى تتفاقم الإعاقات الذهنية. ^{[ 5 ]} عند الوفاة،  يُعاني معظم الأطفال المصابين بداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (MPS II) الحاد من إعاقات ذهنية شديدة، ويعتمدون كليًا على مُقدمي الرعاية لهم. ^{[ 2 ]}

بما أن متلازمة هنتر اضطراب وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X، فإنها تصيب الذكور بشكل رئيسي. يقع جين IDS على الكروموسوم X، وهو يُشفّر إنزيمًا يُسمى إيدورونات-2-سلفاتاز (I2S). يؤدي نقص هذا الإنزيم إلى تراكم جزيئات الجليكوزامينوجليكان (GAGs)، مما يُسبب أعراض داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (MPS  II). ^{[ 6 ]}

إذا ورثت أنثى نسخة واحدة من الأليل الطافر لمرض عديد السكاريد المخاطي من النوع  الثاني (MPS II)، فعادةً ما يكون لديها نسخة سليمة من جين IDS قادرة على تعويض الأليل الطافر. يُعرف هذا بحاملة الجين . أما الذكر الذي يرث كروموسوم X معيبًا، فعادةً لا يمتلك كروموسوم X آخر لتعويض الجين الطافر. وبالتالي، تحتاج الأنثى إلى وراثة جينين طافرين للإصابة بمرض عديد السكاريد المخاطي من النوع  الثاني، بينما يحتاج المريض الذكر إلى وراثة جين طافر واحد فقط. قد تُصاب الأنثى الحاملة للمرض نتيجةً لتعطيل كروموسوم X ، وهي عملية عشوائية.

يعتمد جسم الإنسان على مجموعة واسعة من التفاعلات الكيميائية الحيوية لدعم وظائفه الحيوية. ومن هذه الوظائف تكسير الجزيئات الحيوية الكبيرة . ويُعدّ فشل هذه العملية المشكلة الأساسية في متلازمة هنتر واضطرابات التخزين ذات الصلة.

ترتبط الكيمياء الحيوية لمتلازمة هنتر بخلل في جزء من النسيج الضام يُعرف باسم المصفوفة خارج الخلوية ، والتي تتكون من مجموعة متنوعة من السكريات والبروتينات . تُساهم هذه المصفوفة في تشكيل الهيكل البنيوي للجسم، حيث تُحيط بخلايا الجسم في شبكة مُنظمة وتعمل كغراء يربط خلايا الجسم ببعضها. أحد مكونات المصفوفة خارج الخلوية هو جزيء يُسمى البروتيوغليكان . ومثل العديد من مكونات الجسم، يحتاج البروتيوغليكان إلى التحلل والاستبدال. وعندما يُحلل الجسم البروتيوغليكان، يكون أحد النواتج هو عديدات السكاريد المخاطية (GAGs).

في داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (MPS  II)، تكمن المشكلة في تحلل نوعين من الجليكوزامينوجليكان (GAGs): كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران . تتطلب الخطوة الأولى في تحلل كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران إنزيم الليزوزوم إيدورونات-2-سلفاتاز، أو I2S. لدى المصابين بداء عديد السكاريد المخاطي من النوع  الثاني، يكون هذا الإنزيم إما غير نشط جزئيًا أو كليًا. ونتيجة لذلك، تتراكم الجليكوزامينوجليكان في خلايا الجسم، وخاصة في الأنسجة التي تحتوي على كميات كبيرة من كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران. يختلف معدل تراكم الجليكوزامينوجليكان من شخص لآخر لدى المصابين بداء عديد السكاريد المخاطي من النوع  الثاني، مما يؤدي إلى طيف واسع من المشاكل الصحية.

يُعدّ تحليل البول للكشف عن الجليكوزامينوجليكان (GAGs) أول فحص مخبري للكشف عن اضطراب عديد السكاريد المخاطي ( MPS). تشير القيم غير الطبيعية إلى احتمال الإصابة بهذا الاضطراب. قد يكون تحليل البول طبيعيًا في بعض الأحيان حتى لو كان الطفل مصابًا باضطراب عديد السكاريد المخاطي.  يتم التشخيص النهائي لمرض عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني (MPS II) عن طريق قياس نشاط إنزيم I2S في مصل الدم ، أو خلايا الدم البيضاء ، أو الخلايا الليفية المأخوذة من خزعة الجلد . في بعض الحالات  ، يُمكن لتحليل جين I2S تحديد شدة الأعراض السريرية.

يتوفر التشخيص قبل الولادة بشكل روتيني عن طريق قياس نشاط إنزيم I2S في السائل الأمنيوسي أو في نسيج الزغابات المشيمية . إذا كان من المعروف وجود طفرة جينية معينة في العائلة، فيمكن إجراء فحص جيني جزيئي قبل الولادة. يمكن لتسلسل الحمض النووي أن يكشف ما إذا كان الشخص حاملاً للمرض. ^{[ 2 ]}

نظراً لتنوع الأعراض، يُحدد علاج هذا الاضطراب خصيصاً لكل مريض. وحتى وقت قريب، لم يكن هناك علاج فعال لمرض عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني، لذا كان يُلجأ إلى الرعاية التلطيفية . إلا أن التطورات الحديثة أدت إلى ظهور أدوية تُحسّن من فرص البقاء على قيد الحياة والرفاهية لدى المصابين بهذا المرض.

يرتبط ظهور الأعراض في سن مبكرة بتوقعات أسوأ للمرض. فبالنسبة للأطفال الذين تظهر عليهم الأعراض بين عمر سنتين وأربع سنوات، تحدث الوفاة عادةً بين سن 15 و20 عامًا. ويعود سبب الوفاة في الغالب إلى مضاعفات عصبية، أو انسداد في مجرى الهواء، أو قصور في القلب. أما إذا كانت الأعراض العصبية لدى المرضى طفيفة، فقد يعيشون حتى الخمسينيات من العمر أو أكثر. ^{[ 1 ] [ 6 ]}

تشير التقديرات إلى أن حوالي 2000 شخص مصابون بمرض MPS  II في جميع أنحاء العالم، 500 منهم يعيشون في الولايات المتحدة. ^{[ 14 ]}

أشارت دراسة أجريت في المملكة المتحدة إلى أن نسبة الإصابة بين الذكور تبلغ حوالي واحد من كل 130 ألف مولود ذكر حي. ^{[ 15 ]}

سميت المتلازمة على اسم الطبيب تشارلز أ. هنتر (1873-1955)، الذي وصفها لأول مرة في عام 1917. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

بدأت في عام 2010 تجربة سريرية من المرحلة الأولى/الثانية لتقييم الحقن داخل القراب بجرعة أكثر تركيزًا من الإيدورسلفاز مقارنةً بالتركيبة الوريدية المستخدمة في عمليات التسريب العلاجي للإنزيمات البديلة، وذلك بهدف منع التدهور المعرفي المصاحب للشكل الحاد من المرض. ^{[ 18 ]} نُشرت النتائج في أكتوبر 2013. ^{[ 19 ]} بدأت تجربة سريرية من المرحلة الثانية/الثالثة في عام 2014. ^{[ 20 ]} لم تستوفِ هذه الدراسة المعايير المطلوبة لتقديمها للتسويق التجاري بحلول عام 2022. تم نقل المشاركين إلى دراسة لاحقة للتسويق التجاري إلى حين اعتماد علاج آخر من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وإتاحته للتسويق التجاري.

في عام ٢٠١٧، خضع مريض يبلغ من العمر ٤٤ عامًا ^{[ ٢١ ]} مصاب بداء عديد السكاريد المخاطي من النوع  الثاني للعلاج الجيني في محاولة لمنع تفاقم المرض. وتُعد هذه الحالة الأولى من نوعها التي يُستخدم فيها تعديل الجينات في الجسم الحي لدى البشر. ^{[ ٢٢ ]} وتم توسيع نطاق الدراسة لتشمل ستة مرضى في عام ٢٠١٨. ^{[ ٢٣ ]}

في 24 يوليو/تموز 2004، أقدم أندرو راغ، البالغ من العمر 38 عامًا، من وورثينغ ، غرب ساسكس، إنجلترا، على خنق ابنه جاكوب، البالغ من العمر 10 سنوات، بوسادة، بسبب إعاقات الصبي المرتبطة بمتلازمة MPS  II. وادعى راغ، وهو متخصص في الأمن العسكري ، أنه كان يعاني من ضغط نفسي بعد عودته من حرب العراق . أنكر راغ قتل جاكوب، لكنه أقرّ بالذنب في تهمة القتل غير العمد بسبب ضعف إدراكه. وصفت القاضية آن رافيرتي القضية بأنها "استثنائية"، وحكمت على راغ بالسجن لمدة عامين بتهمة القتل غير العمد، ثم أوقفت تنفيذ الحكم لمدة عامين. وقالت رافيرتي إنه "لا فائدة تُرجى" من سجن راغ على هذه الجريمة. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

• متلازمة هيرلر ( MPS I )
• متلازمة سانفيليبو (MPS III)
• متلازمة موركيو (MPS IV)
• الفحوصات قبل الولادة
• الاستشارة الوراثية

• وسائط متعلقة بمتلازمة هنتر على ويكيميديا ​​كومنز
• مدخل GeneReview/NIH/UW حول داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني